藥物涂層球囊在冠狀動脈小血管病變中的應(yīng)用觀察

翟東東，高炬，張萌，劉鴻宇，王斌，曲濤

冠狀動脈（冠脈）小血管病變一般指血管直徑≤2.75的血管，且管腔狹窄直徑＞70%。此類病變主要見于糖尿病、女性、體表面積小的患者。解剖上多位于冠脈中遠(yuǎn)段，常合并長病變及硬斑塊。冠脈小血管病變，目前的介入治療存在諸多困難。應(yīng)用藥物支架后再狹窄率高，多由于藥物支架引起遲發(fā)或不完全的血管內(nèi)皮化、從而增加亞急性或遲發(fā)支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險[1,2]。切割球囊（CBA）的低壓擴(kuò)張有減輕血管彈性回縮及血管內(nèi)膜損傷較輕的優(yōu)點，既往研究顯示，與普通球囊擴(kuò)張及支架置入手術(shù)相比，切割球囊優(yōu)勢明顯，但再狹窄率仍高達(dá)20%～41%[3-5]。因此冠脈小血管病變一直為冠脈介入治療難以攻破的難點。近來藥物涂層球囊（DCB）在我國開始應(yīng)用，目前主要應(yīng)用于支架內(nèi)再狹窄[6-9]治療，但因其能明顯減少再狹窄率，為我們治療冠脈小血管病變提供思路，本研究致力于在冠狀動脈小血管病中應(yīng)用藥物涂層球囊的安全性及有效性研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組連續(xù)入選2016年1月至2017年12月于航天中心醫(yī)院心臟醫(yī)學(xué)部住院的冠心病、擬行經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）患者38例，其中男性24例，女性14例，年齡46～79（63±13）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合1979年WHO關(guān)于缺血性心臟病的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；年齡＜80歲；存在客觀的心肌缺血證據(jù)，如心電圖（靜息、動態(tài)或負(fù)荷試驗）出現(xiàn)典型性ST段改變，心肌核素或超聲心動圖檢查顯示灌注缺損和（或）室壁運動異常等；經(jīng)選擇性冠脈定量造影術(shù)（QCA）判斷病變處冠脈直徑2.00～2.75 mm，狹窄程度＞70%；同意接受PCI。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥80歲患者；急性心肌梗死行急診PCI患者；心源性休克患者；嚴(yán)重腎功能不全（GFR＜30 ml/min）；碘過敏及其PCI禁忌癥患者；預(yù)期壽命小于3年的合并其他疾病患者；造影出現(xiàn)下述情況之一：病變長度超過30 mm，狹窄程度≤70%，分叉處病變，支架內(nèi)再狹窄病變。將入選患者隨機(jī)分組，分為藥物球囊組（DCB組）18例及切割球囊組（CBA組）20例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法患者術(shù)前常規(guī)服用拜阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d 1周以上，如未達(dá)1周，在術(shù)前24 h服用拜阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg，術(shù)后均服用拜阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d至少1年。

1.2.2 PCI方法手術(shù)開始時所有患者均給予肝素100 U/kg，后術(shù)中每小時追加1000 U。所有患者均采用經(jīng)右側(cè)橈動脈或股動脈穿刺途徑，判斷血管管腔口徑以定量血管造影（QCA）為準(zhǔn)，視情況可應(yīng)用普通預(yù)擴(kuò)張球囊進(jìn)行充分預(yù)擴(kuò)張，后根據(jù)分組情況分別選擇對應(yīng)的球囊進(jìn)行病變處理。其中，DCB組中使用的球囊為紫杉醇涂層藥物球囊（SeQuent Please新普立，B. Braun Melsungen德國貝朗醫(yī)療），藥物球囊直徑與血管直徑的比值為（0.8～1）：1，擴(kuò)張時以每5 s遞增l atm的速度擴(kuò)張至6 atm，最大擴(kuò)張壓為8 atm，在最高壓力時持續(xù)30～50 s。CBA組中使用的球囊為cutting balloon切割球囊（Boston Scientific波士頓科學(xué)國際有限公司），切割球囊到達(dá)病變部位后以每5秒遞增latm的速度緩慢擴(kuò)張至4～6 atm，在最高壓力時持續(xù)10～15 s。手術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)：病變血管狹窄程度減少＞20%，殘余狹窄＜50%，主支血管未受影響，無死亡、急性心肌梗死或需急診冠狀動脈旁路搭橋術(shù)。術(shù)后6個月復(fù)查冠脈造影。

1.2.3 觀察指標(biāo)QCA判斷并記錄病變部位，病變長度，基準(zhǔn)血管直徑，術(shù)前及術(shù)后即刻病變血管最小內(nèi)徑（MLD）。記錄最大擴(kuò)張壓，擴(kuò)張時間等。

1.2.4 隨訪術(shù)后6個月以?？崎T診或電話方式進(jìn)行隨訪。臨床觀察終點為主要不良心血管事件（MACEs）：包括心性死亡、非致死性急性心肌梗死、靶病變血運重建（TLR）。建議患者6個月后復(fù)查冠脈造影，以QCA判斷并記錄靶病變MLD。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較兩組患者年齡、性別構(gòu)成比、體質(zhì)指數(shù)、合并高血壓、糖尿病、高脂血癥及常規(guī)藥物治療比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）（表1）。

2.2 造影情況兩組患者均成功完成冠脈造影及球囊擴(kuò)張術(shù)，其中DCB組18例患者21處靶血管病變、CBA組20例患者25處靶血管病變，冠脈造影結(jié)果提示兩組的靶血管病變情況，包括病變部位、平均病變長度、基準(zhǔn)血管直徑等，DCB組及CBA組之間無統(tǒng)計學(xué)意義差異（P均＞0.05）（表2）。

2.3 手術(shù)成功率、并發(fā)癥及術(shù)后隨訪DCB組和CBA組在手術(shù)成功率方面無顯著性差異， DCB組手術(shù)失敗1例，為球囊擴(kuò)張術(shù)后內(nèi)膜撕裂，行置入支架術(shù)后成功。CBA組手術(shù)失敗2例，1例為切割球囊術(shù)后內(nèi)膜撕裂，行置入支架術(shù)后成功；1例切割球囊因病變鈣化嚴(yán)重未通過病變。兩組在擴(kuò)張前MLD及擴(kuò)張后即刻MLD無顯著性差異（P＞0.05）。兩組患者住院期間各有1例不典型胸痛發(fā)作、但心電圖未見明顯改變。

術(shù)后隨訪6個月兩組均未發(fā)生死亡、非致死性心梗、血運重建等主要不良心血管事件。平均隨訪時間、冠脈造影隨訪率兩組無顯著性差異（P＞0.05），隨訪MLD對比，DCB組明顯優(yōu)于CBA組（P＜0.05）（表3）。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

表2 兩組患者造影情況對比

3 討論

冠脈小血管病變直徑較小、多在分支血管或主支血管的遠(yuǎn)段，雖然供血范圍較小，但仍能引起急性心肌梗死、猝死[11]等嚴(yán)重的臨床心血管事件，冠脈小血管的介入治療十分重要。目前常用的介入治療手段如支架植入、切割球囊擴(kuò)張等，存在術(shù)中風(fēng)險大、遠(yuǎn)期再狹窄率高的問題，冠脈小血管病變介入治療是目前棘手的問題。

表3 兩組患者手術(shù)結(jié)果及隨訪情況對比

本研究中，我們應(yīng)用藥物球囊治療冠脈小血管病變，與切割球囊治療相比，手術(shù)即刻效果兩者相似，但隨訪復(fù)查造影發(fā)現(xiàn)藥物球囊的中遠(yuǎn)期療效明顯優(yōu)于切割球囊治療，提示藥物球囊擴(kuò)張治療，有減少晚期血管丟失的作用，既往研究也證實了這一點[12-14]。切割球囊擴(kuò)張壓力小、能減少血管內(nèi)膜的無序撕裂，手術(shù)即刻效果較好，但血管內(nèi)膜撕裂后，內(nèi)膜損傷后膠原暴露，誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)，促使白細(xì)胞和血小板在損傷部位的內(nèi)皮黏附、聚集，導(dǎo)致血管的再狹窄。藥物球囊的表面為造影劑及抗增殖藥物混合物，球囊短時間的擴(kuò)張就可以使抗增殖藥物與血管內(nèi)皮緊密結(jié)合，可明顯阻斷早期的增生啟動因子[15]，抑制細(xì)胞骨架生成，阻斷有絲分裂，有效抑制細(xì)胞快速增殖，還可抑制平滑肌細(xì)胞遷移和表型改變，抑制內(nèi)膜增生性炎癥反應(yīng)，從而明顯減少晚期血管丟失。因此，藥物球囊治療遠(yuǎn)期效果優(yōu)于切割球囊擴(kuò)張治療。

本研究中，藥物球囊治療未出現(xiàn)冠脈穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥，手術(shù)失敗l例，為球囊擴(kuò)張后內(nèi)膜嚴(yán)重撕裂，行置入支架后成功，原因考慮與術(shù)中患者不能耐受球囊擴(kuò)張、導(dǎo)致我們術(shù)中擴(kuò)張速度偏快、造成內(nèi)膜撕裂。通過本研究我們體會，應(yīng)用藥物球囊前應(yīng)該使用普通球囊充分預(yù)擴(kuò)張[球囊直徑與目標(biāo)血管直徑的比值為（0.8～1）：1]，同時可以增加患者缺血預(yù)適應(yīng)能力。如狹窄嚴(yán)重、普通球囊預(yù)擴(kuò)張效果不滿意、可使用切割球囊預(yù)處理，為減少夾層發(fā)生，無論普通球囊、切割球囊還是藥物球囊，操作時應(yīng)遵循“低壓擴(kuò)張、慢起慢放”原則，對手術(shù)者操作的要求較高，當(dāng)壓力升到4 atm后，稍停頓，然后以1 atm/5 s速度慢慢擴(kuò)張球囊．?dāng)U張至6～8 atm，維持30～60 s（視患者耐受情況而定），擴(kuò)張結(jié)束后再緩慢減壓。

綜上所述，在冠脈小血管病變治療中，與切割球囊相比，藥物球囊同樣具有成功率高，安全，并發(fā)癥低等優(yōu)點，同時遠(yuǎn)期再狹窄率進(jìn)一步減低，藥物球囊適用于小血管病變的經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)。但由于本研究樣本量小，未進(jìn)行長期隨訪，同時未納入行支架植入術(shù)患者，試驗結(jié)果具有一定局限性，藥物球囊的使用能否有更大獲益尚需進(jìn)一步的研究。