非手術(shù)溶脂技術(shù)

劉子菁 王小燕 Juliandri 張嘉文 許陽

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科 210029

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活水平的提高，人們對自身形體有了更高要求，除飲食調(diào)整及健身等方式外，越來越多的人求助于醫(yī)療美容技術(shù)。據(jù)2017年美國整形外科醫(yī)師協(xié)會公布的數(shù)據(jù)［1］，微創(chuàng)/無創(chuàng)身體塑形技術(shù)成為年增長速度最快的治療項目，包括注射、冷凍、射頻、超聲及激光溶脂。本文將總結(jié)這些技術(shù)原理及近年相關(guān)的基礎(chǔ)、臨床研究進(jìn)展。

一、脂肪與脂肪代謝

人體皮下脂肪層內(nèi)的脂肪細(xì)胞在未成年前會隨著年齡增長而逐步增多，男女性之間沒有差異，成年后其數(shù)目穩(wěn)定，變化的是脂肪細(xì)胞的體積，即內(nèi)容物甘油三酯的含量。甘油三酯主要來源于食物及自身合成，而后者指肝臟與脂肪細(xì)胞將甘油與脂肪酸合成甘油三酯儲存于脂肪細(xì)胞；甘油三酯經(jīng)脂肪酶分解為甘油和脂肪酸，游離脂肪酸與白蛋白結(jié)合，進(jìn)入其他組織如肌肉，在線粒體內(nèi)被氧化，為組織供能［2］。

二、溶脂技術(shù)作用原理

目前非手術(shù)溶脂技術(shù)包括注射、冷凍、射頻、超聲及激光，通過上述技術(shù)達(dá)到減少脂肪細(xì)胞數(shù)目和/或體積的目的。溶脂基本模式有兩種［3］：①溶解脂質(zhì)：促進(jìn)脂肪酶對甘油三酯的代謝，脂肪細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整但體積變?。虎谌芙庵炯?xì)胞：通過化學(xué)、物理方法破壞脂肪細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性，甘油三酯外流后被代謝，脂質(zhì)及脂肪細(xì)胞數(shù)目均減少。

三、注射溶脂

注射溶脂所用藥物中，具有上述溶解脂質(zhì)作用的藥物為卵磷脂和脫氧膽酸鈉組合、磷脂酰膽堿和腎上腺素組合、丙酸氟替卡松和昔美酸沙美特羅組合等，這些藥物可激活脂肪細(xì)胞表面的腎上腺素受體，進(jìn)而通過溶解脂質(zhì)作用達(dá)到溶脂效果，但目前均缺乏大規(guī)模臨床研究結(jié)果證實。WHO國際臨床試驗注冊平臺網(wǎng)站注冊的臨床研究中，僅2項注冊的隨機(jī)對照試驗研究了上述藥物：一項為下腹部皮下注射卵磷脂和脫氧膽酸鈉溶脂研究（NCT00757081），7例患者于2009年最終完成了臨床觀察且治療有效，相關(guān)結(jié)果于2013年發(fā)表［4］，但后續(xù)無進(jìn)一步更大規(guī)模臨床研究注冊；另一項為腹部皮下注射丙酸氟替卡松和昔美酸沙美特羅溶脂研究（NCT01712451），2012年完成，迄今無相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表。因此，臨床上若采用這些藥物組合注射溶脂，則屬于未經(jīng)臨床驗證的方案。

目前唯一經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于注射溶脂的藥物是脫氧膽酸注射液（ATX-101）。2003年加州大學(xué)洛杉磯分校皮膚科住院醫(yī)師Rotunda［5］首次發(fā)現(xiàn)脫氧膽酸具有溶解脂肪細(xì)胞膜作用。后經(jīng)18項Ⅰ～Ⅲ期臨床研究驗證其效果后，2015年ATX-101成為首個經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于注射溶脂的藥物，適應(yīng)證為中重度頦下脂肪堆積。其作用機(jī)制為溶解脂肪細(xì)胞，ATX-101可劑量依賴性溶解脂肪細(xì)胞細(xì)胞膜，造成結(jié)構(gòu)破壞、脂質(zhì)外流從而達(dá)到減脂的目的。一項長達(dá)4年的臨床隨訪研究證實，ATX-101治療效果可長期維持［6］。目前，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）尚未批準(zhǔn)用于注射溶脂的藥物。

歐美市售2 ml裝ATX-101注射液（10 g/L），推薦用法［7］為頦下區(qū)域脂肪層注射，濃度0.2 g/m2，間隔1 cm，每點用量0.2 ml，單次治療總量6～8 ml，最大10 ml，至多治療6次，每次間隔1個月。一項前瞻性、單中心、單組、觀察性研究中［8］，100例患者頦下區(qū)域接受ATX-101注射（0.2 g/m2，最多治療4次，每次間隔不低于1個月），2名醫(yī)師分別采用基礎(chǔ)脂肪評定量表獨立評估回顧性臨床資料，治療1、5、7周后評估治療反應(yīng)。總體而言，100例患者分別經(jīng)1～4次治療后7周臨床評估發(fā)現(xiàn)，88例基礎(chǔ)脂肪評定量表評分比治療前提高1分。

有文獻(xiàn)報道［9］，ATX-101治療后可能的不良反應(yīng)包括暫時性下頜神經(jīng)麻痹、局部腫脹、淤青、吞咽困難等，亦有注射部位出現(xiàn)暫時性斑禿的報道。但另一個案報道中［10］，1例37歲男性患者在ATX-101頦下注射溶脂后1個月出現(xiàn)頦下區(qū)域斑禿，每天外用0.03%貝美前列素11個月后仍未恢復(fù)。上述研究［8］中，患者亦出現(xiàn)了不良反應(yīng)，包括局部水腫、麻木和壓痛，分別持續(xù)（7.7±5.3）d、（28.5±11.4）d和（3.5±3.5）d；2例患者出現(xiàn)暫時性下頜神經(jīng)麻痹。研究顯示［11］，1例反常性脂肪增生患者分別在0、6、16周進(jìn)行3次ATX-101治療，隨訪至5個月時患者自述腰圍減少2.54 cm，顯示ATX-101治療腰腹部冷凍溶脂術(shù)后的反常性脂肪增生有效，但為超適應(yīng)證應(yīng)用。

四、冷凍溶脂

Manstein等［12］提出冷凍溶脂技術(shù)的基本原理為選擇性冷凍溶脂，脂肪細(xì)胞主要成分為脂滴，比主要成分為水的其他細(xì)胞對冷更敏感，寒冷所致的脂質(zhì)冰晶可破壞脂肪細(xì)胞，治療后72 h受損的脂肪細(xì)胞誘發(fā)炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)小葉性脂膜炎樣反應(yīng)，該反應(yīng)第14天時達(dá)高峰，并持續(xù)至第30天，巨噬細(xì)胞吞噬受損脂肪細(xì)胞，第60～90天炎癥逐步消退，脂肪細(xì)胞體積減少，脂肪間隔小葉增厚，故冷凍溶脂常以90 d為1個治療循環(huán)。2010年，首個冷凍溶脂儀CoolSculpting?被FDA批準(zhǔn)用于人體側(cè)腰部局部脂肪堆積治療，后逐步被批準(zhǔn)用于更多部位，如腹部（2012年）、大腿（2014年）、頦下（2015年）、手臂、后背、乳房下區(qū)域和臀部下區(qū)域（2016年）。常用治療參數(shù)：溫度-10℃，局部單次治療60 min，術(shù)后配合局部按摩，兩次治療間隔3個月。

一項單中心臨床療效觀察中［13］，147例受試者共418個身體部位接受冷凍溶脂治療，包括腹部、大腿內(nèi)側(cè)、背部、臀部、膝蓋內(nèi)側(cè)和乳房，單次治療30 min，6個月后，上述區(qū)域平均周長減少2.79 cm，75%的患者對療效滿意。另一項法國臨床研究［14］入組53例臀部下脂肪堆積患者，2次冷凍溶脂治療后，隨訪至6個月時大腿圍平均下降5.63 cm，超聲測量脂肪層厚度顯示平均減少1.31 cm，且93.75%的患者對治療結(jié)果滿意，但8.33%的患者出現(xiàn)可逆性皮膚改變，如術(shù)后炎癥后色素沉著。有報道［15］采用冷凍溶脂法治療30例女性手臂多余脂肪，-11℃單次治療35 min，治療后第12周隨訪，超聲測量顯示脂肪層厚度減少（3.2±2.7）mm。有學(xué)者［16］嘗試在單次治療中同時治療多個部位，如下腹部和雙側(cè)腰部，治療后隨訪發(fā)現(xiàn)患者血脂和肝功能無異常，但由于缺乏更多臨床研究證實多部位同時治療的安全性，臨床操作尚需謹(jǐn)慎。

一項臨床研究［17］中，10例患者采用冷凍溶脂減少頦下脂肪（治療參數(shù)為-11℃，45 min），單次治療后8周隨訪，B超顯示頦下脂肪平均厚度減少2.8 mm。另一項關(guān)于頦下脂肪堆積的臨床研究［18］中，14例患者接受2個療程各45 min冷凍溶脂治療，雙側(cè)頦下治療區(qū)域約20%重疊，3D顯像技術(shù)顯示末次治療后12周頦下脂肪體積減少4.82～11.42 cm3。但Lam［19］對冷凍溶脂減少頦下脂肪提出異議，認(rèn)為40歲以上患者治療后可能出現(xiàn)較為明顯的頸闊肌條帶、皮膚松弛及皺紋，故建議僅在40歲以下患者中使用，而對于＞40歲患者則建議采用選擇性頸部脂肪塑形手術(shù)。Harrington和Capizzi［20］將冷凍溶脂技術(shù)超適應(yīng)證用于乳腺切除術(shù)后患者腋下脂肪膨出的治療，共31例患者接受2次治療，每次溫度維持-10℃，首次治療60 min，后局部按摩2 min，緊接著進(jìn)行第二次治療60 min。2個月后隨訪，發(fā)現(xiàn)局部贅余組織減少，更易于著裝，并且治療后生活質(zhì)量明顯改善，87%的受試者對治療結(jié)果滿意。

冷凍溶脂主要不良反應(yīng)為寒冷性脂膜炎癥狀，包括局部紅斑、結(jié)節(jié)、麻木和疼痛，多為暫時性。少見但患者較難以接受的不良反應(yīng)為反常性脂肪增生，好發(fā)于男性和西班牙后裔，一般術(shù)后2～3個月出現(xiàn)，發(fā)生率約0.025%。Karcher等［21］對這一現(xiàn)象的解釋有2種推測：一為受損的脂肪細(xì)胞招募更多脂肪干細(xì)胞進(jìn)行局部修復(fù)增生；二為修復(fù)過程中脂肪間隔增厚，表現(xiàn)為外觀上的局部膨出。冷凍溶脂治療過程中操作失誤可導(dǎo)致局部凍傷，已有2例類似報道［22-23］。

五、超聲溶脂

超聲波具有可聚焦性、組織穿透性及能量沉積性，臨床使用不同頻率和能量密度的超聲進(jìn)行診斷和治療。診斷成像所用超聲為低能超聲，能量密度一般為20 mW/cm2，頻率5 MHz，而皮膚成像超聲常為高頻和超高頻，分別為20和50 MHz。超聲溶脂一般采用頻率偏低（0.2～2 MHZ）而能量密度更高的超聲，又可分為高能聚焦超聲、低能聚焦超聲和低能非聚焦超聲，見表1。

高能聚焦超聲可根據(jù)靶目標(biāo)選擇不同聚焦深度，常用聚焦深度1.3 cm，通過機(jī)械效應(yīng)、熱效應(yīng)、空化效應(yīng)和化學(xué)效應(yīng)破壞脂肪細(xì)胞，死亡的脂肪細(xì)胞吸引巨噬細(xì)胞吞噬脂類及細(xì)胞殘片，并將其運離治療區(qū)，減少局部脂肪堆積，一般治療后18周時吸收可達(dá)95%，治療區(qū)炎癥反應(yīng)后膠原合成增多，從而發(fā)揮溶脂塑形作用［24］。低能聚焦超聲的作用機(jī)制［25］主要是空化效應(yīng)破壞脂肪細(xì)胞，再被巨噬細(xì)胞吞噬后，達(dá)到減脂效果，與高能聚焦超聲的減脂模式相同，均是溶解脂肪細(xì)胞。低能非聚焦超聲通過化學(xué)效應(yīng)，即促進(jìn)去甲腎上腺素分泌引起脂肪活化，通過促進(jìn)脂肪酶對甘油三酯的代謝促進(jìn)溶解脂質(zhì)。

豬模型實驗顯示［26］，高能聚焦超聲治療處皮表溫度30℃時，脂肪層溫度可達(dá)55～70℃，單次治療后90 d，超聲測量脂肪層厚度可減少0.18 cm，治療后48 h內(nèi)肝功能及血脂指標(biāo)增高，但仍在正常范圍內(nèi)。Choi等［27］將高能聚焦超聲用于6例成年亞洲女性減脂，根據(jù)不同治療部位選擇不同頻率及聚焦深度，如頰部（7 MHz、1.5 mm）、上臂（2 MHz、3 mm）、下腹（2 MHz、4.5 mm）、大腿（2 MHz、6 mm）和小腿（2 MHz、9 mm）。3名皮膚科醫(yī)師根據(jù)治療前和治療后第4周標(biāo)準(zhǔn)化照片，用調(diào)查者全球美容改善量表（investigator global aesthetic improvement scale）進(jìn)行獨立評估。結(jié)果顯示，治療后第4周所有治療部位均出現(xiàn)臨床改善，皮膚彈性顯著改善，所有患者自我評估均為改善。

在一項關(guān)于低能聚焦超聲減脂的臨床研究中［25］，受試者被分為2組，第1組前4周不進(jìn)行治療，之后開始3次治療，間隔2周，共4周；第2組直接開始3次治療，間隔2周，共4周。定期進(jìn)行體重、腹圍測定。126例受試者在治療期間體重穩(wěn)定，第22周即第1組在治療結(jié)束后第14周、第2組治療結(jié)束后第18周隨訪，第1組患者腹圍下降（2.5±2.1）cm，第2組下降（3.5±2.7）cm，在所有評估時間點，第2組的周長減少值均大于第1組，可見低能聚焦超聲減脂隨時間推移仍有治療效果。28%的患者出現(xiàn)一過性輕微局部紅斑，患者對治療耐受性好，對治療結(jié)果滿意。

目前超聲減脂的主流儀器仍是高能聚焦超聲，2011年第一臺Liposonix?儀器經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于無創(chuàng)性縮減腰圍，2014年UltraShape?被批準(zhǔn)應(yīng)用。2016年國內(nèi)CFDA批準(zhǔn)聚焦超聲減脂機(jī)用于單純性局部肥胖且腹部皮下脂肪堆積者的減脂。FDA尚未將低能非聚焦超聲批準(zhǔn)用于溶脂，而是用于熱療或理療。但動物模型研究提示［28］，低能非聚焦超聲亦有減脂作用，將之用于大鼠大腿外側(cè)減脂，治療后3 d測定脂肪厚度減少0.5 mm。

六、射頻溶脂

射頻也稱為射頻電流，是一種高頻交流電磁波的簡稱，其頻率范圍是3 kHz～30 GHz。射頻加熱皮膚組織的模式有2種［29］：焦耳加熱和偶極子加熱，見表2。無論單極、雙極或多級，常規(guī)接觸式無創(chuàng)射頻主要工作原理是焦耳加熱，射頻波每秒交變次數(shù)高達(dá)數(shù)千萬次，靶組織中極性水分子在交變電場作用下高速旋轉(zhuǎn)，相互摩擦產(chǎn)生熱量，從而加熱膠原組織。但脂肪細(xì)胞本身水分含量極少，基本絕緣，故熱效應(yīng)并不明顯。而有創(chuàng)射頻是將電流直接連通于兩極間，當(dāng)一極位于脂肪層、另一極位于皮表時，可用于輔助吸脂。非接觸式射頻作用原理［30］則是偶極子加熱。脂肪組織有很多相反電荷的原子稱為偶極子，偶極子的隨機(jī)分布使脂肪組織透電率低、絕緣。射頻治療過程中偶極子被迫快速改變方向，以保持與射頻振動區(qū)域極性相反。偶極子之間相互碰撞產(chǎn)生動力性熱能量，但僅局限在低透電率組織如脂肪組織。

Kwon等［31］研究不同參數(shù)非接觸式射頻治療小型豬腹部脂肪模型的效果，小型豬腹中線一側(cè)（G1組）采用27.12 MHz 200 W持續(xù)治療30 min，另一側(cè)（G2組）采用300 W治療20 min，每周治療1次，共4次，隨訪至治療后90 d，皮膚表面無明顯破潰、紅斑。肝酶和甘油三酯水平均在正常范圍內(nèi)，G1組脂肪厚度減少44.8%，G2組減少55.6%，提示300 W治療20 min這一方案療效更佳，且耗時短，推測臨床患者接受度可能更高。在12例亞洲患者中采用非接觸式射頻（27.12 MHz，180～200 W）進(jìn)行腹部溶脂［32］，在治療后12周隨訪顯示10例患者腰圍平均減少3.6 cm，1例患者進(jìn)一步進(jìn)行CT檢查，測定脂肪體積減少10.9%，不良反應(yīng)較少，僅1例患者感覺過敏，3 d后自行緩解。Fritz和Salavastru［33］對13例患者每周給予非接觸式射頻治療1次，共4次，治療后4周時患者腰圍減少（5.88±4.14）cm，而4年后患者腰圍減少（4.42±2.85）cm，提示階段性非接觸式射頻在治療后4年仍能維持75.2%的塑身效果。

表1 臨床診斷成像超聲與溶脂超聲比較

表2 射頻溶脂作用機(jī)制及適應(yīng)證

射頻也常與其他方法聯(lián)合溶脂，如多極接觸式無創(chuàng)射頻與非聚焦超聲聯(lián)合治療275例患者［34］，3次治療后隨訪發(fā)現(xiàn)，腹圍下降7.7～8.0 cm，大腿圍下降3.0～5.7 cm，92%的患者對療效滿意。一項接觸式無創(chuàng)射頻與低能聚焦超聲聯(lián)合溶脂的研究中［35］，34例受試者中10例面部接受治療，7例手臂接受治療，8例大腿接受治療，9例腹部接受治療，所有受試者每周治療1次，共接受4次治療，隨訪3個月后所有治療區(qū)域均顯示有明顯的臨床療效，同時患者均有較好的舒適度和滿意度。

經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于身體塑形的射頻儀器包括Vela Smooth?、Thermage?（美國SoltaMedical公司）、Accent?（以色列Alma Lasers公司）、TriPollar?（以色列Pollogen公司）、Freeze?（以色列Venus Concepts公司）以及TiteFX?（以色列Invasix公司）。2009年，CFDA批準(zhǔn)無創(chuàng)接觸式射頻Accent?（以色列Alma Lasers公司）用于皮膚收緊和脂肪消減的非介入式治療；2013年，CFDA批準(zhǔn)有創(chuàng)射頻BodyTite?（以色列Invasix公司）用于射頻輔助吸脂。

七、激光溶脂

溶脂激光包括有創(chuàng)與無創(chuàng)兩大類，有創(chuàng)激光主要通過光消融、光凝固、選擇性光熱溶解、光機(jī)械消融及微循環(huán)栓塞實現(xiàn)溶脂；而無創(chuàng)激光則通過光調(diào)作用，激活游離脂肪酶促進(jìn)脂質(zhì)代謝而實現(xiàn)溶脂［36］。常用激光包括Nd：YAG激光（波長1 064、1 320和1 444 nm）以及半導(dǎo)體激光（波長1 060、980和1 470 nm），可有單波長、雙波長或者三波長激光，除1 060 nm激光外多為激光輔助吸脂，即在溶脂后配合吸脂。有研究者［37］認(rèn)為是低能激光治療后，脂肪細(xì)胞膜形成孔道，脂質(zhì)外流至細(xì)胞間質(zhì)。另有研究者［38］認(rèn)為，低能激光激活脂肪酶，促進(jìn)脂質(zhì)分解。

1 060 nm激光是唯一被FDA批準(zhǔn)的無創(chuàng)溶脂激光。研究表明，當(dāng)皮表溫度持續(xù)30℃以下時，1 060 nm激光治療8 min，熱探針測定皮下3 cm處溫度可達(dá)42～47℃，這個溫度區(qū)間可誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞凋亡，當(dāng)超過48℃時，脂肪細(xì)胞則會壞死［39］。治療后1周，組織病理學(xué)檢查示成團(tuán)炎癥細(xì)胞包圍脂肪細(xì)胞；治療后2周，密集淋巴細(xì)胞浸潤并出現(xiàn)少量巨噬細(xì)胞；治療后1個月，巨噬細(xì)胞吞噬受損脂肪細(xì)胞的細(xì)胞碎片和脂質(zhì)；治療后2個月出現(xiàn)大脂質(zhì)空泡以及噬脂細(xì)胞；治療后3個月，愈合過程中更多大空泡形成；治療后6個月，泡沫巨噬細(xì)胞減少，膠原沉積增多，提示這一方法可溶脂塑形。治療后第2、3、6個月分別用B超測定脂肪厚度，發(fā)現(xiàn)厚度分別減少14%、18%及18%；治療后3、6個月時平均脂肪體積（MRI測定）分別減少24%和21%。不良反應(yīng)包括輕微疼痛，但基本1周內(nèi)緩解。

低能激光的溶脂作用目前尚無定論。Caruso-Davis等［37］用低能激光（635～680 nm LLLT）對受試者進(jìn)行減脂，每次治療后可使腰圍減少0.4～0.5 cm，4周后累計可減少2.15 cm，與未接受治療的受試者腰圍減少值相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。另一項研究［38］中17例非肥胖志愿者接受650 nm低能激光治療，腹部一側(cè)每隔2～3天治療1次，共治療6次，對側(cè)不作治療作為自身對照。在基線和治療后2周采用超聲成像測量受試者腹部脂肪組織厚度，發(fā)現(xiàn)與對照組相比并無明顯減少，而17例中的8例出現(xiàn)局部脂肪組織厚度增加，推測低能激光可能需與控制飲食、有氧運動相結(jié)合，才能用于減脂。

2011年，CFDA批準(zhǔn)Nd：YAG激光系統(tǒng)（意大利DEKA公司）用于激光輔助溶脂。2013年，SmartLipo MPX?1 064 nm-1 320 nm雙波長激光（美國Cynosure公司）被CFDA批準(zhǔn)用于激光輔助溶脂。2015年，1 470 nm半導(dǎo)體激光治療儀（以色列飛頓醫(yī)療激光公司）被CFDA批準(zhǔn)用于激光輔助吸脂。

綜上所述，目前現(xiàn)有的無創(chuàng)/微創(chuàng)溶脂方法包括注射、冷凍、超聲、射頻、激光等多種物理方法。溶脂后配合吸脂相對效率更高，減脂范圍更大。無創(chuàng)治療由于依賴于自身巨噬細(xì)胞、淋巴系統(tǒng)的代謝，相對治療范圍不宜過大，但患者疼痛較輕，接受度高。治療時需根據(jù)患者減脂部位以及個體差異，選擇合適的治療方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突