低分子肝素+阿司匹林對子癇前期孕婦妊娠結(jié)局、內(nèi)皮損傷及胎盤血流灌注的影響

李智慧

（河南省濮陽市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南濮陽457000）

子癇前期是妊娠期特有的疾病，可直接危害母體與胎兒，需要積極防治。高凝狀態(tài)是子癇前期病程中普遍存在的病理變化，并參與了子癇前期“二階段”發(fā)病模式的胎盤血流灌注不足階段以及母體內(nèi)皮損傷階段，解除高凝狀態(tài)是近年來新發(fā)現(xiàn)的子癇前期治療靶點(diǎn)[1]。阿司匹林和低分子肝素是具有抗凝活性的藥物，前者直接拮抗血小板的功能，后者直接拮抗多種凝血因子的活性。李躍萍等研究報道，使用低分子肝素及阿司匹林治療重度子癇前期能夠改善孕婦凝血功能及腎功能，且不影響新生兒健康，不增加其他妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險[2]，但關(guān)于該聯(lián)合方案對子癇前期患者內(nèi)皮損傷程度及胎盤血流灌注的影響尚未明確。本研究具體分析低分子肝素+阿司匹林對子癇前期孕婦妊娠結(jié)局、內(nèi)皮損傷及胎盤血流灌注的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年3月—2018年3月我院收治的子癇前期孕婦56例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②單胎；③取得知情同意、簽訂同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并出血性疾病及血小板異常者；②合并妊娠期糖尿病、慢性腎炎者；③需要終止妊娠的孕婦。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，各28例。觀察組年齡23～33歲，平均年齡（28.4±3.4）歲；確診時孕26～33周，平均孕（30.1±3.8）周；平均血壓（153.1±18.5）/（99.31±10.38）mmHg；對照組年齡23～34歲，平均年齡（28.9±3.7）歲，確診時孕26～32周，平均孕周（30.8±4.1）周，平均血壓（153.8±17.9）/（99.18±10.52）mmHg。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組明確診斷后采用硫酸鎂解痙降壓治療，首先給予注射用硫酸鎂（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H12020994，規(guī)格：10 mL∶2.5 g）20 mL加入10%葡萄糖注射液100 mL，30分鐘內(nèi)靜脈滴注，而后將注射用硫酸鎂60 mL加入5%葡萄糖注射液500 mL，1 g/h靜脈滴注，再根據(jù)血壓情況早晚各給予硫酸鎂2.5 g肌肉注射，硫酸鎂總量不超過30 g。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20171021）50 mg，qd，po，低分子肝素鈣（Glaxo Wellcome Production，注冊證號：H20130466）4 000 U，皮下注射，qd，直至分娩。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 妊娠結(jié)局的觀察 分娩后，觀察兩組新生兒的體質(zhì)量、Apagar評分以及發(fā)生窒息、死亡的例數(shù)，計算窒息發(fā)生率、死亡率。

1.3.2 血清內(nèi)皮損傷指標(biāo)的測定 治療前及治療后7天時采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，靜置凝血后離心，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒測定可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體（sFlt-1）、可溶性內(nèi)皮因子（sEng）的含量。

1.3.3 胎盤血流灌注的超聲測定 兩組患者在治療前及治療后7天時進(jìn)行彩色多普勒超聲檢查，在胎盤基底部探查子宮螺旋動脈，獲得圖像信息后連續(xù)記錄3～5個心動周期的多普勒頻譜，通過軟件自動計算阻力指數(shù)（RI）、搏動指數(shù)（PI）、動脈收縮期最高血流速度與舒張期最低血流速度比值（S/D）。

1.3.4 胎盤中血管新生基因的測定 分娩后，在胎盤母體面中央部位采集適量組織，生理鹽水清洗后采用試劑盒（北京天根公司生產(chǎn)）抽提RNA、反轉(zhuǎn)錄合成cDNA并進(jìn)行熒光定量PCR擴(kuò)增，根據(jù)擴(kuò)增結(jié)果計算基因 VEGF、PLGF、MMP-2、MMP-9 的 mRNA 表達(dá)量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 妊娠結(jié)局的比較

兩組新生兒體質(zhì)量、Apagar評分、窒息發(fā)生率、死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 血清內(nèi)皮損傷指標(biāo)的比較

治療前，兩組血清sFlt-1、sEng含量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清sFlt-1、sEng含量較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 胎盤血流灌注超聲參數(shù)的比較

治療前，兩組RI、PI、S/D水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組RI、PI、S/D水平較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表1 兩組妊娠結(jié)局比較

表2 兩組治療前后內(nèi)皮損傷指標(biāo)比較

表3 兩組治療前后胎盤血流灌注超聲參數(shù)比較

2.4 胎盤中血管新生基因的表達(dá)量

分娩后，觀察組胎盤中VEGF、PLGF、MMP-2、MMP-9的mRNA表達(dá)量明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組胎盤中血管新生基因的表達(dá)量比較

3 討論

胎盤二階段學(xué)說是目前最受認(rèn)可的子癇前期發(fā)病機(jī)制。子宮螺旋動脈重鑄障礙，胎盤內(nèi)血管新生不足、血流灌注減少是疾病發(fā)生的第一環(huán)節(jié)；胎盤在血流灌注不足的狀態(tài)下，釋放多種病理損傷分子進(jìn)入母體血液循環(huán)并引起母體內(nèi)皮損傷是疾病發(fā)生的第二環(huán)節(jié)。在子癇前期發(fā)病的第一環(huán)節(jié)和第二環(huán)節(jié)，母體始終存在高凝狀態(tài)且容易形成微血栓，微血栓形成后可加重胎盤缺氧、增加病理損傷分子釋放所引起的內(nèi)皮損傷，進(jìn)而加重高凝狀態(tài)[4-5]。低分子肝素及阿司匹林是臨床上常用的抗凝藥物，本研究為明確低分子肝素+阿司匹林在子癇前期治療中的價值，首先對兩組妊娠結(jié)局進(jìn)行了觀察，以此來反映聯(lián)合用藥方案的安全性，結(jié)果顯示：兩組新生兒的體質(zhì)量、Apagar評分、窒息發(fā)生率、死亡率比較無顯著差異。這一結(jié)果提示低分子肝素+阿司匹林治療子癇前期不會影響新生兒的體質(zhì)量，也不增加新生兒窒息的發(fā)生率及死亡率，安全性理想。在保證聯(lián)合治療對胎兒的安全性后，通過肝素及阿司匹林的抗凝作用來減輕子癇前期病程中的高凝狀態(tài)。

內(nèi)皮損傷是子癇前期重要的病理特征，也與母體的高凝狀態(tài)存在密切關(guān)系，本研究對治療前后內(nèi)皮損傷指標(biāo)的分析結(jié)果顯示：兩組治療后血清sFlt-1、sEng含量均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組。sFlt-1、sEng是兩種由胎盤合成和分泌的病理損傷分子，缺血缺氧的病理條件能夠增加胎盤中sFlt-1、sEng的生成量，分泌進(jìn)入母體血液循環(huán)后引起內(nèi)皮損傷的發(fā)生。sFlt-1是細(xì)胞膜上PLGF受體、VEGF受體脫落產(chǎn)生的可溶性分子，在血液循環(huán)中能夠與VEGF及PLGF結(jié)合，阻礙兩種細(xì)胞因子所介導(dǎo)的內(nèi)皮保護(hù)、促血管新生活性[6-7]；sEng是細(xì)胞膜上endoglin脫落后產(chǎn)生的可溶性分子，細(xì)胞膜上的endoglin是轉(zhuǎn)化生長因子β的受體，sEng能夠與細(xì)胞膜上的endoglin競爭性結(jié)合血液循環(huán)中的轉(zhuǎn)化生長因子β，進(jìn)而拮抗轉(zhuǎn)化生長因子β所介導(dǎo)的促血管新生、促血管舒張活性[8-9]。結(jié)合本研究對sFlt-1、sEng結(jié)果提示：低分子肝素聯(lián)合阿司匹林能夠減少子癇前期患者sFlt-1、sEng的釋放，進(jìn)而減輕由sFlt-1、sEng所介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷作用。

胎盤血流灌注不足所造成的缺血缺氧會刺激內(nèi)皮損傷分子的大量釋放[10]。本研究通過彩色多普勒超聲分析治療前后胎盤血流灌注的變化后發(fā)現(xiàn)：兩組治療后RI、PI、S/D水平較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組。提示低分子肝素聯(lián)合阿司匹林能夠降低子癇前期患者子宮螺旋動脈的血流阻力，有利于增加胎盤的血流灌注。胎盤內(nèi)低阻力、高流量的新生血管不斷形成是保證胎盤血流灌注的局部生物學(xué)基礎(chǔ)，而胎盤血管新生的過程依賴于VEGF、PLGF等多種細(xì)胞因子及MMP-2、MMP-9等多種蛋白酶的生物學(xué)活性。本研究對治療前后胎盤中血管新生基因表達(dá)的分析顯示：觀察組胎盤中VEGF、PLGF、MMP-2、MMP-9的表達(dá)量明顯高于對照組。VEGF、PLGF具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的活性，通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移來促進(jìn)血管新生[11]；MMP-2、MMP-9具有蛋白水解活性，通過促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)、血管基底膜水解來降低血流阻力、促進(jìn)血管新生[12]。結(jié)合本研究對血管新生基因的分析結(jié)果提示：低分子肝素聯(lián)合阿司匹林能夠增加胎盤中多種血管新生基因的表達(dá)，進(jìn)而通過血管新生基因的生物學(xué)作用來促進(jìn)血管新生、增加胎盤血流灌注。

綜上所述，低分子肝素+阿司匹林治療子癇前期不會影響妊娠結(jié)局，同時能減少內(nèi)皮損傷分子的釋放，減輕母體內(nèi)皮損傷，增加胎盤血管新生基因的表達(dá)并增加胎盤血流灌注。