益腎清化方治療濕熱血瘀型代謝綜合征合并慢性腎損害患者療效觀察

楊 斌，王 歡

（山西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山西太原030024）

研究顯示，代謝綜合征證候表現(xiàn)為肝郁、血瘀、痰濕、腎虛的特點(diǎn)［1-3］，其最終呈現(xiàn)臟腑氣化障礙［4-5］，腎氣虛是氣化障礙的始動(dòng)因素，氣化障礙則濁氣內(nèi)聚而致三焦氣機(jī)壅滯，化生風(fēng)、毒、熱、瘀、濕邪，濕熱傷腎，腎絡(luò)瘀阻，從而促進(jìn)慢性腎損害進(jìn)展。我們采用益腎清熱、化濕泄?jié)?、活血通絡(luò)法治療代謝綜合征多代謝因子紊亂合并慢性腎損害取得滿意的近期療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 200例代謝綜合征合并慢性腎損害濕熱血瘀證病例采集于2016年1月-10月我院的門診患者。研究中將其分為對(duì)照組（96例）和治療組（104例）。

兩組生物學(xué)指標(biāo)基線比較見表1。對(duì)兩組計(jì)量資料變量均衡性行Levene方差齊性檢驗(yàn)。結(jié)果顯示：兩組病例性別、年齡、腰圍、臀圍、腰臀比、體重指數(shù)、身高、體重、收縮壓、舒張壓等一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

既往藥物使用情況：治療組和對(duì)照組使用鈣拮抗劑、血管緊張素抑制劑、β受體阻滯劑的比例分別為 44∶51、53∶40、27∶28。受試者均間斷使用調(diào)脂藥，其中52%使用他汀類，23%使用貝特類。對(duì)不能耐受調(diào)脂藥引起的不良反應(yīng)和反復(fù)血脂增高存在顯著的回憶偏移。兩組受試者使用維生素類和葉酸類藥物回憶偏移顯著，不規(guī)律或不能按照醫(yī)囑使用維生素和葉酸類藥物。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：①中心性肥胖：體重指數(shù)（BMI）≥25 kg/m2及腰圍切點(diǎn)男性≥90 cm，女性≥80 cm。②動(dòng)脈血壓：臨界高血壓為 120～139/80～89 mmHg（未用降壓藥），高血壓為收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg。③血清甘油三酯（TG）≥1.7 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）男性≤0.9 mmol/L，女性≤1.1mmol/L。④空腹血糖≥5.6 mmol/L或餐后2 h血糖≤11.1 mmol/L。4個(gè)因素中符合2個(gè)以上即可診斷。

表1 兩組生物學(xué)指標(biāo)基線比較 （x±s）

慢性腎臟損害診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2002年腎臟病指南（K/DOQI）分期標(biāo)準(zhǔn)［7］。

中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：①濕熱證。脘腹脹，頭身困重。次癥：體形肥胖，小便黃赤，舌紅苔黃膩，脈滑數(shù)。②血瘀證。腰背痛，痛位固定，肢體麻木。次癥：面部瘀斑，心悸失眠。舌色紫暗，舌下脈絡(luò)青紫紆曲。同時(shí)符合濕熱證和血瘀證確診條件即可確定為濕熱血瘀證。

癥狀賦值方法：各臨床癥狀分級(jí)為無、輕、中、重，將癥狀有序分級(jí)轉(zhuǎn)換為秩單位（rankit），查rankit變換表，按等級(jí)數(shù)4級(jí)依次賦值為-1.03、-0.3、0.3、1.03分。舌象與脈象不分級(jí)。癥狀賦值總和構(gòu)成血瘀濕熱證積分值［8］。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合代謝綜合征合并慢性腎損害診斷且符合濕熱血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡≥35歲，自愿接受中醫(yī)治療，或服用調(diào)脂藥其療效不穩(wěn)定且已停用2 w以上者。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①Ⅲ、Ⅳ級(jí)慢性心功能衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛和新發(fā)或致死性心肌梗死近期接受冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)或經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)；②難控制性高血壓；③急性腎功能衰竭或慢性腎臟病晚期和終末期腎病，遺傳性腎臟病史；④確診的糖尿病或嚴(yán)重糖尿病酮癥酸中毒；⑤嚴(yán)重的腦血管疾病和腫瘤；⑥近期服用糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、噻嗪類藥物、β腎上腺能類似物、苯妥英鈉等；⑦合并急性或嚴(yán)重感染者。

1.1.5 觀察指標(biāo) 主要變量：胰島素抵抗指數(shù)和腎小球?yàn)V過率。胰島素抵抗指數(shù)依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的方法，采用HOMA模型測(cè)定空腹血糖（FPG）和空腹血清胰島素濃度（FIns），用下列公式計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)。HOMA-IR＝［FIns（mU/L）×FPG（mmol/L）］/22.5。用100/Cystatin C估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR，mL/min·1.73 m2）。次要變量：血清總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白（HDL）和空腹血糖（FPG）。分別于治療前、治療2個(gè)月、治療6個(gè)月測(cè)量主要變量和次要變量。

1.2 方 法

1.2.1 分組方法 每一個(gè)受試者的年齡、性別、腎小球?yàn)V過率3個(gè)因素水平數(shù)為3、2、2，3個(gè)因素都作為分層因素參與分組，不均衡程度的計(jì)算方法采用極差法，最優(yōu)組的分配概率P設(shè)置為0.8。隨機(jī)化分組過程中，第一例受試者使用完全隨機(jī)化分組，隨后入組的受試者采用最小化法。隨機(jī)分為治療組104例，對(duì)照組96例。

1.2.2 治療方法 治療組口服益腎清化方進(jìn)行治療。方藥組成：赤芍10 g，懷牛膝20 g，丹參20 g，鬼箭羽 10 g，生蒲黃 10 g，澤蘭 20 g，石菖蒲 6 g，佩蘭10 g，車前子10 g，鳳尾草10 g，白花蛇舌草20 g，制蒼術(shù)10 g，生地30 g。對(duì)照組給予口服蓮子清心飲進(jìn)行治療。藥物組成：黃芩10 g，麥冬10 g，地骨皮 10 g，車前子 15 g，炙甘草 12 g，蓮子10 g，茯苓 20 g，黃芪 20 g，太子參 20 g。藥物劑型均采用江蘇天江藥業(yè)有限公司提供的免煎顆粒。1劑/d，早晚2次分服?？偗煶?個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，方差齊比較采用Gabriel法，方差不齊比較采用Games-Howell法。多變量重復(fù)測(cè)量采用多元方差分析方法，以Wilk′s多元統(tǒng)計(jì)量和近似F值判斷各組的均向量是否相等，各個(gè)指標(biāo)變量各次重復(fù)測(cè)量的均向量是否相等，各組間的測(cè)定指標(biāo)的差異是否在每一次重復(fù)測(cè)定時(shí)相同，各指標(biāo)各次重復(fù)測(cè)量平均值的均向量在各組是否相同。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組病例平均年齡均趨近60歲，體重超重而腹圍趨近90 cm。由于胰島素抵抗不同組分組合與年齡、性別在慢性病程中存在關(guān)聯(lián)性，性別和年齡影響目標(biāo)人群的主要變量和次要變量基線可比性。表1結(jié)果顯示兩組女性受試者較少，每組例數(shù)不足30例，說明研究中未獲得足夠多的女性受試者。

2.1 兩組濕熱血瘀證積分療效比較

兩組各治療階段證候積分下降線性趨勢(shì)十分顯著，在不同的時(shí)間點(diǎn)，各組證候積分下降95%區(qū)間估計(jì)均十分顯著。證候積分多變量重復(fù)測(cè)量模型分析結(jié)果顯示：組間積分效應(yīng)量統(tǒng)計(jì)量Wilk′s λ=0.075，P＜0.001，表明兩組濕熱證積分、血瘀證積分和濕熱血瘀證積分在不同時(shí)間點(diǎn)效應(yīng)量不同。各時(shí)間點(diǎn)積分的均向量分析結(jié)果顯示：Wilk′s λ=0.075，P＜0.001，表明兩組濕熱證積分、血瘀證積分和濕熱血瘀證積分的均向量在不同的時(shí)間點(diǎn)不相等。表2結(jié)果顯示：兩組濕熱證積分、血瘀證積分和濕熱血瘀證積分均值隨治療的繼續(xù)均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。

表2 兩組濕熱血瘀證積分療效比較 （分）

在相同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行組間積分值下降比較，結(jié)果顯示：濕熱證積分t=6.10，P＜0.001；血瘀證積分t=5.01，P＜0.001；濕熱血瘀證積分t=6.05，P＜0.001。組間不同時(shí)間點(diǎn)積分值下降結(jié)果顯示：治療6個(gè)月與治療前相比，濕熱證積分t=27.00，P＜0.001，血瘀證積分t=21.82，P＜0.001，濕熱血瘀證積分t=27.56，P＜0.001。治療 2個(gè)月與治療6個(gè)月相比：濕熱證積分t=5.91，P＜0.001，血瘀證積分t=5.69，P＜0.001，濕熱血瘀證積分t=6.50，P＜0.001。表明治療后兩組證候均得以改善。

2.2 胰島素抵抗及代謝紊亂療效結(jié)果

兩組重復(fù)測(cè)量結(jié)果顯示：組間胰島素抵抗（HOMA-IR）均向量無差異，Wilk′s λ=1.00，近似F=0.12，P=0.73，表明兩組胰島素抵抗改善趨勢(shì)相似。療程與胰島素的交互作用統(tǒng)計(jì)量Wilk′s λ=1.00，近似F=1.02，P=0.72，表明組間比較在不同治療時(shí)間胰島素抵抗均向量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。組間HOMA-IR重復(fù)測(cè)定主效應(yīng)均向量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=155.97，P＜0.001）。

表3結(jié)果顯示：兩組胰島素抵抗各代謝組分隨著治療時(shí)間均呈現(xiàn)出顯著的線性趨勢(shì)（P＜0.05）。兩組代謝組分的療效呈相似方向改變。治療2個(gè)月時(shí)，兩組隨著胰島素抵抗的改善，F(xiàn)PG、TC顯著改善；從治療2個(gè)月到療程終點(diǎn)，F(xiàn)PG和TC進(jìn)步平緩，兩組改善水平相似。TG和HDL隨著胰島素抵抗改善亦有不同程度改善，在試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)TG下降明顯。表2表明兩組在代謝組分方面療效相似。HOMA-IR組間比較不同時(shí)間點(diǎn)差值d0，2=0.60，P＜0.001，d2，6=0.25，P＜0.001，表明治療組在不同治療時(shí)間HOMA-IR改善水平均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.3 腎損害療效結(jié)果

結(jié)果見表4。組間eGFR均向量統(tǒng)計(jì)量Wilk′s λ=1.00，近似F=0.03，P=0.96，表明兩組 eGFR 改善趨勢(shì)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。組間eGFR主效應(yīng)均向量統(tǒng)計(jì)量近似F=24.85，P＜0.001。eGFR 組間不同時(shí)間點(diǎn)差值比較 d0，2=-7.96，P＜0.001，d2，6=-4.64，P=0.007，表明治療組在各時(shí)間點(diǎn)eGFR改善水平優(yōu)于對(duì)照組。eGFR對(duì)照組治療前、治療2個(gè)月分別與治療終點(diǎn)比較，統(tǒng)計(jì)量分別為 t0，6=4.60，P＜0.001 和 t2，6=1.36，P=0.17；eGFR 治療組治療前、治療2個(gè)月分別與治療終點(diǎn)比較，統(tǒng)計(jì)量分別為 t0，6=5.45，P＜0.001 和 t2，6=2.33，P=0.02。表明兩組估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)逐步改善（P＜0.05），線性趨勢(shì)十分顯著。

療程終點(diǎn)時(shí)，腎小球?yàn)V過率接近90 mL/（min·1.73 m2）。由于兩組初始Scr呈離散分布，療程終點(diǎn)時(shí)離散狀態(tài)呈現(xiàn)漸近集中分布。Scr離散的主要原因是兩組均納入eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2），包括eGFR40～60 mL/（min·1.73 m2）的受試者。兩組療效比較在治療2個(gè)月時(shí)，治療組療效逐步優(yōu)于對(duì)照組。

表3 兩組胰島素抵抗及代謝紊亂指標(biāo)療效比較 （x±s）

表4 兩組腎損害療效比較 （x±s）

3 討論

研究證實(shí)腎臟是葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的重要器官之一。代謝綜合征階段已經(jīng)存在慢性腎損害危險(xiǎn)因素，代謝綜合征慢性腎損害病理類型表現(xiàn)出與慢性腎炎病理類型相同的非糖尿病腎病，其可能存在不同于以往有關(guān)糖尿病腎病的致病因素和臨床證候。慢性腎病中胰島素抵抗表現(xiàn)為胰島素分泌復(fù)雜降解產(chǎn)物增加、糖耐量損害和高水平血清胰島素［9］。

從中醫(yī)理論來講，我們認(rèn)為腎氣虛是氣化障礙的始動(dòng)因素。膽的疏泄和斂藏失調(diào)導(dǎo)致氣機(jī)失調(diào)，從而加速濕熱和血瘀病理產(chǎn)物的產(chǎn)生，而濕熱、血瘀的產(chǎn)生又加重氣化障礙和氣機(jī)失調(diào)。濕熱血瘀導(dǎo)致腎絡(luò)氣機(jī)宣化不暢，則腎固精氣而泄?jié)峁δ苁С?，濁氣?nèi)聚而致三焦氣機(jī)壅滯，化生風(fēng)、毒、熱、瘀、濕邪，濕熱傷腎，腎絡(luò)瘀阻，這些因素均促進(jìn)慢性腎損害進(jìn)展。

因此從氣化障礙和氣機(jī)失調(diào)確定組方原則，以益腎通絡(luò)和疏泄肝膽為干預(yù)目標(biāo)而擬定試驗(yàn)方。益腎清化方中干地黃、懷牛膝、蒼術(shù)為君，益腎通絡(luò)、運(yùn)脾祛濕。生地功效特點(diǎn)是補(bǔ)宣并行，誠如清·鄒澍所說“血乃真陰之化醇，陽能化則血何自而痹，陰能固則血無緣而漏。故凡病于陰不濟(jì)陽，陽氣不能化血者，用地黃則為宣劑”。懷牛膝補(bǔ)腎活血通經(jīng)，配伍制蒼術(shù)運(yùn)脾化濕，朱良春說“長(zhǎng)期用制蒼術(shù)無傷陰化燥之弊，蓋以助脾散精也”。赤芍、丹參、鬼箭羽、蒲黃化瘀通絡(luò)為臣。輔以鳳尾草、白花蛇舌草清熱利濕，澤蘭、佩蘭、車前子化濕泄?jié)?。佐以石菖蒲則“清解藥用之，賴以去痰穢之濁而衛(wèi)宮城，滋養(yǎng)藥用之，借以宣心思之結(jié)而通神明”（《重慶夢(mèng)溪隨筆》）。諸藥配伍取得益腎清熱、化濕泄?jié)?、活血通絡(luò)的功效。本研究結(jié)果顯示，濕熱血瘀積分下降與胰島素抵抗水平改善呈現(xiàn)同方向的線性趨勢(shì)，其次代謝組分改善也與濕熱血瘀積分下降呈現(xiàn)良好的線性趨勢(shì)，濕熱血瘀積分的不斷下降與慢性腎損害存在關(guān)聯(lián)性，eGFR改善線性趨勢(shì)亦十分顯著。