奧澤沙星藥品說(shuō)明書

趙錦錦 編譯，張菁 校審

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所，上海 200040)

1 前言

膿皰瘡是一種化膿性傳染性皮膚病，多見(jiàn)于2～7歲的兒童，常在夏秋季流行，尤其以夏末秋初多汗悶熱的天氣發(fā)病率最高，其特點(diǎn)是淺表性膿皰和膿痂、流膿，有接觸傳染和自體接種的特性，易復(fù)發(fā)，可在托兒所、幼兒園或家庭中傳播流行。臨床上常應(yīng)用抗生素軟膏局部治療，如新霉素軟膏、莫匹羅星軟膏或夫西地酸軟膏。本文介紹由西班牙Ferrer制藥公司研發(fā)，由美國(guó)Medimetriks制藥公司購(gòu)買并獲得獨(dú)家美國(guó)商業(yè)化權(quán)利，并于2017年12月11日經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的新藥奧澤沙星，適用于成人和2月齡及以上兒童因金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌感染引起的膿皰瘡的局部治療，為治療膿皰瘡提供了另一種選擇。

2 藥品名稱

本藥的通用名稱為奧澤沙星，英文名稱為Ozenoxacin，商品名稱為XEPI。

3 適應(yīng)證和用法

適用于成人和2月齡及以上兒童因金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌感染引起的膿皰瘡的局部治療(參見(jiàn)臨床研究第14小節(jié))。

4 用量和給藥方式

需參照以下方式給藥：患病部位局部薄層給藥，每日2次，持續(xù)給藥5d；成人和12歲及以上的兒童，局部用藥面積最大為100cm2，或占總體表面積的2%；12歲以下的兒童，局部用藥區(qū)域不可＞100cm2。

使用注意事項(xiàng)：使用XEPI霜后請(qǐng)洗手；僅供局部使用，并僅供外用，不適用于口服，不宜眼內(nèi)、鼻內(nèi)或陰道內(nèi)使用；治療區(qū)域可用無(wú)菌繃帶或紗布敷料覆蓋。

5 劑型和強(qiáng)度

霜?jiǎng)?淡黃色，每克XEPI含有10mg奧澤沙星(1%)，由美國(guó)Medimetriks制藥公司生產(chǎn)。

6 禁忌癥

目前尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。

7 警告和注意事項(xiàng)

微生物過(guò)度生長(zhǎng)的可能性：長(zhǎng)時(shí)間使用XEPI可能導(dǎo)致非敏感細(xì)菌和真菌的過(guò)度生長(zhǎng)。一旦發(fā)生這種感染，請(qǐng)停止使用本藥并進(jìn)行替代治療。

8 不良反應(yīng)

因?yàn)樗幬锱R床試驗(yàn)是在各種不同的條件下進(jìn)行的，所以在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，并且可能與臨床實(shí)踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不相符。

在兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)(試驗(yàn)1和試驗(yàn)2)中對(duì)362名成人和2月齡及以上兒童膿皰瘡患者進(jìn)行了XEPI的安全性評(píng)估。給藥方案為每日2次，持續(xù)給藥5d，所有受試者至少使用一劑藥物。對(duì)照組包含361名使用安慰劑的患者和152名使用瑞他莫林軟膏的患者。參加臨床試驗(yàn)患者的中位年齡為10歲；其中3%的患者為2月齡～2歲，55%的患者為2歲～12歲，11%的患者為12歲～18歲以下，31%的患者≥18歲。

其中，1名使用XEPI治療的成年患者報(bào)告了不良反應(yīng)，發(fā)生紅斑痤瘡和脂溢性皮炎。

9 特殊人群用藥(風(fēng)險(xiǎn)概要)

9.1 孕婦

目前暫無(wú)孕婦中使用XEPI的相關(guān)數(shù)據(jù)來(lái)提示用藥風(fēng)險(xiǎn)。局部使用XEPI(市售制劑濃度的2倍)后，人體內(nèi)的全身吸收可忽略不計(jì)。由于全身吸收可忽略不計(jì)，推測(cè)孕婦使用XEPI不會(huì)導(dǎo)致胎兒暴露于藥物。

XEPI未進(jìn)行動(dòng)物生殖試驗(yàn)。但在妊娠大鼠和兔子中進(jìn)行的口服奧澤沙星(劑量高于在人體皮膚局部應(yīng)用奧澤沙星時(shí)所觀測(cè)到的最大血漿濃度的10000倍)毒性研究中未顯示顯著的發(fā)育不良影響。

重大出生缺陷和流產(chǎn)的預(yù)計(jì)人群風(fēng)險(xiǎn)目前未知。在美國(guó)普通人群中，臨床上公認(rèn)的重大出生缺陷和流產(chǎn)的預(yù)計(jì)人群風(fēng)險(xiǎn)分別為2%～4%和15%～20%。

9.2 哺乳期婦女

目前暫無(wú)數(shù)據(jù)顯示哺乳期婦女的乳汁中存在奧澤沙星，也無(wú)證據(jù)顯示奧澤沙星對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒或產(chǎn)奶量的影響。但由于局部使用XEPI后全身吸收可忽略不計(jì)，預(yù)計(jì)母乳喂養(yǎng)不會(huì)導(dǎo)致嬰兒暴露于奧澤沙星。除考慮母親對(duì)XEPI的臨床需求及XEPI或母體狀況對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒可能造成的不良影響外，應(yīng)當(dāng)權(quán)衡考慮母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰兒發(fā)育和健康的益處。

9.3 兒童

2月齡～17歲兒童使用XEPI治療膿皰瘡的安全性和有效性已被證實(shí)，證據(jù)來(lái)自充足和對(duì)照良好的臨床試驗(yàn)研究，其中251名兒童患者接受了至少一劑XEPI。參加臨床試驗(yàn)的患者的中位年齡為10歲；3%的患者為2月齡～2歲，55%的患者為2歲～12歲，11%的患者為12歲至18歲以下，31%的患者為18歲及以上。在這些研究中，使用的最大劑量為約0.5gXEPI，每日2次，連續(xù)應(yīng)用最多5d(即總共最多10次使用)參見(jiàn)臨床研究第14小節(jié)。

XEPI在2月齡及以上的兒童中的安全性與成人相似，見(jiàn)不良反應(yīng)第8小節(jié)。

XEPI在2月齡以下的兒童中的安全性和有效性尚未被證實(shí)，見(jiàn)臨床研究第14小節(jié)。

9.4 老年人

由于XEPI的臨床研究沒(méi)有納入足夠數(shù)量的≥65的受試者，故無(wú)法確定他們對(duì)藥物的反映是否與年輕受試者不同。其他報(bào)道的臨床經(jīng)驗(yàn)尚未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的反應(yīng)差異。

10 過(guò)量使用

無(wú)論是局部過(guò)量使用還是意外口服過(guò)量本藥所引起的癥狀和體征，都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行對(duì)癥處理，沒(méi)有已知的特效解毒劑。

11 藥物組成

XEPI的有效成分為喹諾酮類抗菌藥奧澤沙星。本藥僅供局部使用。

奧澤沙星的化學(xué)名稱為1-環(huán)丙基-8-甲基-7-(5-甲基-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-4-氧-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸，是一種白色至淡黃色結(jié)晶固體，分子式為C21H21N3O3，分子量為363.41，化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1。

每克XEPI霜?jiǎng)┖?0mg奧澤沙星(1%w/w)和以下無(wú)活性成分：苯甲酸、辛基十二烷醇、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、丙二醇、純凈水、硬脂醇。

12 臨床藥理學(xué)

12.1 作用機(jī)制

XEPI是一種抗微生物藥物，見(jiàn)微生物學(xué)第12.4小節(jié)。

12.2 藥效學(xué)：暴露-反應(yīng)關(guān)系

目前暫無(wú)研究表明局部使用奧澤沙星后的暴露-反應(yīng)關(guān)系。但由于局部使用后的全身吸收可以忽略不計(jì)，故此關(guān)系不太可能存在。

12.3 藥動(dòng)學(xué)

12.3.1 吸收

在110名患者中進(jìn)行了四項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究（具體研究?jī)?nèi)容，目前未翻閱的相關(guān)文獻(xiàn)），這些研究使用不同強(qiáng)度的奧澤沙星霜?jiǎng)罡哌_(dá)2%(市售制劑濃度的2倍)。其中三項(xiàng)研究評(píng)估了健康受試者和膿皰瘡患者的全身吸收。這些研究在完整或磨損的皮膚(最大表面積200cm2)上單次或多次使用最大劑量為1g奧澤沙星霜?jiǎng)?6名受試者中的84名沒(méi)有觀察到全身吸收，在另外2名受試者中檢測(cè)到可忽略水平(0.489ng/mL)的全身吸收。

12.3.2 分布

[14C]-奧澤沙星的血漿蛋白結(jié)合率中等(約80%～85%)而且不依賴于濃度。由于在臨床研究中觀察到的全身吸收可忽略，因此尚未在人體中研究其組織分布。

圖1 奧澤沙星化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

12.3.3 代謝

奧澤沙星在人體的新鮮皮膚組織完好時(shí)未被代謝，在人體的肝細(xì)胞中被最低程度地代謝。

12.3.4 排泄

由于在臨床研究中觀察到的全身吸收可以忽略不計(jì)，因此并未在人體進(jìn)行此類研究。

12.4 微生物學(xué)

12.4.1 作用機(jī)制

奧澤沙星是一種喹諾酮類抗微生物藥物。作用機(jī)制為抑制細(xì)菌DNA復(fù)制酶，DNA促旋酶A和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。奧澤沙星對(duì)金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌有殺菌作用。

12.4.2 耐藥性

喹諾酮類藥物的耐藥機(jī)制來(lái)自于編碼DNA促旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶IV基因的一種或多種基因的突變。耐藥菌通常攜帶gyrA和parC亞基的突變組合。奧澤沙星選擇的耐藥突變體頻率≤10-10。

12.4.3 與其他抗菌藥物的相互作用

奧澤沙星已經(jīng)與其他17種常用的抗金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌的抗菌藥物進(jìn)行了聯(lián)合用藥測(cè)試，其在抗金黃色葡萄球菌時(shí)與環(huán)丙沙星有拮抗作用。

12.4.4 抗菌活性

奧澤沙星無(wú)論在體外或在臨床感染中，均對(duì)大多數(shù)以下分離的微生物有抗菌活性。革蘭陽(yáng)性菌：金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林分離菌)，化膿性鏈球菌。

13 非臨床毒理學(xué)(致癌、致突變、損害生育能力)

長(zhǎng)期動(dòng)物研究中奧澤沙星未表現(xiàn)出潛在致癌能力。在體外進(jìn)行基因突變和/或染色體效應(yīng)的Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)，或在體內(nèi)進(jìn)行的大鼠微核試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估并且顯示全身吸收時(shí)，奧澤沙星未表現(xiàn)出遺傳毒性。

口服劑量最高每日500mg/kg(即在人體皮膚局部應(yīng)用奧澤沙星1%霜?jiǎng)r(shí)，分別在男性和女性體內(nèi)所檢測(cè)到的最高血漿濃度的8,500和16,000倍)的奧澤沙星對(duì)雄性和雌性大鼠的交配和生育能力無(wú)影響。

14 臨床研究

兩項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)[試驗(yàn)1(NCT01397461)和試驗(yàn)2(NCT02090764)]（見(jiàn)表1、表2）評(píng)估了XEPI治療膿皰瘡的安全性和有效性。723名受試者中，2月齡及以上的受試者局部用藥面積最高100cm2，2月齡到11歲的受試者局部用藥面積不超過(guò)體表面積的2%，受試者被隨機(jī)分配至XEPI治療組或安慰劑對(duì)照組。受試者使用XEPI或安慰劑每日2次，持續(xù)用藥5d。研究排除了具有潛在皮膚病(如既往曾患濕疹性皮炎)，皮膚創(chuàng)傷，或全身癥狀或體征(如發(fā)熱)提示感染的受試者。

臨床治療成功定義為無(wú)需對(duì)用藥局部進(jìn)行額外的抗微生物治療并且在治療結(jié)束時(shí)(第6～7d)臨床體征和癥狀減輕或消失，具體如下：無(wú)滲出物/膿液、結(jié)痂、組織溫度升高和疼痛；在試驗(yàn)1中表現(xiàn)為輕度及以下的紅斑/炎癥、組織水腫和瘙癢；在試驗(yàn)2中表現(xiàn)為無(wú)起皰、滲出物/膿液、結(jié)痂和瘙癢/疼痛以及輕度或得到緩解的紅斑/炎癥。表1顯示了治療結(jié)束時(shí)的臨床反應(yīng)結(jié)果。

膿皰瘡最常見(jiàn)的病原體為金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌。表2顯示了基線狀態(tài)下金黃色葡萄球菌或化膿鏈球菌感染的受試者在治療結(jié)束時(shí)臨床成功率的結(jié)果。

15 供應(yīng)/儲(chǔ)存和管理

XEPI霜?jiǎng)S色膏體，有10、30和45g三種管型供應(yīng)。每克霜?jiǎng)┖?0mg奧澤沙星(1%)。DC43538-320-10(10g管型)、NDC43538-320-30(30g管型)、538-320-45(45g管型)。

存放于20°C～25°C(68°F～77°F)環(huán)境；外出旅行時(shí)也可存放于15°C～30°C(59°F～86°F)，參見(jiàn)美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)室內(nèi)溫度環(huán)境。

表1 試驗(yàn)1和試驗(yàn)2中所有隨機(jī)對(duì)象治療結(jié)束時(shí)的臨床反應(yīng)結(jié)果

表2 試驗(yàn)1和試驗(yàn)2中金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌感染的受試者治療結(jié)束時(shí)的臨床治療成功率

16 患者咨詢信息

需向使用XEPI的患者(和/或護(hù)理人員或監(jiān)護(hù)人)提供以下信息和說(shuō)明：

請(qǐng)?jiān)卺t(yī)師的指導(dǎo)下使用XEPI。與其他外用藥物一樣，如果手部不是治療區(qū)域，患者和護(hù)理人員均應(yīng)在使用后洗手；

XEPI僅供外用，不適用于口服，不宜口唇上、眼內(nèi)、鼻內(nèi)或陰道內(nèi)使用；

治療區(qū)域可用無(wú)菌繃帶或紗布敷料覆蓋；

即使治療過(guò)程中癥狀可能有所緩解，仍需按醫(yī)師推薦的完整療程持續(xù)用藥；

如持續(xù)使用XEPI 3d癥狀仍未有任何緩解，請(qǐng)告知醫(yī)師。

17 結(jié)束語(yǔ)

膿皰瘡是一種兒童易患傳染性皮膚病，因其接觸傳播和自體接種的特性導(dǎo)致該病易在托兒所、幼兒園或家庭中流行，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案或指南，本文介紹了2017年經(jīng)FDA批準(zhǔn)的新藥奧澤沙星霜?jiǎng)?，適用于成人和2月齡及以上兒童因金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌感染引起的膿皰瘡的局部治療，用法為每日2次，持續(xù)給藥5d。奧澤沙星的臨床前和臨床研究支持其用于治療膿皰瘡，預(yù)計(jì)在接下來(lái)的幾年中，將更新管理膿皰瘡的臨床實(shí)踐指南，包括有關(guān)使用奧澤沙星的建議。該藥的適應(yīng)證在未來(lái)可能擴(kuò)大，如治療其他類型皮膚軟組織感染。