摩羅丹治療慢性萎縮性胃炎療效的Meta分析

劉 鳳 呂 軍 白文艷 弓梅芳

中國醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院，北京 100012

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）約占慢性胃炎的10%～30%，是消化內(nèi)科的常見病、多發(fā)病之一。CAG病理以胃黏膜上皮遭受反復(fù)損害導(dǎo)致固有腺體減少為主要特征，可伴有腸化生及異型增生。CAG發(fā)生胃癌的風(fēng)險增加，其癌變率文獻報告不一，約占2.0%～13.8%[1]。因此，早期診斷CAG并對其進行合理的隨訪干預(yù)對預(yù)防胃癌發(fā)生有重要意義。解東媛等研究發(fā)現(xiàn)摩羅丹可通過修復(fù)萎縮性胃炎大鼠胃黏膜G、D細(xì)胞，升高血清胃泌素水平而治療萎縮性胃炎[2]。一些臨床研究也表明摩羅丹可改善CAG患者的癥狀并對胃黏膜腸化生、異型增生具有逆轉(zhuǎn)作用，且毒副作用少，在治療CAG方面有獨特優(yōu)勢[3-5]。但目前關(guān)于摩羅丹治療CAG尚無Meta分析，因此給循證決策帶來一定困難。本文擬基于現(xiàn)有的國內(nèi)外隨機對照試驗對其進行Meta分析，旨在為臨床合理有效治療CAG提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以摩羅丹、胃炎、慢性胃炎、萎縮性胃炎為主題和關(guān)鍵詞，檢索萬方數(shù)據(jù)庫（1998年1月～2018年8月，73篇）、重慶維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（1989年1月～ 2018年8月，49篇）、清華同方中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI，1985年1月～2018年 8月，135篇）。以 Moluodan、gastritis、chronic gastritis、chronic atrophic gastritis為主題和關(guān)鍵詞檢索Pubmed（1985年1月～2018年8月，1篇）。

表1 納入研究的基本特征

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）文獻類型：以摩羅丹作為主要干預(yù)措施的臨床隨機對照試驗，采用盲法/非盲法。（2）研究對象：納入明確診斷CAG的患者，排除/不排除重度不典型增生。幽門螺旋桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染診斷：胃鏡病理診斷或尿素呼氣試驗診斷。（3）研究類型：目的為比較摩羅丹和西藥對照治療CAG或者摩羅丹聯(lián)合西藥治療和單純西藥治療CAG效果的臨床研究。（4）報告兩組例數(shù)，并采取痊愈、顯效、有效、無效等療效指標(biāo)。

1.3 文獻排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）采用自身對照的臨床試驗；（2）研究以評價摩羅丹合并其他藥物作為主要干預(yù)措施治療CAG效果的研究；（3）綜述、動物實驗等非臨床研究；（4）病例報道；（5）重復(fù)發(fā)表的文獻僅取一篇，其余排除。

1.4 文獻提取及質(zhì)量評估

由2名研究員共同對查閱的文獻進行核對評估以決定是否納入分析，如果有分歧則通過討論或者通過第3位研究者協(xié)助解決。質(zhì)量評價：采用修改后Jadad量表進行隨機化、盲法、隨訪三方面評估，1～3分視為低質(zhì)量研究，4～7分視為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Review Manager5.3軟件進行Meta分析。由于Meta分析僅能進行二分類變量分析。因此，本研究以臨床治愈、顯效、有效作為有效統(tǒng)計，以無效作為無效統(tǒng)計。對研究進行異質(zhì)性檢驗，以P＜0.1為檢驗水準(zhǔn)，當(dāng)P＜0.1，I2＞50%時提示研究間存在異質(zhì)性，選擇隨機效應(yīng)模型分析，當(dāng)P＞0.1，提示研究間無異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型分析。計數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR），95%CI（confidence interval，CI）表示其可信區(qū)間，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，檢驗結(jié)果在森林圖中列出。繪制漏斗圖評估潛在的發(fā)表偏倚。

2 納入研究結(jié)果

初檢得到258篇文獻，排除采用自身對照的臨床試驗、病例報道及重復(fù)發(fā)表的文獻、綜述、動物實驗等非臨床研究，最終納入12個隨機對照試驗，11篇為中文文獻，1篇為英文文獻，其中高質(zhì)量文獻2篇，低質(zhì)量文獻10篇。共納入受試者1678例，試驗組892例，對照組786例。見表1。

3 Meta分析結(jié)果

3.1 臨床綜合療效比較

共有8例研究報告了臨床綜合療效。異質(zhì)性檢驗（P=0.97，I2=0）表明所納入研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果（圖1）顯示OR=3.73，95%CI=（2.55，5.47），整體效果檢驗Z=6.77，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明摩羅丹組與對照組相比臨床綜合療效更好。以Meta分析結(jié)果的試驗組與對照組的比值比（OR）為橫坐標(biāo)，以SE logOR為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖以評估納入研究的分布形態(tài)，漏斗圖形（圖2）顯示左右對稱，考慮納入的研究可能不存在發(fā)表偏倚。

圖1 摩羅丹組與對照組治療CAG臨床綜合療效比較

圖2 摩羅丹組與對照組治療CAG臨床綜合療效漏斗圖

3.2 胃鏡檢查療效比較

共有6例研究報告了胃鏡檢查改變情況，顏莉等的研究結(jié)果示摩羅丹組與對照組治療前后胃鏡下黏膜炎癥比較均有改善，但摩羅丹組的改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。然而，因未能分析出具體有效、無效例數(shù)，未納入Meta分析。唐旭東等、師耀美等研究以胃鏡下評分報告結(jié)果，但計分方法不統(tǒng)一，無法納入Meta分析。最終3例研究納入Meta分析。異質(zhì)性檢驗結(jié)果（P=0.95，I2=0）表明所納入研究無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果（圖 3）顯示OR=3.46，95%CI=（1.92，6.25），整體效果檢驗Z=4.11，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。表明摩羅丹組較對照組能更好改善CAG患者胃鏡下表現(xiàn)。

圖3 摩羅丹組與對照組治療CAG胃鏡檢查療效比較

3.3 病理檢查療效比較

共有7例研究報告了胃黏膜組織病理變化，其中5例研究報告了總體病理改善情況，且結(jié)果以計數(shù)資料表示，納入Meta分析。異質(zhì)性檢驗結(jié)果（P=0.41，I2=0）表明所納入研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果（圖4）顯示OR=4.21，95%CI=（3.07，5.77），整體效果檢驗Z=8.92，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。這表明摩羅丹組較對照組能更好改善胃黏膜組織的總體病理表現(xiàn)。其余2項研究未報告總體病理改變，未納入Meta分析。由馮瑞兵[7]進行的研究表明摩羅丹組治療CAG伴胃黏膜異型增生的受試者異型增生的逆轉(zhuǎn)率和總有效率高于對照組，而唐旭東等的研究也表明摩羅丹組較對照組可改善胃黏膜異型增生的組織病理學(xué)評分，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。唐旭東等[14]進行的研究還報告了胃黏膜萎縮和腸化生改善率情況，摩羅丹組與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖4 摩羅丹組與對照組治療CAG總體病理檢查療效比較

3.4 Hp轉(zhuǎn)陰率比較

共有4項研究報告了Hp轉(zhuǎn)陰情況。因馮瑞兵[6]的研究未提供具體的抗Hp治療方案，故將其排除，余3項研究納入Meta分析。異質(zhì)性檢驗結(jié)果（P=0.85，I2=0）表明所納入研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果（圖5）顯示OR=1.82，95%CI=（0.80，4.16），整體效果檢驗Z=1.42，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。表明摩羅丹組與對照組相比對Hp的轉(zhuǎn)陰率無影響。

圖5 摩羅丹組與對照組治療CAG伴Hp感染Hp轉(zhuǎn)陰率比較

3.5 癥狀改善療效比較

共有5項研究報告了治療前后癥狀變化。李耿、杜愛民等2項研究結(jié)果癥狀改善以消失、緩解計為有效，以癥狀不變或加重計為無效，結(jié)果以計數(shù)資料表示，納入Meta分析。異質(zhì)性檢驗結(jié)果（P=0.67，I2=0）表明所納入研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果（圖 6）顯示OR=5.63，95%CI=（3.67，8.65），整體效果檢驗Z=7.90，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。另外3項研究[14，16-17]因癥狀療效不能轉(zhuǎn)化為二分類計數(shù)資料，未納入Meta分析。師耀美等研究表明摩羅丹組與對照組比較治療CAG后癥狀評分分值數(shù)下降，2組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。何旭東等研究表明摩羅丹組食欲不振、嘈雜、噯氣、惡心癥狀改善總有效率為75.9%，對照組癥狀改善總有效率為54.5%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。上述結(jié)果表明摩羅丹組與對照組相比可更好緩解CAG患者總體癥狀表現(xiàn)。杜愛民等、唐旭東等2項研究報告了單項癥狀如上腹部疼痛、燒心、噯氣、納呆改善情況，對此2項研究進行Meta分析。上腹部疼痛改善情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果（P=0.25，I2=25%）表明所納入研究無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果（圖7）顯示OR=3.68，95%CI=（1.93，7.05），整體效果檢驗Z=3.94，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 燒心改善情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果（P=0.006，I2=87%）表明所納入研究具有明顯異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果（圖8）顯示OR=2.85，95%CI=（0.59，13.81），整體效果檢驗Z=1.30，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。噯氣改善情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果（P=0.08，I2=68%）表明所納入研究有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果（圖9）顯示OR=3.30，95%CI=（1.11，9.82），整體效果檢驗Z=2.15，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。納呆改善情況：異質(zhì)性檢驗結(jié)果（P=0.28，I2=14%）表明所納入研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果（圖10）顯示OR=2.58，95%CI=（1.13，5.88），整體效果檢驗Z=2.26，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。上述研究表明摩羅丹組較對照組改善CAG患者上腹部疼痛、噯氣、納呆癥狀效果更好。僅有1項研究[9]對癥狀復(fù)發(fā)進行了報告，摩羅丹組復(fù)發(fā)率11.4%，對照組復(fù)發(fā)率32.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖6 摩羅丹組與對照組治療CAG癥狀改善比較

圖7 摩羅丹組與對照組治療CAG上腹部疼痛改善情況比較

圖8 摩羅丹組與對照組治療CAG燒心改善情況比較

圖9 摩羅丹組與對照組治療CAG噯氣改善情況比較

圖10 摩羅丹組與對照組治療CAG納呆改善情況比較

3.6 不良反應(yīng)

共有 4項研究[7-8，12，14]描述了不良反應(yīng)，其中 3項研究[7-8，12]未發(fā)現(xiàn)入選病例服藥后有明顯不良反應(yīng)。唐旭東等研究雖然報告了藥品不良事件和嚴(yán)重不良事件，但最終判定與藥物無關(guān)。

3.7 表皮生長因子

表皮生長因子及其受體通路是胃癌的主要激活通路，顏莉等的研究結(jié)果證實摩羅丹組可以顯著減低CAG患者的表皮生長因子（EGF）和表皮生長因子受體（EGFR）的表達。

4 討論

研究表明，胃癌的形成是由多因素參與的復(fù)雜過程，一般會經(jīng)歷正常胃黏膜→淺表性胃炎→萎縮性胃炎→腸上皮化生→異型增生→胃癌[18]。在慢性炎癥向胃癌的進程中，化生、萎縮及異型增生常被視為胃癌前狀態(tài)。輕度異型增生經(jīng)藥物治療?？赡孓D(zhuǎn)，但中、重度異型增生，經(jīng)藥物治療不能逆轉(zhuǎn)者，需要在胃鏡下行黏膜下剝離術(shù)[19]。因此，早期診斷及治療CAG，延緩或阻滯病變的進展，降低癌變風(fēng)險，成為研究熱點。CAG屬中醫(yī)學(xué)“胃脘痛”“痞滿”等病證范疇，由于其病程長，反復(fù)發(fā)作，往往表現(xiàn)為本虛標(biāo)實，虛實夾雜[20]。由于中醫(yī)藥的整體治療優(yōu)勢，采用中醫(yī)藥治療CAG逐漸引起人們重視。摩羅丹由三七、茵陳、川芎、延胡索、雞內(nèi)金等18味藥組成，其中三七具有止血、減輕胃黏膜炎癥作用，茵陳具有利膽作用，而雞內(nèi)金可增加胃液分泌，促進胃排空，防止膽汁反流，川芎、延胡索具有行氣止痛作用，多味藥聯(lián)合，可起到和胃降逆、健脾消脹、通絡(luò)定痛、標(biāo)本兼治作用[21]。此次針對摩羅丹治療CAG療效的Meta分析結(jié)果顯示：摩羅丹組與對照組相比，在臨床綜合療效、胃鏡檢查改善、胃黏膜組織病理總體改善、異型增生改善、癥狀總體改善方面顯示出良好的療效，在改善CAG患者上腹部疼痛、噯氣、納呆癥狀方面也優(yōu)于對照組，且無明顯不良藥物反應(yīng)，初步證明摩羅丹治療CAG安全有效。然而唐旭東等進行的多中心隨機雙盲對照研究表明摩羅丹組與對照組相比在胃黏膜萎縮和腸化生改善方面無統(tǒng)計學(xué)差異，這與其他應(yīng)用摩羅丹治療CAG受試者自身前后萎縮、腸化生病理得到改善的研究結(jié)果不同，可能與研究的人群、樣本量、組織學(xué)分類、藥物、劑量、療程不同等有關(guān)，由此帶來的爭議尚需更多高質(zhì)量的隨機對照研究來補充以作進一步的分析。

本研究由于納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價普遍偏低，多項研究在隨機方法的描述上過于簡單，部分研究胃鏡檢查前后未使用標(biāo)記法保證在同一部位取材、研究中用藥劑量、方案、療程的差異、相關(guān)療效觀察指標(biāo)的判定的主觀性，均可能對結(jié)果產(chǎn)生影響，使本研究得到的結(jié)論具有一定局限性。