Kety創(chuàng)立了腦血流測定方法

張和

Seymour Solomon Kety（1915-2000）是美國神經(jīng)精神科學家，美國科學院院士（圖1）。他對神經(jīng)精神科學有兩大貢獻：一是創(chuàng)立了腦血流測量的方法，改變了神經(jīng)科學的進程，也推動了卒中醫(yī)學的發(fā)展，促生了腦灌注、腦循環(huán)、再灌注和側支循環(huán)等新概念，幫助卒中診斷，指導卒中治療。二是將基礎科學應用于“精神疾病”的研究，改變了現(xiàn)代精神醫(yī)學的發(fā)展方向，尤其是把遺傳基因因素引入“精神分裂癥”的病理生理研究。

1940年Kety畢業(yè)于賓夕法尼亞大學醫(yī)學院，因從小對研究感興趣，他放棄臨床工作，從事科研，1942年獲得博士后獎學金，在哈佛大學麻省總院師從鉛中毒大師Joseph Aub（1890-1973）。第二次世界大戰(zhàn)開始后，為了戰(zhàn)爭，Aub改為研究創(chuàng)傷性和出血性休克。徒從師愿，Kety也改為研究休克。

Kety在實驗中發(fā)現(xiàn)休克時機體竭力維持腦、心和肺等重要器官的循環(huán)而放棄其他器官的血供，引起他對腦循環(huán)的關注。這時Kety閱讀了第一次測量哺乳動物腦血流的文章，在麻醉的猴子身上使用氣泡測流儀直接測量腦/頸動脈血流。文章的通信作者Carl Schmidt（1893-1988，圖2），是Kety在賓夕法尼亞大學時的藥理系教授和主任。

圖1 美國神經(jīng)精神科學家Seymour Solomon Kety

圖2 Carl Schmidt

當時測量腦血流的假設是腦的氧“利用（utilization）”是恒定的，腦動-靜脈之間的氧含量差別可提示腦血流的速度，差別大則腦血流慢，差別小則腦血流快。反過來說如果假設腦血流速度是恒定的，那么腦動-靜脈之間的氧含量差別則提示氧的“消耗（consumption）”多或少。但實際上腦血流速度和氧的利用都不是恒定的，所以這種方法局限性和誤差很大。另外，這種方法需要麻醉和手術，不適合人腦血流測量。Kety認為人腦的高級功能的多樣性、可塑性、抽象性、創(chuàng)造性和情緒性是無法用動物模型來模擬的，而研究腦血流和代謝可能揭示這些功能的過程并解釋神經(jīng)和精神疾病。于是Kety想到測量清醒時人的腦血流。

1943年，Kety回到母校賓夕法尼亞大學師從腦循環(huán)專家Carl Schmidt，并成為藥理系的講師。

如上所述，腦的氧代謝是不恒定的，不能用來測量腦血流。于是敢于大膽設想的Kety想到了把惰性氣體N2O，注入腦血流，用不能被人體代謝的惰性氣體代替可以被代謝的氧氣，這樣，腦組織只能通過單純擴散來攝取惰性氣體，不能改變惰性氣體的含量。這個新的假設是不管腦組織處于什么狀態(tài)（睡眠、清醒、思考還是血壓改變），惰性氣體的攝取只依賴氣體在血中單純的溶解和擴散，因此不受氧的利用和代謝的影響。

之所以選擇N2O是因為其他人使用N2O來測量心、肺等器官的血流，采用的方法是改良的Adolf Eugen Fick（1829-1901）在1870年發(fā)明的測量心輸出量方法——“Fick法則”。Kety用N2O作為“示蹤劑”，用15%的低濃度，不產(chǎn)生發(fā)笑和其他生理和心理反應。然后在猴子身上測量腦動-靜脈血N2O的濃度差別，同時測量了腦中O2、CO2和乳酸的能量代謝。一旦算出了腦血流，腦的氧代謝也就可以算出了。

圖3 Kety文章發(fā)表在Journal of Clinical Investigation

站在前人的肩膀上，一躍而起，獨樹一幟，有如撥云見日，人們終于可以準確地測量腦血流和代謝了。Kety的實驗經(jīng)歷很像北宋王安石寫的《登飛來峰》：

“飛來山上千尋塔，聞說雞鳴見日升。

不畏浮云遮望眼，自緣身在最高層?！?/p>

30歲的Kety站在了腦血流測定的世界最高峰。

Kety立即開始了人體試驗，1945年他選了14位正常人來驗證他的方法，他告訴志愿者這是一個測量腦血流的試驗，對他們可能沒有好處，但是將來可能會幫助其他有腦異常的患者。研究發(fā)現(xiàn)，腦使用了1/5的心輸出量和耗氧量。1948年，Kety在同一期的Journal of Clinical Investigation（JCI）上連續(xù)發(fā)表了5篇文章，掀起了一場在生理、藥理和不同疾病過程中腦血流測量的風暴。其中一篇是“The Nitrous Oxide Method for the Quantitative Determination of Cerebral Blood Flow in Man：Theory，Procedure，and Normal Values”（圖3）。

Kety與導師Schmidt一起發(fā)明了上述腦血流測定方法，引發(fā)了腦研究的革命。腦血流測量的成功喚醒了整個科學世界。

隨后Kety測量了精神分裂癥、高血壓、糖尿病酸中毒、麻醉和睡眠時人的腦血流。Kety首先測量了精神分裂癥患者的腦血流，結果卻大出所料：精神分裂癥患者與正常人的腦血流和氧利用是一樣的。從這一發(fā)現(xiàn)讓Kety想到精神分裂癥“可能是局部腦病理改變”，而N2O只能反映全腦血流。

Kety改變了方法，使用了“放射自顯影（autoradiography）”來測量局部腦血流，應用了有放射性的惰性氣體碘131，1955年在貓身上創(chuàng)立了局部腦血流測量方法，發(fā)現(xiàn)視覺刺激導致視覺通路局部腦血流增加。后來這種“放射自顯影”方法被借鑒發(fā)展為PET（圖4），廣泛使用于顯示腦的局部功能改變。從此，功能腦影像正式登場，精神、認知和情緒等的研究有了革命性的發(fā)展。

可以說Kety打開了腦血流代謝影像學研究的大門。

俗語說“母以子貴”，如果弟子們干好了，則是“師以徒貴”。做導師的原則是一定要“懶”，把創(chuàng)新的機會放手讓給學生，要培養(yǎng)蒼鷹而不是蒼蠅。要相信“長江后浪推前浪，一代更比一代強”。Kety的導師Carl Schmidt評論說：“測量腦血流再次證明，給有才華的年輕人去發(fā)展和測試原始科學思想是有回報的?！?/p>

有唐人柳宗元的《籠鷹詞》為證：“凄風淅瀝飛嚴霜，蒼鷹上擊翻曙光”“但愿清商復為假，拔去萬累云間翔”。

Kety一鳴驚人后，美國、歐洲和日本學者都立即開始局部腦血流測量研究，包括丹麥的Niels Lassen（1926-1997）第一次測量了人的局部腦血流。Louis Sokoloff（1921-2015）在1949年成為Kety的博士后，研究甲狀腺功能亢進患者的腦血流，發(fā)現(xiàn)甲狀腺素對蛋白合成的促進作用。成功帶來回報，從1943年作為助教，6年中Kety連躍助理教授和副教授兩級，1949年他開始出任賓夕法尼亞大學藥理系正教授。

Kety出生在美國費城的一個猶太人家庭，7歲被車撞了頭和腿，造成股骨骨折，連舌頭都咬掉了。雖然舌頭縫了回來，但是他行走仍有點瘸。Kety 12歲喪父，家境貧寒，隨母親投奔舅舅和姨媽而長大。據(jù)說自高中起，Kety熱愛化學，在家里的地下室建立了實驗室，他省下午飯錢來買試劑。

在賓夕法尼亞大學時，有一個夏天Kety在毒理實驗室打工，分析尿中的鉛含量。他發(fā)現(xiàn)鉛沉淀后可以重新在枸櫞酸鈉中溶解，變成可溶性螯合物。

在醫(yī)學院實習時，Kety與童年女友，鄰家小妹Josephine Gross結婚。因為Gross想當兒科醫(yī)師，激發(fā)了Kety去研究兒童疾病，做出了他對醫(yī)學的第一個貢獻，也是愛情的第一個果實——治療鉛中毒。

當時美國的小兒床多用含鉛的油漆，小兒咬吞床欄的油漆后常出現(xiàn)鉛中毒。真是“病從口入”。Kety回想到他在大學打工時的發(fā)現(xiàn)，決定試嘗使用檸檬酸鹽來從尿中排除鉛。他喂老鼠鉛和檸檬酸鹽，發(fā)現(xiàn)鉛可以從尿中排出，證明了他的設想。鉛中毒的治療成為Kety的第一篇文章，發(fā)表在1941年的Experimental Biology and Medicine上（圖5）。

Kety成為第一個用檸檬酸鹽治療鉛中毒的人，他給患者服用檸檬酸鹽，發(fā)現(xiàn)大量的鉛從尿中排出，血液中鉛含量下降。從此，檸檬酸鹽成為早期鉛中毒治療的標準藥物。

因為研究鉛中毒，Kety（圖6）臨床實習后決定放棄臨床，投身科研，后來在哈佛大學從事腦循環(huán)研究。

圖4 正電子發(fā)射斷層掃描

圖5 Seymour Solomon Kety文章發(fā)表在Experimental Biology and Medicine

圖6 Seymour Solomon Kety

1950年美國國立精神衛(wèi)生研究所的首任所長Robert Felix（1904-1990）聯(lián)系Kety發(fā)起了人類歷史上最大規(guī)模的“腦與行為的研究”計劃。Kety并不是精神科醫(yī)師，也不是神經(jīng)科醫(yī)師，而Felix希望側重基礎研究的Kety走出一條研究新路。

雖然說理論基礎指導臨床實踐，但當時美國絕大多數(shù)臨床醫(yī)師沒有科研意識，而做基礎研究的“外行人”則沒有被傳統(tǒng)的臨床條條框框約束。“他山之石，可以攻玉”。

Kety在1951年接受了邀請，成為美國國立衛(wèi)生研究院精神研究所（National Institute of Mental Health，NIMH）和美國國家神經(jīng)疾病和卒中研究院的前身——美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)疾病和聽覺缺失研究所（National Institute of Neurological Diseases and Blindness，NINDB）兩個研究所的科學主任。

Kety堅信只有理解了腦的生理、病理、生化、基因、心理和臨床精神醫(yī)學，人們才能提出可檢驗的設想來研究精神疾病的原因。Kety選擇招聘了年輕有為、以研究原始概念立身的科學家，給予他們完全的學術自由來選擇研究方向。寬松的環(huán)境是學術的根本，Kety選的學者中有20多位后來成為美國科學院院士，3人獲得拉斯克醫(yī)學獎，1人獲得諾貝爾醫(yī)學獎。

“知人者智，自知者明。”（春秋·老子《道德經(jīng)》）

因為不想浪費自己的時間在行政瑣事上，1956年Kety辭去美國國立衛(wèi)生研究院科學主任的行政職務，回到了實驗室。

1961年Kety被邀請為約翰·霍普金斯大學（The Johns Hopkins University）的精神科主任，但是因為他既沒有臨床經(jīng)驗，又心在基礎研究，一年后辭職，重返實驗室，繼續(xù)研究基因與精神分裂癥。“知我者，謂我心憂，不知我者，謂我何求?！盞ety就是一位真正的學者。

在1960年之前，人們認為精神分裂癥是從父母那里“學”來的，屬于父母教養(yǎng)不佳，所以治療主要以教育、心理和社會行為干預為手段。

中國的《三字經(jīng)》宣稱“養(yǎng)不教，父之過，教不嚴，師之惰”。西方人則認為“子不教，母之過”，強調母親在子女教育中的地位和責任。也是，誰敢相信把主要精力放在工作上的父親能教育子女？精神分裂癥患者的父母尤其是母親“壓力山大”。

當時的精神醫(yī)學不包括基礎科學，偏重心理學和社會學，精神醫(yī)學的研究方法幾乎都是“心理分析”，完全忽略了精神疾病患者的生理、生化的異常。真是“只見樹木，不見森林”。

Kety不懂臨床精神病學，也不懂心理分析，但是他清醒地認識到?jīng)]有基礎研究的精神醫(yī)學是不可能發(fā)展的，他決定使用基礎醫(yī)學的方法來研究精神分裂癥。因為當時的觀點是精神分裂癥是父母影響所致，為了把基因與環(huán)境（父母）影響分開，Kety想到寄養(yǎng)家庭大概是最好的研究題材。1959年Kety在Science（圖7）上發(fā)表了他的設想：“研究寄養(yǎng)孩子的精神分裂癥，比較血親和非血親，可以控制環(huán)境的影響。只有在國家層面的研究才能拿到足夠的病例”。

Kety每天上下班在火車上思考他的設想。這大概也是他辭去約翰·霍普金斯大學精神科行政主任職位的原因之一，他需要全力以赴地投身學術。

反復思考之后，Kety發(fā)現(xiàn)丹麥是唯一可以進行這項研究的國家：丹麥民族單一，文化一致，尤其是出生寄養(yǎng)記錄完整，而且人員很少流動。Kety在1962年飛到丹麥的哥本哈根（圖8），發(fā)現(xiàn)丹麥有法庭的記錄，可以找到血緣和寄養(yǎng)的父母和家庭成員。

圖7 Seymour Solomon Kety文章發(fā)表在Science

由NIMH出資，Kety在丹麥雇人研究，在哥本哈根很快找到47例有精神分裂癥的寄養(yǎng)的孩子，他們的血緣親屬中5%有精神分裂癥。而在47例沒有精神分裂癥的寄養(yǎng)的孩子中，直系親屬只有0.4%患有精神分裂癥。后來從丹麥全國14 500例養(yǎng)子養(yǎng)女中發(fā)現(xiàn)75例精神分裂癥。

Kety發(fā)現(xiàn)，孩子的生母如果是精神分裂癥患者，即使孩子寄養(yǎng)在無精神分裂癥的家庭，他們精神分裂癥的發(fā)病率與在生母家長大的孩子是一樣的。同時，有精神分裂癥的寄養(yǎng)孩子，其原生家族中的成員也往往有精神分裂癥，而寄養(yǎng)家庭的其他子女精神分裂癥的發(fā)病率與正常家庭孩子一樣。當然，環(huán)境因素也很重要，尤其是對有精神分裂癥遺傳的患者則更明顯。其中一篇文章為“The types and prevalence of mental illness in the biological and adoptive families of adopted schizophrenics”。這項研究確立了精神分裂癥的遺傳因素，Kety把精神醫(yī)學帶入分子時代。

圖8 哥本哈根

這項研究長達25年，沒有毅力和信仰是不可能完成的。老子說：“合抱之木，生于毫末；九層之臺，起于累土；千里之行，始于足下”。為了證明基因在精神分裂癥中的作用，Kety走了25年。

“知之者不如好之者，好之者不如樂之者?！盞ety在學術研究中其樂無窮。

有如唐人劉禹錫的《浪淘沙》：

“莫道讒言如浪深，莫言遷客似沙沉。

千淘萬漉雖辛苦，吹盡狂沙始到金。”

再次強調，Kety沒有學過精神醫(yī)學，一個不懂臨床精神病學的人成了20世紀對美國精神病學界最有影響力的人，Kety把精神病學從社會行為和心理分析引入到生物學和現(xiàn)代醫(yī)學，校正了精神病學的發(fā)展方向。精神科醫(yī)師“算命郎中和巫師”的形象，從此有了科學家的光環(huán)。

比精神分裂癥更重要的是，Kety“特殊基因導致疾病”的理念，開創(chuàng)了“基因-疾病”的先河！“吹盡狂沙始到金?！?/p>

Kety是俄國猶太人后裔，在俄國時名字拼寫是Kitei，原意是“中國人”，移民美國時被移民官隨音寫成Kety。

名字為“中國人”的Kety對中國的精神醫(yī)學也做出了貢獻。

1973年美國國家科學院組團訪問中國，Kety受邀代表神經(jīng)科、神經(jīng)內科和精神科出席。中國同行出面接待的只有神經(jīng)內科醫(yī)師和神經(jīng)生理學家，沒有精神醫(yī)學專家。他們訪問的醫(yī)學院和附屬醫(yī)院里也沒有設立精神科。

Kety曾讀過中國精神醫(yī)學奠基人之一——北京醫(yī)學院（現(xiàn)北京大學醫(yī)學部）伍正誼教授寫的文章，經(jīng)過與接待人員的溝通后，Kety見到了伍正誼教授，Kety到上海后，被伍教授邀請參觀了精神病院，看到了中國醫(yī)師用針灸和氯丙嗪治療精神分裂癥的患者。1976年Kety在劍橋大學出版的“中國季刊（The China Quarterly）”上發(fā)表了他中國之行的感悟：“中國精神疾病的概念和治療（Psychiatric Concepts and Treatment in China）”一文。

在Kety晚年時，北京大學的伍正誼退休去了汕頭大學，他邀請Kety成為汕頭大學的榮譽教授，“中國人”終于“回到了”中國。相信Kety一定有唐人賀知章“少小離家老大回，鄉(xiāng)音無改鬢毛衰。兒童相見不相識，笑問客從何處來”的感覺。

Kety的座右銘是古羅馬詩人Virgil寫的“知道原因者才快樂”。他一生都在追求事物的原因、現(xiàn)象的本質?！爸?知因”，曲高和寡，知音難覓，學門如海，知因泛舟，“知因者才快樂”。

Kety對科學的執(zhí)著從高中就開始了，當他對相對論有疑問時，他直接給愛因斯坦寫信詢問，并得到愛因斯坦的回答。高中畢業(yè)時，Kety成為學校歷史上獲獎最多的學生。

Kety與大西洋兩岸同行在1954年發(fā)起“國際神經(jīng)化學協(xié)會（International Society for Neurochemistry）”，在1956年創(chuàng)刊“神經(jīng)化學雜志”，在1960年創(chuàng)立“國際腦研究協(xié)會（International Brain Research Organization）”。1986年Kety榮獲Ralph W.Gerard神經(jīng)科學大獎，1988年Kety與Louis Sokoloff一起獲得美國國家科學院神經(jīng)科學獎（National Academy of Science，NAS），1999年Kety榮獲拉斯克醫(yī)學獎。

“自信人生二百年，會當水擊三千里?！彪m然成績巨大，青史留名，但Kety為人低調，謙虛隨和，處事謹慎和堅定。

Kety的低調和謙虛人格大概與他妻子Gross有關，據(jù)說有一次Kety抱怨一個印度來的博士后對NIH的設施不表現(xiàn)出驚喜時，Gross說：“你聽說過泰姬陵嗎？”印度的泰姬陵是無與倫比的，NIH的建筑怎能相提并論？Gross意指各民族都有優(yōu)點，不應該狂妄自大。

Kety夫婦熱愛藝術，享受美食美酒。他們有一兒一女，Lawrence和Roberta，及兩個孫輩。據(jù)說有一次在歐洲開會時，Kety開車在法國腹地與朋友們一起一路幾天閑游，專門享受法國傳統(tǒng)美食和美酒。

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科的徐蔚海教授（圖9）稱贊Kety的成就來源于“跨界”的思維和方法，將化學知識跨界運用于腦科學，無論是用N2O測量腦血流量，還是用放射性惰性氣體碘131進行放射自顯影，都是扎扎實實的原創(chuàng)貢獻。

在當時，沒有CT和MRI等活體影像技術，腦組織的運行機制像一個黑箱內的操作，所知甚少。從這個角度看，Kety所確立的研究方向，本身就是很具有想象力的。徐教授說Kety把基因研究用于精神病領域，也是跨界手法，因為社會行為和心理分析才是當時精神疾病的主流研究方法。

“離去的都是風景，留下的才是人生?！?/p>

徐教授感嘆Kety的偉大職業(yè)生涯值得我們品味。每個學科在形成之時，都會產(chǎn)生相應的思考維度局限。學者敢于脫離主流，從更廣闊的視角看待科學問題，就有機會產(chǎn)生創(chuàng)新。值得指出的是，Kety的跨界研究有著寬松、開放的學術土壤。無論Kety，Kety的導師Carl Schmidt，還是NIH的首任所長Robert Felix，都屬于這一片土壤。

圖9 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科徐蔚海教授

中國北京首都醫(yī)科大學神經(jīng)生物系的李俊發(fā)教授（圖10）感嘆Kety取舍科研和行政頭銜的做法，值得我們國內科研工作者深思。

Kety30歲就一鳴驚人，發(fā)明了腦血流測量的方法，引起科學界和政府衛(wèi)生部門的關注。Robert Felix三顧茅廬邀請Kety去剛成立的NIMH和NINDB出任科學主任。Kety在完成人才招聘和部門設立后就請求辭職，他不愿把時間浪費在行政事務上：“由別人決定誰來使用什么掃把做清潔吧”。

當Kety把基礎科學引入精神疾病研究時，他又被邀請去出任美國著名的約翰·霍普金斯大學的精神科主任，但是Kety那時決定開始丹麥的寄養(yǎng)家庭研究，他為了學術又放棄了主任位置。

蘇軾在《贈善相程杰》中寫道：“火色上騰雖有數(shù)，急流勇退豈無人?！?/p>

圖10 中國北京首都醫(yī)科大學神經(jīng)生物系李俊發(fā)教授

圖11 美國新墨西哥州立大學藥學院劉克儉教授

李教授認為專心學術還是同時參與行政決策，與體制結構和文化相關，需要探討。

美國新墨西哥州立大學藥學院的劉克儉教授（圖11）感嘆Kety的“三板斧”：創(chuàng)立測量腦血流的方法，研究基因對精神分裂癥的影響，及當醫(yī)學生時發(fā)明了檸檬酸鹽螯合鉛。3個原創(chuàng)，開啟了3個科研新領域。

現(xiàn)在腦血流及腦代謝、基因與疾病的關系研究早已普及，而檸檬酸鹽螯合鉛仍是治療鉛中毒的黃金方法。

劉克儉教授自身也是科學界少有的橫跨3個領域的大咖，馳譽于卒中、微量元素和腫瘤研究，深知跨界研究的艱難。劉教授說，Kety的杰出在于他對這3個不同領域的貢獻都是劃時代的，改變了這3個領域研究的歷史進程。

劉教授評價Kety的一生有如一幅中國的山水畫，波瀾起伏，意境朦朧；Kety的科研經(jīng)歷又如歐洲的油畫，深入細致，栩栩如生。

羅曼·羅蘭說：“從來沒有人讀書，只有人在書中讀自己，發(fā)現(xiàn)自己或檢查自己?！?/p>

劉教授認為，這篇Kety傳記是對Kety豁達人生觀的欣賞，給讀者留下的是對做學問及做人的思考和反省。

回顧Kety一生，他發(fā)明了腦血流測定，改變了神經(jīng)科學和神經(jīng)醫(yī)學，對卒中的研究尤其重要，有如撥云見日。他把基礎科學引入精神科學和精神醫(yī)學，改變了精神研究的路程。有人說Kety還有第三大貢獻，他促進了神經(jīng)科學的發(fā)展，從組織結構、人才培養(yǎng)、創(chuàng)新技術到研究方向，Kety都留下了他堅實的身影。

學界泰斗，人生楷模。

送給Kety一首蘇軾的《臨江仙·送錢穆父》，感嘆他過了有意義的一生：“一別都門三改火，天涯踏盡紅塵。依然一笑作春溫。無波真古井，有節(jié)是秋筠。惆悵孤帆連夜發(fā)，送行淡月微云。尊前不用翠眉顰。人生如逆旅，我亦是行人?！?/p>