烏司他丁對(duì)膿毒性休克病人肺毛細(xì)血管通透性和復(fù)蘇效果的影響

周帆，黃云峰，王光林

膿毒性休克是一種急性危重性疾病，也是臨床治療的難題，雖然研究較多，但是對(duì)其病理、生理機(jī)制尚不明確，病死率較高，嚴(yán)重威脅病人的生命[1]。膿毒性休克多伴隨全身炎癥反應(yīng)綜合征，出現(xiàn)毛細(xì)血管通透性增加，及時(shí)恢復(fù)有效循環(huán)、使病人復(fù)蘇，是改善病人病情的關(guān)鍵[2]。但是，復(fù)蘇過(guò)程中會(huì)應(yīng)用遠(yuǎn)超生理需求量的液體，會(huì)導(dǎo)致血管外肺水增加，氧合作用障礙、心臟負(fù)荷增加、組織水腫等，給復(fù)蘇帶來(lái)較大影響[3]。烏司他丁是膿毒癥病人常用的治療藥物，具有廣譜酶抑制作用。其還具有抗感染、抗氧化、免疫抑制等作用[4]。近年來(lái)，有些研究指出，烏司他丁可以通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)來(lái)縮短病人休克恢復(fù)時(shí)間。因此，本研究進(jìn)一步明確烏司他丁在膿毒性休克中的作用，觀(guān)察其對(duì)肺毛細(xì)血管通透性和復(fù)蘇效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2014年3月到2017年3月黃岡市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的膿毒性休克病人70例的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合膿毒性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求,征得病人或其近親屬同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤者、嚴(yán)重心臟原發(fā)性疾病者、原發(fā)性肝功能異常者，對(duì)藥物過(guò)敏者。根據(jù)是否給予烏司他丁將病人分為研究組，研究組36例，男性20例，女性16例；年齡范圍為45～75歲；年齡(58.3±5.2)歲；急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)(Acute physiology and chronic health evaluation system，APACHE Ⅱ)評(píng)分范圍為28～32分，評(píng)分(30.4±1.4)分；病因：腹腔感染者22例，肺部感染者11例，植入物感染者3例。對(duì)照組34例，男性19例，女性15例；年齡范圍為44～75歲，年齡(57.9±4.7)歲；APACHE Ⅱ評(píng)分范圍為28～32分，評(píng)分(30.5±1.3)分；病因：腹腔感染者20例，肺部感染者12例，植入物感染者2例。兩組病人性別(χ2=0.056,P=0.813)、年齡(t=0.342,P=0.733)、APACHE Ⅱ(t=-0.314,P=0.754)、病因(χ2=0.390,P=0.823)等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法兩組病人根據(jù)膿毒性休克的診療標(biāo)準(zhǔn)治療，均常規(guī)進(jìn)行體液復(fù)蘇、機(jī)械通氣、抗感染治療，并根據(jù)病人的情況給予補(bǔ)充電解質(zhì)等。研究組：在上述基礎(chǔ)上給予烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)031612044)治療，每次30萬(wàn)U，靜脈注射，每天3次。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)應(yīng)用脈搏指示連續(xù)心排出量測(cè)定法測(cè)定治療前及治療24 h后血管外肺水指數(shù)(PVPI)、肺血管通透性指數(shù)(EVLWI)、心輸出量(CI)、中心靜脈壓(CVP)、外周血管阻力指數(shù)(SVRI)。觀(guān)察治療過(guò)程中輸入的晶體液總量、膠體液總量、清蛋白量、血管活性藥物使用評(píng)分[6](平均動(dòng)脈血壓<70 mmHg為1分；多巴胺≤5 μg·kg-1·min-1或者應(yīng)用多巴酚丁胺為2分；多巴胺>5 μg·kg-1·min-1或者應(yīng)用腎上腺素≤0.1 μg·kg-1·min-1或者應(yīng)用去甲腎上腺素≤0.1 μg·kg-1·min-1為3分；多巴胺>15 μg·kg-1·min-1或者應(yīng)用腎上腺素>0.1 μg·kg-1·min-1或者去甲腎上腺素>0.1 μg·kg-1·min-1為4分)，觀(guān)察兩組治療前和治療24 h后氧合作用，吸入氧濃度低于50%時(shí)采用動(dòng)脈血氧分壓，當(dāng)氧濃度≥50%時(shí)則應(yīng)用肺泡-動(dòng)脈氧分壓差表示，比較兩組治療前和治療24 h后乳酸水平、C反應(yīng)蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)水平。

2 結(jié)果

2.1 血流動(dòng)力學(xué)比較研究組PVPI、EVLWI改善優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組治療CVP、CI、SVRI改善情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 膿毒性休克病人70例治療前、后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改善情況比較

2.2 輸入液體情況比較研究組膠體液體總量和清蛋白用量低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組晶體液體總量和血管活性藥物使用評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療24 h期間液體應(yīng)用情況比較

2.3 氧合作用、乳酸及炎性指標(biāo)比較研究組氧合作用、乳酸改善優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組炎性指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組氧合作用、乳酸和炎性指標(biāo)比較

3 討論

隨著對(duì)膿毒性休克的逐漸認(rèn)識(shí)，歐洲重癥監(jiān)護(hù)協(xié)會(huì)認(rèn)為,確診為膿毒癥且伴隨持續(xù)性的低血壓，就可以進(jìn)行容量復(fù)蘇治療，但是仍然需要使用升壓藥[7]，這提示了微循環(huán)的重要性，不能僅僅著眼于大循環(huán)，在穩(wěn)定大循環(huán)的基礎(chǔ)上積極改善微循環(huán)具有重要意義。膿毒性休克發(fā)生的病理基礎(chǔ)是有效循環(huán)血容量減少，維護(hù)有效循環(huán)血容量需要考慮以下幾個(gè)方面[8-9]，即(1)血容量：膿毒性休克多因攝入和補(bǔ)充不足，且有大量炎性液體滲出，組織間隙液體增加，有效循環(huán)血容量減少，因此恢復(fù)有效循環(huán)血容量是復(fù)蘇的關(guān)鍵；(2)心臟泵血：膿毒性休克病人多伴隨心肌損害，心臟泵血能力降低，心排出量減少，導(dǎo)致血液降低、器官血流重新分配，組織有效血流灌注減少，導(dǎo)致器官功能障礙；(3)外周循環(huán)阻力：膿毒性休克早期，病人會(huì)出現(xiàn)代償作用，外周血管收縮、外周阻力增加，不利于血液循環(huán)，隨著病情的發(fā)展，缺氧、酸中毒會(huì)明顯夾雜著發(fā)生。因此，早期恢復(fù)血容量也需注意這三個(gè)方面。

烏司他丁是從人的尿液中提取出來(lái)的尿蛋白酶抑制劑，對(duì)多種蛋白酶活性具有抑制作用，穩(wěn)定溶酶體膜，對(duì)溶酶體酶、多種炎性因子釋放具有抑制作用，清除氧自由基，對(duì)免疫功能也有改善作用。烏司他丁對(duì)內(nèi)皮功能具有保護(hù)功能[10-11]：(1)烏司他丁可以抑制膿毒癥病理過(guò)程中的a1蛋白酶抑制劑的氧化滅活，抑制中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶活性，降低對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞損傷；(2)烏司他丁可以下調(diào)細(xì)胞間黏附分子表達(dá)，降低白細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附，減輕對(duì)血管內(nèi)皮的損傷作用；(3)烏司他丁可以減輕血栓調(diào)節(jié)蛋白，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用；(4)烏司他丁能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)，降低內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量，延緩內(nèi)皮損傷，改善血管的通透性。本研究根據(jù)是否應(yīng)用烏司他丁治療分為兩組，研究發(fā)現(xiàn)，研究組血流動(dòng)力學(xué)改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明烏司他丁治療膿毒性休克效果較好，能有效降低血管通透性，改善病人血流動(dòng)力學(xué)。分析其原因?yàn)閇12]烏司他丁可以從多個(gè)方面改善內(nèi)皮功能，降低血管損傷作用，進(jìn)而改善血管通透性，因此病人血流動(dòng)力學(xué)改善明顯。本研究還發(fā)現(xiàn)，研究組膠體液總量和清蛋白輸入量較少，氧合作用和乳酸優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明烏司他丁治療膿毒性休克能降低膠體液輸入量和清蛋白輸入量，改善氧合作用，分析其原因?yàn)闉跛舅∧苡行Ц纳蒲芡ㄍ感裕虼藵B漏較少，復(fù)蘇需要的膠體液量、清蛋白量較少，而血管通透性改善，血流動(dòng)力學(xué)好轉(zhuǎn)，有效循環(huán)血量改善，因此氧合作用明顯改善，代謝也會(huì)改善，乳酸產(chǎn)生減少。

綜上所述，烏司他丁治療膿毒性休克效果較好，能有效改善肺毛細(xì)血管通透性，改善血流動(dòng)力學(xué)，增強(qiáng)復(fù)蘇效果。