抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病療效Meta分析

劉 杰 余 躍

迄今，國際上對難治性胃食管反流?。╮GERD）的定義尚沒有一致意見。國外有學(xué)者認(rèn)為，每日服用PPI未見顯著療效即可視為rGERD[1]。我國胃食管反流病共識意見將難治性胃食管反流病定義為：采用雙倍劑量的質(zhì)子泵抑制劑治療8～12周后，燒心和（或）反酸等癥狀無明顯改善[2]。目前，盡管針對rGERD患者出現(xiàn)了許多新的非藥物治療手段[3]，但仍以藥物治療為主，其中在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用抗抑郁療法，例如：5-HT再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥、心理干預(yù)等得到越來越多的學(xué)者認(rèn)可。本研究收集國內(nèi)外報(bào)道的關(guān)于抗抑郁輔助治療rGERD的隨機(jī)對照試驗(yàn)，提取相關(guān)數(shù)據(jù)并進(jìn)行Meta分析，以評價(jià)抗抑郁治療對rGERD的療效和安全性，為rGERD的臨床治療提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)收集與篩選 聯(lián)合使用主題詞和關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，中文檢索詞：“難治性胃食管反流病、難治性胃食管反流、抗抑郁、氟哌噻噸美利曲辛、黛力新、丙咪嗪、氯米帕明、阿米替林、舍曲林、帕羅西汀、文拉法辛、米氮平、西酞普蘭、隨機(jī)對照試驗(yàn)”，英文檢索詞：“refractory gastroesophageal reflux disease,refractory gastro-oesophageal reflux disease,rGERD,antidepressive agent, antidepressant,flupentixol - melitracen, deanxit, imipramine,clomipramine, amitriptyline, sertraline, paroxetine,venlafaxine, mirtazapine, citalopram, randomized controlled trial, RCT”，在PubMed、中國期刊網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普信息資源系統(tǒng)（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索。各數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)間均為從建庫至2018年11月，同時(shí)人工檢索相關(guān)論著和綜述的參考文獻(xiàn)，確定無檢漏，并對文獻(xiàn)發(fā)表的關(guān)于抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：各數(shù)據(jù)庫自建庫至2018年11月公開發(fā)表的關(guān)于抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病的隨機(jī)對照試驗(yàn)；研究對象為臨床確診為rGERD患者；各文獻(xiàn)須提供精確的綜合統(tǒng)計(jì)指標(biāo)：樣本量（Total）、事件例數(shù)（Events）、均數(shù)（Mean）、標(biāo)準(zhǔn)誤（SD）；文獻(xiàn)有明確的結(jié)局觀察指標(biāo)：如焦慮、抑郁量表等；實(shí)驗(yàn)組干預(yù)措施為抗抑郁聯(lián)合常規(guī)治療，對照組為常規(guī)治療。②排除標(biāo)準(zhǔn)：未設(shè)置對照組的研究；研究類型為非隨機(jī)對照試驗(yàn)；文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整；重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)；沒有明確的結(jié)局觀察指標(biāo)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)與數(shù)據(jù)提取 由兩名研究員獨(dú)立根據(jù)上述納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，意見不一致時(shí)向第三方咨詢并協(xié)商解決。對納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量使用Cochrane Handbook 5.10評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，評級的內(nèi)容包括：隨機(jī)分配方法是否正確、是否實(shí)施分配隱藏、是否采用盲法、數(shù)據(jù)結(jié)果是否完整、是否存在選擇性報(bào)告偏倚、是否存在其他偏倚等。同時(shí)采用改良Jadad評分評價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，≥1分則認(rèn)為該文獻(xiàn)質(zhì)量可接受，即納入本次Meta分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ①異質(zhì)性檢驗(yàn)：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.20軟件進(jìn)行Meta分析。療效和安全性效應(yīng)量采用分類資料分析統(tǒng)計(jì)量相對危險(xiǎn)度（relative risk，RR）進(jìn)行合并，焦慮和抑郁量表采用連續(xù)變量分析統(tǒng)計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）進(jìn)行合并。采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對納入本次Meta分析的各項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P＞0.10且I2＜50%，則認(rèn)為各研究間無異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型；否則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行RR和SMD的合并。②敏感性分析：此次敏感性分析包括剔除最小權(quán)重的研究后Meta分析的結(jié)論有無明顯變化；按研究質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)從納入的文獻(xiàn)中剔除質(zhì)量差的文獻(xiàn)后重新進(jìn)行Meta分析的結(jié)論有無明顯變化。③亞組分析：根據(jù)納入各研究的治療療程不同采用亞組分析。④發(fā)表偏倚：采用Stata 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行漏斗圖的制作，并利用Egger's test檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 從5個(gè)數(shù)據(jù)庫中共檢索到576篇相關(guān)文獻(xiàn)，嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入14項(xiàng)病例對照研究，其中12項(xiàng)研究報(bào)道了抗抑郁聯(lián)合常規(guī)治療的療效，7項(xiàng)研究報(bào)道了治療過程中的不良反應(yīng)；13項(xiàng)研究采用焦慮量表對治療結(jié)局進(jìn)行評價(jià)，12項(xiàng)研究采用抑郁量表進(jìn)行評價(jià)。納入文獻(xiàn)具體情況見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 異質(zhì)性檢驗(yàn)與合并效應(yīng)分析結(jié)果 抗抑郁治療對難治性胃食管反流病的療效和安全性的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果分別為（χ2=7.80，P=0.73）、（χ2=2.98，P=0.81），I2均為0，因此認(rèn)為各研究間異質(zhì)性較小，故應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析：抗抑郁聯(lián)合常規(guī)治療組的療效合并值為[RR=1.34，95%CI（1.26，1.42）；P＜0.01]，抗抑郁聯(lián)合常規(guī)治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率合并值為[RR=1.55，95%CI（1.01，2.38）；P=0.05]；焦慮量表和抑郁量表的標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差SMD及95%置信區(qū)間CI分別為[SMD=-1.69，95%CI（-2.28，-1.10）；P＜0.01]、[SMD=-1.67，95%CI（-2.35，-0.98）；P＜0.01]。根據(jù)合并結(jié)果說明：抗抑郁聯(lián)合常規(guī)治療組的治療有效率顯著高于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，焦慮量表和抑郁量表與對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？挂钟糨o助治療難治性胃食管反流病的療效和不良反應(yīng)森林圖見圖1、2；抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病的焦慮量表和抑郁量表森林圖見圖3、4。

2.2.2 敏感性分析 剔除最小權(quán)重的研究后，抗抑郁治療對難治性胃食管反流病的療效和安全性合并效應(yīng)量分析結(jié)果RR及95%CI分別為[RR=1.32，95%CI（1.25，1.40）；P＜0.01]、[RR=1.49，95%CI（0.96，2.31）；P=0.07]。剔除質(zhì)量差的文獻(xiàn)后，抗抑郁治療對難治性胃食管反流病的療效和安全性合并效應(yīng)量分析結(jié)果RR及95%CI分別為[RR=1.33，95%CI（1.24，1.44）；P＜0.01]、[RR=1.90，95%CI（1.12，3.24）；P=0.06]，均與剔除前相差不大，提示本次Meta分析合并后得到的結(jié)果穩(wěn)定性較好。

2.2.3 亞組分析 根據(jù)納入各研究的治療療程不同采用亞組分析，6項(xiàng)研究[4～8,16]的治療療程為8周，7項(xiàng) 研究[4,9～12,14～15]的治療療 程 為4周，抗抑郁治療對難治性胃食管反流病的療效合并效應(yīng)量分析結(jié)果RR及95%CI分別為[RR=1.30，95%CI（1.12，1.39）；P＜0.01]、[RR=1.32，95%CI（1.23，1.42）；P＜0.01]，提示抗抑郁治療8周與4周均能得到顯著的療效。

2.2.4 發(fā)表偏倚分析結(jié)果 漏斗圖顯示各點(diǎn)分布均勻，左右對稱。通過Egger's test檢驗(yàn)抗抑郁治療對難治性胃食管反流病的療效和安全性，結(jié)果均提示無發(fā)表偏倚（P＞0.05），研究結(jié)果可信。見圖5、6。

注：圖1：抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病的療效森林圖；圖2：抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病的不良反應(yīng)森林圖；圖3：抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病的焦慮量表森林圖；圖4：抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病的抑郁量表森林圖；圖5：抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病的療效漏斗圖；圖6：抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病的不良反應(yīng)漏斗圖。

注：圖5：抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病的療效漏斗圖；圖6：抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病的不良反應(yīng)漏斗圖。

3 討 論

近年來，GERD發(fā)病率逐漸上升，已成為常見的慢性疾病之一，而超過30%的GERD患者的癥狀不能通過常規(guī)用藥得到緩解，表現(xiàn)為rGERD[1]。Chen等[18]對438例rGERD患者的心理健康狀況進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果表明rGERD患者在焦慮、抑郁、偏執(zhí)、神經(jīng)質(zhì)4個(gè)方面與對照組相比有顯著性差異，可見rGERD患者通常伴有嚴(yán)重程度不等的焦慮和抑郁狀態(tài)，其心理健康應(yīng)得到社會廣泛關(guān)注。本次Meta研究通過對納入的14項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行合并效應(yīng)分析，結(jié)果表明：抗抑郁聯(lián)合常規(guī)治療可以使rGERD患者的癥狀得到有效的改善，而抗抑郁聯(lián)合常規(guī)治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且抗抑郁治療可以顯著緩解rGERD患者的焦慮和抑郁狀態(tài)。張玫等[5]通過對rGERD患者進(jìn)行心理疏導(dǎo)輔以護(hù)理人員與家庭的支持治療，結(jié)果表明心理干預(yù)組的療效顯著優(yōu)于對照組。楊德生等[10]對140例難治性胃食管反流病患者進(jìn)行藥物抗抑郁治療，同樣發(fā)現(xiàn)其療效顯著優(yōu)于對照組。因此，對伴有精神癥狀的患者輔以抗抑郁治療往往可以得到更好的治療效果。

rGERD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中精神心理因素與rGERD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。精神心理因素可以通過神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)來調(diào)控胃腸道功能，主要包括：調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感性、影響胃腸道分泌功能、調(diào)整胃腸道動力、改變消化道膜血流量。慢性焦慮、抑郁狀態(tài)可通過腦-腸軸的反饋?zhàn)饔?，?jīng)神經(jīng)內(nèi)分泌途徑降低食管和胃的蠕動能力，使其清除力下降；此外，還可以改變食管黏膜的敏感性引起食管感受閾值降低，使得患者對低強(qiáng)度食管內(nèi)刺激反應(yīng)性增強(qiáng)，因此精神心理因素參與rGERD的形成及癥狀的產(chǎn)生。而抗抑郁藥物可以降低食管的敏感性，有效緩解食管的高敏感狀態(tài)，減輕患者的燒心、反酸、胸骨后不適等癥狀，往往可以起到事半功倍的效果。一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果顯示：丙咪嗪用于治療rGERD，可以顯著降低患者的反流癥狀、提高生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)與對照組相似[19]。Yang XY等[4]將黛力新用于輔助治療rGERD，發(fā)現(xiàn)治療4周后有效率顯著高于對照組，且無明顯不良反應(yīng)，也證實(shí)了抗抑郁輔助治療rGERD的有效性和安全性。

焦慮、抑郁等精神心理異常和rGERD之間的作用可能是相互的，精神心理因素參與rGERD的形成，而rGERD又能夠促進(jìn)抑郁、焦慮等精神心理障礙的發(fā)生，如此形成惡性循環(huán)。因此，對伴有焦慮、抑郁等精神心理異常的rGERD患者更應(yīng)關(guān)注其精神心理狀態(tài)，并對其焦慮、抑郁癥狀進(jìn)行積極治療。通過本研究可以發(fā)現(xiàn)抗抑郁輔助常規(guī)治療可以使rGERD患者的臨床癥狀得到有效的改善，并顯著緩解rGERD患者的焦慮和抑郁狀態(tài)。