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    霉酚酸酯聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療狼瘡性腎炎的療效

    2019-05-23 02:04:08魏艷林夏楠楠張偉峰黃家樹任智娟朱麗娟張振山楊磊
    中國合理用藥探索 2019年4期
    關(guān)鍵詞:霉酚酸環(huán)磷酰胺腎炎

    魏艷林, 夏楠楠,張偉峰,黃家樹,任智娟,朱麗娟,張振山,楊磊

    (鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,河南鄭州450007)

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病,可造成B淋巴細(xì)胞功能紊亂并累及腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等,其中以腎臟最為常見,且隨病情進(jìn)展,可出現(xiàn)補(bǔ)體系統(tǒng)介導(dǎo)的體液免疫失衡,從而誘發(fā)狼瘡性腎炎[1]。狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者致死的主要因素,治療效果直接影響患者預(yù)后。既往研究表明,糖皮質(zhì)激素配合環(huán)磷酰胺為代表的細(xì)胞毒性藥物是傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,但該方案存在明顯局限性,如骨髓抑制、肝毒性、免疫紊亂、繼發(fā)性感染等毒副作用[2]。目前,聯(lián)合使用免疫抑制劑藥物開展多靶點(diǎn)免疫抑制治療成為熱點(diǎn),其中霉酚酸酯是一種獨(dú)特的免疫抑制劑,具有較高的安全性。我院初步嘗試霉酚酸酯聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療狼瘡性腎炎,分析其可行性及安全性?,F(xiàn)報(bào)告如下:

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取我院2016年3月—2017年5月收治的84例狼瘡性腎炎患者,納入標(biāo)準(zhǔn)[3]:①均符合狼瘡性腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn),且參照2003年國際腎臟病學(xué)會(huì)病理分型標(biāo)準(zhǔn)確診為狼瘡性腎炎Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ型;②系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)>12分;③患者及家屬均自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①治療期間接受其他治療方案或免疫抑制劑治療者;②伴有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)或惡性腫瘤疾病者;③入組前兩周接受過腎臟透析治療、血漿置換者。按治療方案的不同分為對照組和觀察組,各42例。觀察組男23例,女19例;年齡19~48歲,平均年齡(32.19±6.37)歲;病程11~38個(gè)月,平均病程(23.05±6.24)d。對照組男25例,女17例;年齡18~50歲,平均年齡(32.54±6.50)歲;病程13~41個(gè)月,平均病程(23.34±6.39)d。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具可比性。

    1.2 方法

    兩組均給予潑尼松治療,1 mg/kg,qd,連續(xù)用藥30 d后每2周將劑量減少5 mg,誘導(dǎo)6個(gè)月至10 mg/d,維持治療6個(gè)月。在激素治療開始后,對照組給予注射用環(huán)磷酰胺(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字:H32020857)靜脈沖擊治療,劑量為1 g/次,1次/月,持續(xù)6個(gè)月。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用霉酚酸酯(上海羅氏制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字:H20031240)治療,劑量為0.5 g,bid,po,持續(xù)服用6個(gè)月。

    1.3 觀察指標(biāo)

    ①比較兩組治療前后SLEDAI評分以及24 h尿蛋白定量、血清白蛋白(ALB)含量;②比較兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+等免疫功能指標(biāo)水平;③比較兩組臨床療效;④比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

    1.4 療效評估

    根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[4]中療效標(biāo)準(zhǔn)作為評估標(biāo)準(zhǔn),包括①完全緩解:經(jīng)治療后相關(guān)臨床癥狀完全消失,ALB含量>35 g/L,24 h尿蛋白定量<0.4 g;②部分緩解:ALB≥30 g/L,24 h尿蛋白定量較治療前下降≥50%,且<2.5 g/24 h;③無效:ALB<30 g/L,24 h尿蛋白定量較治療前下降<50%。

    總緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    2 結(jié)果

    2.1 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及SLEDAI評分比較

    兩組治療前24 h尿蛋白定量、ALB、SLEDAI評分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組SLEDAI評分、24 h尿蛋白定量均低于治療前,ALB高于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后觀察組SLEDAI評分、24 h尿蛋白定量顯著低于對照組,ALB顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

    2.2 兩組免疫功能比較

    治療前,兩組CD3+、CD4+、CD8+比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組CD3+、CD8+均低于治療前,CD4+高于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后觀察組CD3+、CD8+顯著低于對照組,CD4+顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

    2.3 兩組臨床療效比較

    觀察組總緩解率為95.24%,顯著高于對照組的73.81%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

    2.4 兩組不良反應(yīng)比較

    兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

    表1 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及SLEDAI評分比較

    表2 兩組免疫功能比較

    表3 兩組臨床療效比較

    表4 兩組不良反應(yīng)比較

    3 討論

    狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡這一自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病的并發(fā)癥之一,具有反復(fù)發(fā)作、病情易進(jìn)展等特點(diǎn),臨床上常通過激素沖擊、免疫抑制等方式最大限度地延緩病情進(jìn)展,保護(hù)患者腎功能的同時(shí)避免復(fù)發(fā),提高遠(yuǎn)期存活率。研究發(fā)現(xiàn),采用小劑量糖皮質(zhì)激素治療病情相對較輕的狼瘡性腎炎Ⅰ型、Ⅱ型患者的效果較好[5],這主要與糖皮質(zhì)激素可作用于局部炎癥部位,抑制白三烯和花生四烯酸的合成,制約白介素、腫瘤壞死因子等炎性因子的產(chǎn)生,降低炎癥細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì),負(fù)向調(diào)節(jié)機(jī)體補(bǔ)體系統(tǒng)的激活有關(guān)。分型較高的狼瘡性腎炎涉及到T、B細(xì)胞在內(nèi)的多個(gè)環(huán)節(jié)免疫異常,故在予以糖皮質(zhì)激素治療的同時(shí),應(yīng)及時(shí)給予免疫抑制劑。

    近年來,臨床主要采用糖皮質(zhì)激素配合環(huán)磷酰胺為代表的細(xì)胞毒性藥物治療狼瘡性腎炎,該治療方案可抑制特異性抗原刺激淋巴細(xì)胞的母細(xì)胞轉(zhuǎn)化和補(bǔ)體活性,起到控制狼瘡活動(dòng),阻止腎臟病變進(jìn)展的作用。但長期大劑量使用環(huán)磷酰胺易導(dǎo)致細(xì)胞毒性,誘發(fā)性腺抑制等不良反應(yīng),且一旦停藥極易復(fù)發(fā),嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前,使用多種免疫抑制劑針對多個(gè)靶點(diǎn)的聯(lián)合療法已成為治療狼瘡性腎炎的新趨勢,多項(xiàng)研究表明,該方案能夠減少單一藥物引起的毒副反應(yīng),亦可發(fā)揮藥物協(xié)同作用,起到抗炎、抗淋巴細(xì)胞增殖等多靶點(diǎn)免疫抑制效應(yīng)[6-7]。霉酚酸酯為選擇性抑制嘌呤合成的藥物,可通過抑制嘌呤代謝途徑中的次黃嘌呤單核苷酸脫氧酶,實(shí)現(xiàn)阻礙細(xì)胞增殖的作用,亦能夠抑制細(xì)胞黏附分子的合成,限制淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附,起到抗炎、抗纖維化效果。此外,該藥物還可負(fù)向調(diào)控機(jī)體自身抗體的產(chǎn)生,減少腎小球內(nèi)皮下免疫復(fù)合物的沉積及細(xì)胞浸潤,并通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖,抑制腎小球增生性病變和血管損傷,從而避免病情進(jìn)一步加重。本研究結(jié)果顯示,觀察組總緩解率及ALB水平均明顯高于對照組,SLEDAI評分、24 h尿蛋白定量均明顯低于對照組,說明霉酚酸酯聯(lián)合環(huán)磷酰胺多靶點(diǎn)療法可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng),共同對疾病轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生積極作用。有文獻(xiàn)指出,細(xì)胞免疫在免疫應(yīng)答中扮演了重要角色,而T淋巴細(xì)胞亞群的變化基本可反映細(xì)胞免疫狀況[8]。本研究中,治療后觀察組CD3+、CD8+明顯低于對照組,CD4+明顯高于對照組,提示聯(lián)合治療能夠明顯增加患者自身免疫能力。此外,本研究對治療期間用藥安全性觀察發(fā)現(xiàn),兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),提示該治療方案并未增加不良反應(yīng),安全可靠。

    綜上所述,霉酚酸酯聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療狼瘡性腎炎療效顯著,可有效改善患者病情及免疫狀態(tài),且安全性較高。但本研究由于時(shí)間、樣本數(shù)有限,有關(guān)該方案治療狼瘡性腎炎的有效性仍需循證醫(yī)學(xué)加以證實(shí)。

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