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    Kety創(chuàng)立了腦血流測定方法

    2019-05-23 03:31:36張和
    中國卒中雜志 2019年3期
    關鍵詞:精神分裂癥血流測量

    張和

    Seymour Solomon Kety(1915-2000)是美國神經(jīng)精神科學家,美國科學院院士(圖1)。他對神經(jīng)精神科學有兩大貢獻:一是創(chuàng)立了腦血流測量的方法,改變了神經(jīng)科學的進程,也推動了卒中醫(yī)學的發(fā)展,促生了腦灌注、腦循環(huán)、再灌注和側支循環(huán)等新概念,幫助卒中診斷,指導卒中治療。二是將基礎科學應用于“精神疾病”的研究,改變了現(xiàn)代精神醫(yī)學的發(fā)展方向,尤其是把遺傳基因因素引入“精神分裂癥”的病理生理研究。

    1940年Kety畢業(yè)于賓夕法尼亞大學醫(yī)學院,因從小對研究感興趣,他放棄臨床工作,從事科研,1942年獲得博士后獎學金,在哈佛大學麻省總院師從鉛中毒大師Joseph Aub(1890-1973)。第二次世界大戰(zhàn)開始后,為了戰(zhàn)爭,Aub改為研究創(chuàng)傷性和出血性休克。徒從師愿,Kety也改為研究休克。

    Kety在實驗中發(fā)現(xiàn)休克時機體竭力維持腦、心和肺等重要器官的循環(huán)而放棄其他器官的血供,引起他對腦循環(huán)的關注。這時Kety閱讀了第一次測量哺乳動物腦血流的文章,在麻醉的猴子身上使用氣泡測流儀直接測量腦/頸動脈血流。文章的通信作者Carl Schmidt(1893-1988,圖2),是Kety在賓夕法尼亞大學時的藥理系教授和主任。

    圖1 美國神經(jīng)精神科學家Seymour Solomon Kety

    圖2 Carl Schmidt

    當時測量腦血流的假設是腦的氧“利用(utilization)”是恒定的,腦動-靜脈之間的氧含量差別可提示腦血流的速度,差別大則腦血流慢,差別小則腦血流快。反過來說如果假設腦血流速度是恒定的,那么腦動-靜脈之間的氧含量差別則提示氧的“消耗(consumption)”多或少。但實際上腦血流速度和氧的利用都不是恒定的,所以這種方法局限性和誤差很大。另外,這種方法需要麻醉和手術,不適合人腦血流測量。Kety認為人腦的高級功能的多樣性、可塑性、抽象性、創(chuàng)造性和情緒性是無法用動物模型來模擬的,而研究腦血流和代謝可能揭示這些功能的過程并解釋神經(jīng)和精神疾病。于是Kety想到測量清醒時人的腦血流。

    1943年,Kety回到母校賓夕法尼亞大學師從腦循環(huán)專家Carl Schmidt,并成為藥理系的講師。

    如上所述,腦的氧代謝是不恒定的,不能用來測量腦血流。于是敢于大膽設想的Kety想到了把惰性氣體N2O,注入腦血流,用不能被人體代謝的惰性氣體代替可以被代謝的氧氣,這樣,腦組織只能通過單純擴散來攝取惰性氣體,不能改變惰性氣體的含量。這個新的假設是不管腦組織處于什么狀態(tài)(睡眠、清醒、思考還是血壓改變),惰性氣體的攝取只依賴氣體在血中單純的溶解和擴散,因此不受氧的利用和代謝的影響。

    之所以選擇N2O是因為其他人使用N2O來測量心、肺等器官的血流,采用的方法是改良的Adolf Eugen Fick(1829-1901)在1870年發(fā)明的測量心輸出量方法——“Fick法則”。Kety用N2O作為“示蹤劑”,用15%的低濃度,不產(chǎn)生發(fā)笑和其他生理和心理反應。然后在猴子身上測量腦動-靜脈血N2O的濃度差別,同時測量了腦中O2、CO2和乳酸的能量代謝。一旦算出了腦血流,腦的氧代謝也就可以算出了。

    圖3 Kety文章發(fā)表在Journal of Clinical Investigation

    站在前人的肩膀上,一躍而起,獨樹一幟,有如撥云見日,人們終于可以準確地測量腦血流和代謝了。Kety的實驗經(jīng)歷很像北宋王安石寫的《登飛來峰》:

    “飛來山上千尋塔,聞說雞鳴見日升。

    不畏浮云遮望眼,自緣身在最高層?!?/p>

    30歲的Kety站在了腦血流測定的世界最高峰。

    Kety立即開始了人體試驗,1945年他選了14位正常人來驗證他的方法,他告訴志愿者這是一個測量腦血流的試驗,對他們可能沒有好處,但是將來可能會幫助其他有腦異常的患者。研究發(fā)現(xiàn),腦使用了1/5的心輸出量和耗氧量。1948年,Kety在同一期的Journal of Clinical Investigation(JCI)上連續(xù)發(fā)表了5篇文章,掀起了一場在生理、藥理和不同疾病過程中腦血流測量的風暴。其中一篇是“The Nitrous Oxide Method for the Quantitative Determination of Cerebral Blood Flow in Man:Theory,Procedure,and Normal Values”(圖3)。

    Kety與導師Schmidt一起發(fā)明了上述腦血流測定方法,引發(fā)了腦研究的革命。腦血流測量的成功喚醒了整個科學世界。

    隨后Kety測量了精神分裂癥、高血壓、糖尿病酸中毒、麻醉和睡眠時人的腦血流。Kety首先測量了精神分裂癥患者的腦血流,結果卻大出所料:精神分裂癥患者與正常人的腦血流和氧利用是一樣的。從這一發(fā)現(xiàn)讓Kety想到精神分裂癥“可能是局部腦病理改變”,而N2O只能反映全腦血流。

    Kety改變了方法,使用了“放射自顯影(autoradiography)”來測量局部腦血流,應用了有放射性的惰性氣體碘131,1955年在貓身上創(chuàng)立了局部腦血流測量方法,發(fā)現(xiàn)視覺刺激導致視覺通路局部腦血流增加。后來這種“放射自顯影”方法被借鑒發(fā)展為PET(圖4),廣泛使用于顯示腦的局部功能改變。從此,功能腦影像正式登場,精神、認知和情緒等的研究有了革命性的發(fā)展。

    可以說Kety打開了腦血流代謝影像學研究的大門。

    俗語說“母以子貴”,如果弟子們干好了,則是“師以徒貴”。做導師的原則是一定要“懶”,把創(chuàng)新的機會放手讓給學生,要培養(yǎng)蒼鷹而不是蒼蠅。要相信“長江后浪推前浪,一代更比一代強”。Kety的導師Carl Schmidt評論說:“測量腦血流再次證明,給有才華的年輕人去發(fā)展和測試原始科學思想是有回報的?!?/p>

    有唐人柳宗元的《籠鷹詞》為證:“凄風淅瀝飛嚴霜,蒼鷹上擊翻曙光”“但愿清商復為假,拔去萬累云間翔”。

    Kety一鳴驚人后,美國、歐洲和日本學者都立即開始局部腦血流測量研究,包括丹麥的Niels Lassen(1926-1997)第一次測量了人的局部腦血流。Louis Sokoloff(1921-2015)在1949年成為Kety的博士后,研究甲狀腺功能亢進患者的腦血流,發(fā)現(xiàn)甲狀腺素對蛋白合成的促進作用。成功帶來回報,從1943年作為助教,6年中Kety連躍助理教授和副教授兩級,1949年他開始出任賓夕法尼亞大學藥理系正教授。

    Kety出生在美國費城的一個猶太人家庭,7歲被車撞了頭和腿,造成股骨骨折,連舌頭都咬掉了。雖然舌頭縫了回來,但是他行走仍有點瘸。Kety 12歲喪父,家境貧寒,隨母親投奔舅舅和姨媽而長大。據(jù)說自高中起,Kety熱愛化學,在家里的地下室建立了實驗室,他省下午飯錢來買試劑。

    在賓夕法尼亞大學時,有一個夏天Kety在毒理實驗室打工,分析尿中的鉛含量。他發(fā)現(xiàn)鉛沉淀后可以重新在枸櫞酸鈉中溶解,變成可溶性螯合物。

    在醫(yī)學院實習時,Kety與童年女友,鄰家小妹Josephine Gross結婚。因為Gross想當兒科醫(yī)師,激發(fā)了Kety去研究兒童疾病,做出了他對醫(yī)學的第一個貢獻,也是愛情的第一個果實——治療鉛中毒。

    當時美國的小兒床多用含鉛的油漆,小兒咬吞床欄的油漆后常出現(xiàn)鉛中毒。真是“病從口入”。Kety回想到他在大學打工時的發(fā)現(xiàn),決定試嘗使用檸檬酸鹽來從尿中排除鉛。他喂老鼠鉛和檸檬酸鹽,發(fā)現(xiàn)鉛可以從尿中排出,證明了他的設想。鉛中毒的治療成為Kety的第一篇文章,發(fā)表在1941年的Experimental Biology and Medicine上(圖5)。

    Kety成為第一個用檸檬酸鹽治療鉛中毒的人,他給患者服用檸檬酸鹽,發(fā)現(xiàn)大量的鉛從尿中排出,血液中鉛含量下降。從此,檸檬酸鹽成為早期鉛中毒治療的標準藥物。

    因為研究鉛中毒,Kety(圖6)臨床實習后決定放棄臨床,投身科研,后來在哈佛大學從事腦循環(huán)研究。

    圖4 正電子發(fā)射斷層掃描

    圖5 Seymour Solomon Kety文章發(fā)表在Experimental Biology and Medicine

    圖6 Seymour Solomon Kety

    1950年美國國立精神衛(wèi)生研究所的首任所長Robert Felix(1904-1990)聯(lián)系Kety發(fā)起了人類歷史上最大規(guī)模的“腦與行為的研究”計劃。Kety并不是精神科醫(yī)師,也不是神經(jīng)科醫(yī)師,而Felix希望側重基礎研究的Kety走出一條研究新路。

    雖然說理論基礎指導臨床實踐,但當時美國絕大多數(shù)臨床醫(yī)師沒有科研意識,而做基礎研究的“外行人”則沒有被傳統(tǒng)的臨床條條框框約束。“他山之石,可以攻玉”。

    Kety在1951年接受了邀請,成為美國國立衛(wèi)生研究院精神研究所(National Institute of Mental Health,NIMH)和美國國家神經(jīng)疾病和卒中研究院的前身——美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)疾病和聽覺缺失研究所(National Institute of Neurological Diseases and Blindness,NINDB)兩個研究所的科學主任。

    Kety堅信只有理解了腦的生理、病理、生化、基因、心理和臨床精神醫(yī)學,人們才能提出可檢驗的設想來研究精神疾病的原因。Kety選擇招聘了年輕有為、以研究原始概念立身的科學家,給予他們完全的學術自由來選擇研究方向。寬松的環(huán)境是學術的根本,Kety選的學者中有20多位后來成為美國科學院院士,3人獲得拉斯克醫(yī)學獎,1人獲得諾貝爾醫(yī)學獎。

    “知人者智,自知者明。”(春秋·老子《道德經(jīng)》)

    因為不想浪費自己的時間在行政瑣事上,1956年Kety辭去美國國立衛(wèi)生研究院科學主任的行政職務,回到了實驗室。

    1961年Kety被邀請為約翰·霍普金斯大學(The Johns Hopkins University)的精神科主任,但是因為他既沒有臨床經(jīng)驗,又心在基礎研究,一年后辭職,重返實驗室,繼續(xù)研究基因與精神分裂癥。“知我者,謂我心憂,不知我者,謂我何求?!盞ety就是一位真正的學者。

    在1960年之前,人們認為精神分裂癥是從父母那里“學”來的,屬于父母教養(yǎng)不佳,所以治療主要以教育、心理和社會行為干預為手段。

    中國的《三字經(jīng)》宣稱“養(yǎng)不教,父之過,教不嚴,師之惰”。西方人則認為“子不教,母之過”,強調母親在子女教育中的地位和責任。也是,誰敢相信把主要精力放在工作上的父親能教育子女?精神分裂癥患者的父母尤其是母親“壓力山大”。

    當時的精神醫(yī)學不包括基礎科學,偏重心理學和社會學,精神醫(yī)學的研究方法幾乎都是“心理分析”,完全忽略了精神疾病患者的生理、生化的異常。真是“只見樹木,不見森林”。

    Kety不懂臨床精神病學,也不懂心理分析,但是他清醒地認識到?jīng)]有基礎研究的精神醫(yī)學是不可能發(fā)展的,他決定使用基礎醫(yī)學的方法來研究精神分裂癥。因為當時的觀點是精神分裂癥是父母影響所致,為了把基因與環(huán)境(父母)影響分開,Kety想到寄養(yǎng)家庭大概是最好的研究題材。1959年Kety在Science(圖7)上發(fā)表了他的設想:“研究寄養(yǎng)孩子的精神分裂癥,比較血親和非血親,可以控制環(huán)境的影響。只有在國家層面的研究才能拿到足夠的病例”。

    Kety每天上下班在火車上思考他的設想。這大概也是他辭去約翰·霍普金斯大學精神科行政主任職位的原因之一,他需要全力以赴地投身學術。

    反復思考之后,Kety發(fā)現(xiàn)丹麥是唯一可以進行這項研究的國家:丹麥民族單一,文化一致,尤其是出生寄養(yǎng)記錄完整,而且人員很少流動。Kety在1962年飛到丹麥的哥本哈根(圖8),發(fā)現(xiàn)丹麥有法庭的記錄,可以找到血緣和寄養(yǎng)的父母和家庭成員。

    圖7 Seymour Solomon Kety文章發(fā)表在Science

    由NIMH出資,Kety在丹麥雇人研究,在哥本哈根很快找到47例有精神分裂癥的寄養(yǎng)的孩子,他們的血緣親屬中5%有精神分裂癥。而在47例沒有精神分裂癥的寄養(yǎng)的孩子中,直系親屬只有0.4%患有精神分裂癥。后來從丹麥全國14 500例養(yǎng)子養(yǎng)女中發(fā)現(xiàn)75例精神分裂癥。

    Kety發(fā)現(xiàn),孩子的生母如果是精神分裂癥患者,即使孩子寄養(yǎng)在無精神分裂癥的家庭,他們精神分裂癥的發(fā)病率與在生母家長大的孩子是一樣的。同時,有精神分裂癥的寄養(yǎng)孩子,其原生家族中的成員也往往有精神分裂癥,而寄養(yǎng)家庭的其他子女精神分裂癥的發(fā)病率與正常家庭孩子一樣。當然,環(huán)境因素也很重要,尤其是對有精神分裂癥遺傳的患者則更明顯。其中一篇文章為“The types and prevalence of mental illness in the biological and adoptive families of adopted schizophrenics”。這項研究確立了精神分裂癥的遺傳因素,Kety把精神醫(yī)學帶入分子時代。

    圖8 哥本哈根

    這項研究長達25年,沒有毅力和信仰是不可能完成的。老子說:“合抱之木,生于毫末;九層之臺,起于累土;千里之行,始于足下”。為了證明基因在精神分裂癥中的作用,Kety走了25年。

    “知之者不如好之者,好之者不如樂之者?!盞ety在學術研究中其樂無窮。

    有如唐人劉禹錫的《浪淘沙》:

    “莫道讒言如浪深,莫言遷客似沙沉。

    千淘萬漉雖辛苦,吹盡狂沙始到金。”

    再次強調,Kety沒有學過精神醫(yī)學,一個不懂臨床精神病學的人成了20世紀對美國精神病學界最有影響力的人,Kety把精神病學從社會行為和心理分析引入到生物學和現(xiàn)代醫(yī)學,校正了精神病學的發(fā)展方向。精神科醫(yī)師“算命郎中和巫師”的形象,從此有了科學家的光環(huán)。

    比精神分裂癥更重要的是,Kety“特殊基因導致疾病”的理念,開創(chuàng)了“基因-疾病”的先河!“吹盡狂沙始到金?!?/p>

    Kety是俄國猶太人后裔,在俄國時名字拼寫是Kitei,原意是“中國人”,移民美國時被移民官隨音寫成Kety。

    名字為“中國人”的Kety對中國的精神醫(yī)學也做出了貢獻。

    1973年美國國家科學院組團訪問中國,Kety受邀代表神經(jīng)科、神經(jīng)內科和精神科出席。中國同行出面接待的只有神經(jīng)內科醫(yī)師和神經(jīng)生理學家,沒有精神醫(yī)學專家。他們訪問的醫(yī)學院和附屬醫(yī)院里也沒有設立精神科。

    Kety曾讀過中國精神醫(yī)學奠基人之一——北京醫(yī)學院(現(xiàn)北京大學醫(yī)學部)伍正誼教授寫的文章,經(jīng)過與接待人員的溝通后,Kety見到了伍正誼教授,Kety到上海后,被伍教授邀請參觀了精神病院,看到了中國醫(yī)師用針灸和氯丙嗪治療精神分裂癥的患者。1976年Kety在劍橋大學出版的“中國季刊(The China Quarterly)”上發(fā)表了他中國之行的感悟:“中國精神疾病的概念和治療(Psychiatric Concepts and Treatment in China)”一文。

    在Kety晚年時,北京大學的伍正誼退休去了汕頭大學,他邀請Kety成為汕頭大學的榮譽教授,“中國人”終于“回到了”中國。相信Kety一定有唐人賀知章“少小離家老大回,鄉(xiāng)音無改鬢毛衰。兒童相見不相識,笑問客從何處來”的感覺。

    Kety的座右銘是古羅馬詩人Virgil寫的“知道原因者才快樂”。他一生都在追求事物的原因、現(xiàn)象的本質?!爸?知因”,曲高和寡,知音難覓,學門如海,知因泛舟,“知因者才快樂”。

    Kety對科學的執(zhí)著從高中就開始了,當他對相對論有疑問時,他直接給愛因斯坦寫信詢問,并得到愛因斯坦的回答。高中畢業(yè)時,Kety成為學校歷史上獲獎最多的學生。

    Kety與大西洋兩岸同行在1954年發(fā)起“國際神經(jīng)化學協(xié)會(International Society for Neurochemistry)”,在1956年創(chuàng)刊“神經(jīng)化學雜志”,在1960年創(chuàng)立“國際腦研究協(xié)會(International Brain Research Organization)”。1986年Kety榮獲Ralph W.Gerard神經(jīng)科學大獎,1988年Kety與Louis Sokoloff一起獲得美國國家科學院神經(jīng)科學獎(National Academy of Science,NAS),1999年Kety榮獲拉斯克醫(yī)學獎。

    “自信人生二百年,會當水擊三千里?!彪m然成績巨大,青史留名,但Kety為人低調,謙虛隨和,處事謹慎和堅定。

    Kety的低調和謙虛人格大概與他妻子Gross有關,據(jù)說有一次Kety抱怨一個印度來的博士后對NIH的設施不表現(xiàn)出驚喜時,Gross說:“你聽說過泰姬陵嗎?”印度的泰姬陵是無與倫比的,NIH的建筑怎能相提并論?Gross意指各民族都有優(yōu)點,不應該狂妄自大。

    Kety夫婦熱愛藝術,享受美食美酒。他們有一兒一女,Lawrence和Roberta,及兩個孫輩。據(jù)說有一次在歐洲開會時,Kety開車在法國腹地與朋友們一起一路幾天閑游,專門享受法國傳統(tǒng)美食和美酒。

    中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科的徐蔚海教授(圖9)稱贊Kety的成就來源于“跨界”的思維和方法,將化學知識跨界運用于腦科學,無論是用N2O測量腦血流量,還是用放射性惰性氣體碘131進行放射自顯影,都是扎扎實實的原創(chuàng)貢獻。

    在當時,沒有CT和MRI等活體影像技術,腦組織的運行機制像一個黑箱內的操作,所知甚少。從這個角度看,Kety所確立的研究方向,本身就是很具有想象力的。徐教授說Kety把基因研究用于精神病領域,也是跨界手法,因為社會行為和心理分析才是當時精神疾病的主流研究方法。

    “離去的都是風景,留下的才是人生?!?/p>

    徐教授感嘆Kety的偉大職業(yè)生涯值得我們品味。每個學科在形成之時,都會產(chǎn)生相應的思考維度局限。學者敢于脫離主流,從更廣闊的視角看待科學問題,就有機會產(chǎn)生創(chuàng)新。值得指出的是,Kety的跨界研究有著寬松、開放的學術土壤。無論Kety,Kety的導師Carl Schmidt,還是NIH的首任所長Robert Felix,都屬于這一片土壤。

    圖9 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科徐蔚海教授

    中國北京首都醫(yī)科大學神經(jīng)生物系的李俊發(fā)教授(圖10)感嘆Kety取舍科研和行政頭銜的做法,值得我們國內科研工作者深思。

    Kety30歲就一鳴驚人,發(fā)明了腦血流測量的方法,引起科學界和政府衛(wèi)生部門的關注。Robert Felix三顧茅廬邀請Kety去剛成立的NIMH和NINDB出任科學主任。Kety在完成人才招聘和部門設立后就請求辭職,他不愿把時間浪費在行政事務上:“由別人決定誰來使用什么掃把做清潔吧”。

    當Kety把基礎科學引入精神疾病研究時,他又被邀請去出任美國著名的約翰·霍普金斯大學的精神科主任,但是Kety那時決定開始丹麥的寄養(yǎng)家庭研究,他為了學術又放棄了主任位置。

    蘇軾在《贈善相程杰》中寫道:“火色上騰雖有數(shù),急流勇退豈無人?!?/p>

    圖10 中國北京首都醫(yī)科大學神經(jīng)生物系李俊發(fā)教授

    圖11 美國新墨西哥州立大學藥學院劉克儉教授

    李教授認為專心學術還是同時參與行政決策,與體制結構和文化相關,需要探討。

    美國新墨西哥州立大學藥學院的劉克儉教授(圖11)感嘆Kety的“三板斧”:創(chuàng)立測量腦血流的方法,研究基因對精神分裂癥的影響,及當醫(yī)學生時發(fā)明了檸檬酸鹽螯合鉛。3個原創(chuàng),開啟了3個科研新領域。

    現(xiàn)在腦血流及腦代謝、基因與疾病的關系研究早已普及,而檸檬酸鹽螯合鉛仍是治療鉛中毒的黃金方法。

    劉克儉教授自身也是科學界少有的橫跨3個領域的大咖,馳譽于卒中、微量元素和腫瘤研究,深知跨界研究的艱難。劉教授說,Kety的杰出在于他對這3個不同領域的貢獻都是劃時代的,改變了這3個領域研究的歷史進程。

    劉教授評價Kety的一生有如一幅中國的山水畫,波瀾起伏,意境朦朧;Kety的科研經(jīng)歷又如歐洲的油畫,深入細致,栩栩如生。

    羅曼·羅蘭說:“從來沒有人讀書,只有人在書中讀自己,發(fā)現(xiàn)自己或檢查自己?!?/p>

    劉教授認為,這篇Kety傳記是對Kety豁達人生觀的欣賞,給讀者留下的是對做學問及做人的思考和反省。

    回顧Kety一生,他發(fā)明了腦血流測定,改變了神經(jīng)科學和神經(jīng)醫(yī)學,對卒中的研究尤其重要,有如撥云見日。他把基礎科學引入精神科學和精神醫(yī)學,改變了精神研究的路程。有人說Kety還有第三大貢獻,他促進了神經(jīng)科學的發(fā)展,從組織結構、人才培養(yǎng)、創(chuàng)新技術到研究方向,Kety都留下了他堅實的身影。

    學界泰斗,人生楷模。

    送給Kety一首蘇軾的《臨江仙·送錢穆父》,感嘆他過了有意義的一生:“一別都門三改火,天涯踏盡紅塵。依然一笑作春溫。無波真古井,有節(jié)是秋筠。惆悵孤帆連夜發(fā),送行淡月微云。尊前不用翠眉顰。人生如逆旅,我亦是行人?!?/p>

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