流感和其他病毒會導(dǎo)致神經(jīng)退行性變嗎？

編譯 凌寒

科學(xué)家可能需要認(rèn)真地重新考慮曾拋棄的假設(shè)，即病原體可能在阿爾茨海默癥和帕金森癥等疾病中發(fā)揮一定作用。

10多年前，當(dāng)神經(jīng)生物學(xué)家理查德·斯米恩（Richard Smeyne）在孟菲斯市的圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院工作時，他看到了一段視頻，視頻中的鴨子行為怪異。在老撾的一個農(nóng)場中，這只長著白色羽毛、橘黃色喙的鳥與它的鳥群稍稍分開。它繞著圈子走著，翻起一只翅膀，然后失去平衡，摔倒在地。它站了起來，試著扇動雙翅，結(jié)果再次跌倒。

斯米恩是在參加一個研討會時看到的這段視頻。研討會由當(dāng)時的博士后大衛(wèi)·博爾茨（David Boltz）以及博爾茨的博士生導(dǎo)師羅伯特·韋伯斯特（Robert Webster）主持。韋伯斯特是醫(yī)院流感研究項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人，人稱“流感獵手”。博爾茨和韋伯斯特解釋說，這只鴨子感染了H5N1型禽流感病毒。在2006年和2007年，H5N1型禽流感病毒導(dǎo)致數(shù)千只家禽患病以及數(shù)百人死亡。斯米恩一直在小鼠身上研究帕金森癥的神經(jīng)生物學(xué)，他發(fā)覺這只小動物的運(yùn)動出了問題。那只鴨子得了帕金森癥，他想道。

斯米恩回憶說，在研討會結(jié)束后，他把這件事告訴了韋伯斯特，韋伯斯特笑了?！八f，‘好吧，這只鳥生病了?！钡姑锥鲗喿赢惓Ｐ袨楸澈蟮纳窠?jīng)機(jī)制很好奇。他想知道在實(shí)驗(yàn)室中感染H5N1病毒的健康鴨子是否會出現(xiàn)類似帕金森癥的神經(jīng)退行性變。在圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院的生物安全三級實(shí)驗(yàn)室，他和他的同事用病毒感染了鴨子，然后將鴨子處死并取出它們的大腦，他們將大腦儲存在甲醛中3周時間，以殺死有活性的病毒。

當(dāng)斯米恩開始解剖曾經(jīng)受到感染的鴨子大腦時，他把注意力集中在了一個叫作黑質(zhì)的區(qū)域，這是帕金森患者經(jīng)常受到損傷的區(qū)域?！爱?dāng)我打開它，切開大腦時，我發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)被破壞了，所有的神經(jīng)元都完全消失了?！?他說道。據(jù)他回憶，他再次來到韋伯斯特面前說：“我沒有錯，你的鴨子確實(shí)得了帕金森癥?！?/p>

因?yàn)檫@只鳥得了流感，斯米恩想知道病毒感染和他觀察到的廣泛的神經(jīng)退行性變之間是否存在聯(lián)系。他向韋伯斯特詢問了H5N1病毒感染者的癥狀。韋伯斯特的回答（可導(dǎo)致震顫和其他運(yùn)動功能障礙的大腦炎癥）聽起來并不像“完全意義上的帕金森癥”，斯米恩說，“但這就是帕金森癥?！边@是帕金森癥的癥狀的一部分。

通過查閱文獻(xiàn)，斯米恩找到了更多關(guān)于流感能夠損害大腦的線索。流感和神經(jīng)功能障礙之間最早的聯(lián)系之一是：1918年由名為H1N1的病毒亞型引起的西班牙流感與幾十年后帕金森癥的流行之間的相關(guān)性。斯米恩說，在20世紀(jì)40年代和50年代初期，這種神經(jīng)退行性疾病的確診人數(shù)似乎突然上升，從美國人口的1%～2%上升到2.5%～3%，然后又回落到1%～2%。“基本上，那些年這其中有50%以上的人患有帕金森癥。”

退一步說，雖然流感感染導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的證據(jù)并不充分，但這種相關(guān)性足以讓斯米恩進(jìn)行更加深入的研究。他和他的同事將非致死劑量的H5N1或H1N1病毒注射到6至8周小鼠的鼻子里，然后追蹤病毒是如何通過動物的神經(jīng)系統(tǒng)傳播的。結(jié)果令人震驚，他說：一些病毒并未能被血腦屏障（一層半透性的細(xì)胞層，將中樞神經(jīng)系統(tǒng)與身體的循環(huán)系統(tǒng)分開）阻止進(jìn)入大腦。例如，H5N1病毒可以很容易侵入并殺死大腦神經(jīng)細(xì)胞，而且它似乎特別針對黑質(zhì)中產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元。與此同時，雖然H1N1流感病毒株不能穿過血腦屏障，但它仍然可導(dǎo)致被稱為“小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞”的中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫細(xì)胞涌入黑質(zhì)和海馬，導(dǎo)致該區(qū)域的炎癥及細(xì)胞死亡。

“所以說，這是兩種不同的流感，兩種不同的機(jī)制，但在某種意義上卻有著相同的效果，”斯米恩說道，他于2016年搬到了費(fèi)城的托馬斯杰斐遜大學(xué)，“它們會在帕金森癥中發(fā)生退化的大腦部位引發(fā)炎癥和死亡?！?/p>

斯米恩的實(shí)驗(yàn)并不是唯一能表明病毒感染會引發(fā)神經(jīng)退行性疾病的實(shí)驗(yàn)，而且這種聯(lián)系也不僅限于流感。例如，幾種不同的病毒，包括麻疹和皰疹，均可在嚙齒動物中引起多發(fā)性硬化癥（MS）。而死于阿爾茨海默癥的人的大腦中皰疹病毒的含量比沒有患此病的人要高，同時，部分HIV患者會發(fā)展為癡呆，這似乎也與病毒感染有關(guān)。

“病毒與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)聯(lián)常常被忽視，”耶魯大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)家安東尼·范登波爾（Anthony van den Pol）告訴《科學(xué)家》雜志，“部分原因是沒有明確跡象表明病毒會導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病。但這種可能性是存在的?！?/p>

傳播路徑

有些病毒可以通過鼻子和嘴進(jìn)入人體，并通過嗅球復(fù)制和傳播進(jìn)入大腦；有些病毒可以通過舌神經(jīng)沿著下頜線延伸分布至舌頭；有些病毒可以通過迷走神經(jīng)，它穿過頸部和胸部到達(dá)胃部。

入侵大腦

早在1385年，歐洲的醫(yī)生就記錄了流感病毒感染和精神病之間的聯(lián)系。流感和大腦之間的聯(lián)系在1918年西班牙流感肆虐期間及之后變得愈發(fā)明顯。20世紀(jì)70年代，當(dāng)時的哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)學(xué)家尤金妮婭·甘博亞（Eugenia Gamboa）及其同事在生前患有昏睡性腦炎的死者的大腦中發(fā)現(xiàn)了病毒抗原，為病毒與大腦之間的聯(lián)系提供了更加直接的證據(jù)。由于嗜睡性腦炎有發(fā)熱、頭痛和復(fù)視等癥狀，有些人認(rèn)為它與1918年西班牙流感有關(guān)，甚至有人認(rèn)為它就是由流感引起的。研究人員推測，嗜睡性腦炎有可能是帕金森癥的先兆。其后，在1997年，一組科學(xué)家報告說，暴露于日本腦炎病毒的大鼠患上了一種與人類帕金森癥的癥狀類似的疾病。

但是，病毒感染與腦部疾病之間的聯(lián)系一直備受爭議。21世紀(jì)初，華盛頓特區(qū)武裝部隊(duì)病理學(xué)研究所的研究人員利用PCR技術(shù)在昏睡性腦炎患者保存下來的腦組織中尋找H1N1病毒的基因片段，但未發(fā)現(xiàn)病毒的蹤跡。

當(dāng)斯米恩在感染了H5N1病毒的鴨子身上發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的帕金森樣腦損傷時，當(dāng)時的研究狀況就是如此。沒有人直接測試過這種病毒引發(fā)帕金森癥的能力，直到他用H5N1病毒感染了小鼠并記錄下了黑質(zhì)受到的嚴(yán)重?fù)p傷。他的研究結(jié)果還揭示了病毒從身體擴(kuò)散到大腦的可能途徑。斯米恩說：“黑質(zhì)并不是病毒的最初目標(biāo)，它首先感染的是腸道中的神經(jīng)元，然后，病毒進(jìn)入迷走神經(jīng)，主要通過迷走神經(jīng)非法入侵大腦?！?/p>

斯米恩表示，這種模式與帕金森癥在人體中的表現(xiàn)驚人相似。根據(jù)德國神經(jīng)病理學(xué)家?？啤げ祭耍℉eiko Braak）于2003年首次提出的一項(xiàng)被廣泛接受的假設(shè)，帕金森癥始于腸道，表現(xiàn)為消化問題，然后病魔入侵大腦。斯米恩說：“這種疾病從一個人的腸道發(fā)展到前腦，通常要經(jīng)歷25年或30年的時間?！钡切∈蟮膲勖痰枚?。他指出，在嚙齒動物中，流感病毒可以沿著同樣的路線傳播，并在短短幾周內(nèi)產(chǎn)生帕金森癥的癥狀。正如斯米恩和他的同事在感染了H1N1病毒的小鼠身上發(fā)現(xiàn)的那樣，無法進(jìn)入大腦的病毒仍然可以通過引發(fā)嚴(yán)重的炎癥而在神經(jīng)退行性變中發(fā)揮作用。

然而，一些研究未能發(fā)現(xiàn)病毒感染與大腦損傷之間的聯(lián)系。例如，在研究導(dǎo)致1918年西班牙流感流行的流感毒株的影響時，佐治亞州亞特蘭大美國疾病控制與預(yù)防中心的研究人員沒有發(fā)現(xiàn)受感染的小鼠大腦中有任何炎癥跡象?！皩ふ也《靖腥竞蜕窠?jīng)退行性疾病之間的聯(lián)系仍需要做更多的工作?！蔽⑸飳W(xué)家泰倫斯·塔姆佩（Terrence Tumpey）說道。他是這項(xiàng)研究的合作者。

斯米恩懷疑病毒和以大腦為中心的疾病之間的聯(lián)系可能更加微妙。為了進(jìn)一步探索H1N1和帕金森癥之間的關(guān)系，他和他的同事給予了感染這種病毒之后康復(fù)的老鼠一種名為MPTP的毒素。這種化學(xué)物質(zhì)是20世紀(jì)70年代制造的一批劣質(zhì)合成海洛因的副產(chǎn)品，這批海洛因?qū)е率褂谜呋忌狭伺两鹕Y。接受過MPTP治療的感染了H1N1病毒的小鼠出現(xiàn)了帕金森癥的癥狀，與接受過毒素治療但未感染病毒的小鼠和未接觸過MPTP的感染了病毒的小鼠相比，它們的黑質(zhì)神經(jīng)元減少了25%。

“這向我們表明，”斯米恩說，“雖然H1N1病毒感染本身不會導(dǎo)致帕金森癥，但它促使神經(jīng)系統(tǒng)對其他可能導(dǎo)致帕金森癥的物質(zhì)變得更敏感?！?/p>

光滑的神經(jīng)元：叫作樹突棘的小突起是神經(jīng)元通訊的重要結(jié)構(gòu)，用來接收來自大腦其他神經(jīng)細(xì)胞的信息。研究人員最近表示，感染H3N2和H7N7病毒的小鼠出現(xiàn)了樹突棘數(shù)量下降的情況，感染H1N1病毒后，樹突棘的數(shù)量并沒有減少

病毒和神經(jīng)退行性變之間更廣泛的聯(lián)系

流感-帕金森癥之間的聯(lián)系并不是研究人員在病毒和神經(jīng)問題之間建立的唯一聯(lián)系。在20世紀(jì)80年代末和90年代初，研究人員發(fā)現(xiàn)，感染了麻疹和皰疹等病毒的小鼠，其少突膠質(zhì)細(xì)胞（產(chǎn)生髓鞘的中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞，髓鞘是包裹在神經(jīng)元軸突周圍的絕緣脂肪鞘）受到了與多發(fā)性硬化癥患者相同的損傷。尚不清楚病毒是直接侵入少突膠質(zhì)細(xì)胞，還是僅僅刺激了小鼠的免疫系統(tǒng)去攻擊這些細(xì)胞，但最終的結(jié)果是神經(jīng)元脫髓鞘，范登波爾說道，這就像在MS患者身上看到的那樣。

引起小鼠MS癥狀的病毒株之一是皰疹病毒6，它也與阿爾茨海默癥的發(fā)展有關(guān)。病毒感染和阿爾茨海默癥之間的假設(shè)性聯(lián)系在過去的幾十年里已經(jīng)多有記載，但在2018年，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的喬爾·達(dá)德利（Joel Dudley）及其同事對腦庫數(shù)據(jù)和已發(fā)表的研究進(jìn)行回顧后，病毒感染與阿爾茨海默癥之間的關(guān)聯(lián)再次成為可能。他們發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥患者的4個關(guān)鍵的大腦區(qū)域中，諸如人類皰疹病毒6和人類皰疹病毒7等病毒水平均有升高?；谶z傳和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，研究人員還發(fā)現(xiàn)人類皰疹病毒6可能誘導(dǎo)基因表達(dá)，刺激蛋白淀粉樣蛋白β的發(fā)育，從而形成阿爾茨海默癥標(biāo)志性斑塊。

這種相關(guān)性并不能證明是病毒導(dǎo)致了這種疾病，但不管怎樣，它確實(shí)能夠表明病原體可能在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮了一定作用，達(dá)德利表示。他說道：“與以往關(guān)于病原體假說的思考相比，今日的不同之處在于，我們有更強(qiáng)大的測序方法，可以更客觀地觀測到腦組織的微生物DNA/RNA結(jié)構(gòu)。當(dāng)我們將長讀長測序技術(shù)和單細(xì)胞測序技術(shù)應(yīng)用于腦組織樣本時，我們可能會更好地看待這個問題?！?/p>

HIV是另一種被研究人員懷疑可能會導(dǎo)致阿爾茨海默癥或帕金森癥樣腦損傷的病毒。在20世紀(jì)90年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)HIV可以穿過血腦屏障。隨后的研究表明，當(dāng)病毒侵入大腦時，它會刺激神經(jīng)元死亡和突觸連接的喪失。法國蒙彼利埃大學(xué)病理學(xué)家兼病毒學(xué)家薩拉·薩利納斯（Sara Salinas）及其同事于2018年在《神經(jīng)細(xì)胞科學(xué)前沿》雜志上發(fā)表的一篇綜述文章中稱：最近，醫(yī)生已經(jīng)開始報道感染了HIV的患者會發(fā)展為癡呆以及出現(xiàn)反映在阿爾茨海默癥患者中的大腦物質(zhì)損失。更近期的研究表明，HIV患者會出現(xiàn)β淀粉樣蛋白斑塊。斯米恩說，HIV感染者也可能出現(xiàn)行動遲緩和震顫。

仔細(xì)觀察神經(jīng)元的通訊模式可能會為神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展提供一些線索。2019年早些時候，兩組科學(xué)家報告稱，除了利用電子和化學(xué)信號相互交流外，神經(jīng)元還會雇傭攜帶信使RNA的細(xì)胞外囊泡。猶他大學(xué)神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)家、其中一項(xiàng)研究的共同作者杰森·謝潑德（Jason Shepherd）說，這些囊泡的結(jié)構(gòu)讓人想起HIV和其他逆轉(zhuǎn)錄病毒構(gòu)建保護(hù)性外殼的方式，這種外殼被稱為衣殼，可將病毒的遺傳物質(zhì)從一個細(xì)胞運(yùn)送到另一個細(xì)胞。編碼囊泡的基因可能是曾經(jīng)病毒感染的殘留物，他認(rèn)為，這些擬病毒衣殼可能窩藏毒性蛋白，如β淀粉樣蛋白，并將這些蛋白擴(kuò)散至整個大腦。

謝潑德說：“很明顯，病毒會影響大腦?！钡@種關(guān)系的本質(zhì)仍不清楚。

穿越血腦屏障

在與神經(jīng)系統(tǒng)相互作用時,病毒顆粒可以直接或通過感染內(nèi)皮細(xì)胞穿越血腦屏障(左)；也可以利用特洛伊木馬的方法(中), 一旦進(jìn)入大腦，在復(fù)制和從白細(xì)胞釋放出來之前感染穿越血腦屏障的單核細(xì)胞。另外，有些病毒并不穿越血腦屏障，而是引發(fā)免疫應(yīng)答，刺激細(xì)胞因子或趨化因子打破屏障的隔離(右)。

腦損傷

一旦進(jìn)入大腦，病毒可以感染細(xì)胞或及其髓鞘并將其殺死(左)。然而，病毒并不一定非要進(jìn)入大腦才會造成損傷。它們還能引發(fā)一種免疫應(yīng)答，激活小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，然后這些小膠質(zhì)細(xì)胞會消耗掉原本健康的神經(jīng)元(右)。

持續(xù)健忘

了解大腦如何對病毒感染做出應(yīng)答的一個挑戰(zhàn)是，在我們的免疫系統(tǒng)將病毒從體內(nèi)清除之后，病毒的影響可能仍會持續(xù)很長時間。例如，2019年早些時候，德國布倫瑞克工業(yè)大學(xué)的馬丁·科特（Martin Korte）和他的同事報告說，感染了某種類型流感病毒的老鼠，即使看起來已經(jīng)痊愈，它們的大腦仍然存在記憶缺陷。結(jié)果表明，即使在感染病毒30至60天后，他們的大腦中仍然充滿了小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。感染后60天左右，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞水平逐漸開始恢復(fù)到正常范圍，仔鼠的神經(jīng)元完全恢復(fù)，同時動物的記憶能力也完全恢復(fù)。科特告訴《科學(xué)家》雜志，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量仍可持續(xù)升高120天，這在人類中相當(dāng)于10多年的時間。

范登波爾說，這種滯后正是科學(xué)家難以接受病毒可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的原因。他說：“在科學(xué)中，我們常常認(rèn)為某些因果關(guān)系通常只在毫秒之間。在這里，你談?wù)摰膮s是幾十年時間。病毒進(jìn)入體內(nèi)，可能幾十年后會導(dǎo)致一些潛在的嚴(yán)重神經(jīng)退行性變?！边@種長期聯(lián)系很難證明。

范登波爾說，如果病毒感染和神經(jīng)問題之間的聯(lián)系能夠更具體地建立，研究人員或許能夠找到減輕對神經(jīng)系統(tǒng)的影響的方法。例如，了解感染如何觸發(fā)免疫系統(tǒng)，可以找到下調(diào)神經(jīng)膠質(zhì)驅(qū)動的炎癥的方法，從而防止長期損害，他建議道。

與此同時，斯米恩指出，接種流感疫苗（或者如果一個人被感染后，至少服用了達(dá)菲）可能有助于預(yù)防流感感染引起的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。在發(fā)現(xiàn)流感、MPTP毒素和帕金森癥之間存在聯(lián)系后，他和他的同事在小鼠身上測試了這種方法。研究小組在給一組小鼠注射H1N1疫苗的30天后，用病毒感染了這些小鼠。另一組小鼠在感染1周后接受達(dá)菲治療。兩組小鼠在接受低劑量MPTP治療前都可以恢復(fù)健康。沒有接種疫苗或接受流感治療的對照組小鼠出現(xiàn)了類似帕金森癥的癥狀，而接受治療的小鼠則沒有出現(xiàn)神經(jīng)退行性影響。斯米恩說：“我們只是通過早期治療或疫苗預(yù)防性治療就能預(yù)防（類似帕金森癥的癥狀）。”

斯米恩表示，這進(jìn)一步證明了病毒感染會損傷大腦的觀點(diǎn)，但目前還沒有確鑿的研究證明病毒會導(dǎo)致帕金森癥、阿爾茨海默癥或其他任何神經(jīng)系統(tǒng)疾病。范登波爾說：“我確實(shí)挺喜歡病毒可以導(dǎo)致多種不同的腦部疾病這一假說，但我也尊重這樣一個事實(shí)，那就是它實(shí)際上只是一個假設(shè)?！?/p>