NT-ProBNP評(píng)估慢性心力衰竭患者心功能的價(jià)值及其影響因素的研究

羅威，李紹持，徐尚譽(yù)，歐光耀

慢性心力衰竭是一種可進(jìn)展至終末期心力衰竭（心衰），準(zhǔn)確評(píng)估心功能對(duì)于指導(dǎo)手術(shù)有重要意義[1]。目前評(píng)估慢性心力衰竭患者心功能的指標(biāo)以美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)、超聲心動(dòng)圖各指標(biāo)和B型鈉尿肽（BNP）等為主，上述指標(biāo)在臨床應(yīng)用過(guò)程中均存在局限性，如NYHA心功能分級(jí)缺乏客觀指標(biāo)；超聲心動(dòng)圖各指標(biāo)難以發(fā)現(xiàn)早期無(wú)癥狀的亞臨床慢性心力衰竭患者；BNP的半衰期短，穩(wěn)定性差，易受其他因素影響。N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）是一種半衰期長(zhǎng)、穩(wěn)定性好且無(wú)生物活動(dòng)的心力衰竭特異指標(biāo)[2]。近年來(lái)，越來(lái)越多國(guó)內(nèi)外學(xué)者提出并推薦以NT-proBNP作為慢性心力衰竭的篩查指標(biāo)，可客觀、定量地評(píng)估心功能，用于指導(dǎo)管理不同階段慢性心力衰竭可取得良好效果[3-5]。盡管NT-ProBNP在評(píng)估慢性心力衰竭患者心功能上有重要的臨床價(jià)值，但其臨床應(yīng)用的認(rèn)知有限，尚未形成統(tǒng)一定論。同時(shí)，影響慢性心力衰竭患者血漿NT-ProBNP濃度的因素較多，不同的報(bào)道結(jié)果不一致，把握其影響因素有利于臨床更合理地應(yīng)用NT-ProBNP。本研究的主要目的在于通過(guò)NTProBNP評(píng)估慢性心力衰竭患者心功能，分析其與超聲心動(dòng)圖主要指標(biāo)的相關(guān)性，比較不同指標(biāo)評(píng)估心功能的能力，并且探討影響NT-ProBNP水平的因素，旨在為NT-ProBNP廣泛用于慢性心力衰竭診斷、病情和預(yù)后判斷提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究人群選擇玉林市第二人民醫(yī)院2016年1月至2018年1月治療的267例慢性心力衰竭患者納入研究，納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①符合Framingham慢性心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)存在2個(gè)主項(xiàng)或1個(gè)主項(xiàng)加2個(gè)次項(xiàng)即可確診，其中主項(xiàng)包括陣發(fā)性夜間呼吸困難、心臟擴(kuò)大、第三心音奔馬律等，次項(xiàng)包括勞力性呼吸困難、胸腔積液、心動(dòng)過(guò)速等；②NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)[6]；③左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%；④經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書；排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的肝、腎功能不全，感染、急性腦血管疾病、心肌炎、心包炎、惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾病、血液病、不穩(wěn)定型心絞痛者；②由未經(jīng)手術(shù)治療的瓣膜性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病以及肺心病、肺血管疾病引起的慢性心力衰竭者；③1個(gè)月內(nèi)的急性心肌梗死、3個(gè)月內(nèi)的心臟手術(shù)者。

1.2 血漿NT-ProBNP測(cè)定所有患者在入院次日清晨，抽取空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血2 ml，置于抗凝試管中，離心處理10 min（轉(zhuǎn)速為3000 r/min），分離血漿，放置在-20 ℃冰箱中待測(cè)；采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血漿NT-ProBNP，檢測(cè)試劑盒由羅氏（上海）有限公司提供，使用羅氏601全自動(dòng)免疫化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)血漿NT-ProBNP濃度，由專人嚴(yán)格按照操作說(shuō)明書操作，批內(nèi)和批間變異系數(shù)分別＜5%、9%，每次測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)曲線上NTProBNP濃度與吸光度的相關(guān)系數(shù)＞0.995，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)及質(zhì)控參數(shù)均在誤差范圍內(nèi)。

1.3 超聲心動(dòng)圖檢查所有患者在抽血當(dāng)日進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，取左側(cè)臥位，使用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的Vivid-7Demision彩色超聲心動(dòng)圖儀進(jìn)行檢查，探頭頻率2.0～2.5 MHz，掃描速度50 mm/s；根據(jù)美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)推薦方法，由同一經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師操作完成超聲心動(dòng)圖檢查，測(cè)定左心房?jī)?nèi)徑（LA）、心室舒張末期內(nèi)徑（LVIDD）、左室收縮期末內(nèi)徑（LVIDS）等指標(biāo)，采用心尖雙平面Simpson法計(jì)算LVEF。

1.4 研究分組及觀察指標(biāo)依據(jù)美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]，將慢性心衰患者分為Ⅱ級(jí)組和Ⅲ～Ⅳ級(jí)組。Ⅱ級(jí)：心臟病患者體力活動(dòng)輕度受限制，休息時(shí)無(wú)自覺(jué)癥狀；Ⅲ級(jí)：心臟病患者體力活動(dòng)明顯受限制；Ⅳ級(jí)：心臟病患者不能從事任何體力活動(dòng)，休息狀態(tài)下也出現(xiàn)心衰癥狀，體力活動(dòng)后加重。比較兩組臨床基本特征、血漿NT-ProBNP濃度、超聲心動(dòng)圖主要檢測(cè)指標(biāo)（LA、LVIDD、LVEF），分析NTProBNP與LA、LVIDD、LVEF的相關(guān)性，利用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）分析NT-ProBNP判別NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)的效能，通過(guò)單因素和多元逐步回歸分析影響NT-ProBNP水平的因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0軟件處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，符合計(jì)量資料正態(tài)分布采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較使用t檢驗(yàn)；計(jì)量資料不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，兩組間比較使用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)。通過(guò)Delong檢驗(yàn)比較兩組ROC曲線下AUC；相關(guān)性分析使用Pearson相關(guān)性，使用多元逐步回歸分析影響NT-ProBNP的因素。對(duì)于偏態(tài)分布的計(jì)量資料需經(jīng)自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后以自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后的形式進(jìn)行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較比較兩組患者性別、年齡、BMI、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥、心率、合并用藥、LA、LVIDD比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組血漿NT-ProBNP濃度、LVEF比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

2.2 血漿NT-ProBNP濃度與LA、LVIDD、LVEF相關(guān)性分析經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，慢性心力衰竭患者血漿NT-ProBNP濃度與LA、LVIDD、LVEF之間均相關(guān)（P＜0.05）（表2）。

2.3 NT-ProBNP判別NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)的ROC曲線分析ROC曲線顯示NT-ProBNP判別NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)的診斷界值為2400 pmol/L，AUC為0.864（95%CI：0.312～0.970），顯著大于LVEF的0.780（95%CI：0.427～0.903），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.163，P=0.031）；兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合判別的AUC為0.933（95%CI：0.000～1.000），顯著大于NT-ProBNP的0.864，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.591，P=0.010）（圖1）。

2.4 單因素和多因素逐步回歸分析經(jīng)單因素和多因素逐步回歸分析，BMI、心率、肌酐（Cre）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、LVEF、LA均是血漿NT-ProBNP濃度的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）（表3）。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；Cre：肌酐；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；NT-proBNP：N末端腦鈉肽前體；LA：左心房?jī)?nèi)徑；LVIDD：心室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)

項(xiàng)目 Ⅱ級(jí)組（72例） Ⅲ～Ⅳ級(jí)組（195例） 統(tǒng)計(jì)量 P值男性[n（%）] 66（91.67） 180（92.31） 0.030 0.863年齡（歲） 56.52±11.26 57.62±10.39 0.647 0.518 BMI（kg/m2） 24.85±2.67 25.03±2.71 0.325 0.746吸煙[n（%）] 31（43.06） 90（46.15） 0.204 0.652飲酒[n（%）] 16（22.22） 59（30.26） 0.451 0.502高血壓[n（%）] 9（12.50） 45（23.08） 3.646 0.056糖尿病[n（%）] 19（26.39） 61（31.28） 0.600 0.439高脂血癥[n（%）] 32（44.44） 89（25.64） 0.030 0.862心率（次/min） 81.25±6.53 80.42±7.46 1.579 0.116合并用藥[n（%）]利尿劑 69（95.83） 192（98.46） 1.654 0.198 ACEI類 59（81.94） 138（70.77） 3.395 0.065 β受體阻滯劑 70（97.22） 187（95.90） 2.469 0.116螺內(nèi)酯 68（94.44） 183（93.85） 0.033 0.855地高辛 65（90.28） 185（94.87） 1.862 0.172血清Cre（μmol/L） 78.41±23.62 100.58±22.14 16.045 0.000血清ALT（U/L） 63.48±11.58 91.45±9.47 20.475 0.000 NT-ProBNP（pmol/L） 1504.50（826.00～2009.75） 2925.00（2152.00～3782.00） 9.136 0.000 LA（mm） 43.58±3.25 44.17±2.91 0.415 0.694 LVIDD（mm） 72.48±3.92 73.02±3.73 0.338 0.736 LVEF（%） 28.61±2.62 22.83±2.77 0.892 0.000

表2 血漿NT-ProBNP濃度與LA、LVIDD、LVEF的相關(guān)性分析

3 討論

慢性心力衰竭是絕大多數(shù)心臟疾病的最終歸宿，病因較多，嚴(yán)重程度差異大，合并癥多見(jiàn)，亦是導(dǎo)致死亡的主要原因之一，如何早期準(zhǔn)確評(píng)估心功能，一直是臨床研究的熱點(diǎn)。長(zhǎng)期以來(lái)，臨床廣泛應(yīng)用NYHA心功能分級(jí)和超聲心動(dòng)圖指標(biāo)評(píng)估心功能，雖然簡(jiǎn)便易行，但無(wú)法準(zhǔn)確區(qū)別不同階段慢性心力衰竭患者的心功能，不同研究結(jié)果差異明顯，需要尋找更加可靠的客觀定量指標(biāo)。NT-proBNP是近年來(lái)廣泛用于診斷慢性心力衰竭、排除急性心力衰竭和判斷心力衰竭程度的客觀、定量指標(biāo)之一。本研究就NT-proBNP評(píng)估慢性心力衰竭患者心功能的價(jià)值進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)Ⅱ級(jí)組與Ⅲ～Ⅳ級(jí)組患者之間的LVIDD和LA差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；說(shuō)明僅根據(jù)超聲心動(dòng)圖指標(biāo)LVIDD和LA不能區(qū)別慢性心力衰竭患者心功能下降程度。雖然本研究?jī)山MLVEF差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但LVEF存在明顯個(gè)體差異，組內(nèi)變異范圍寬和組間重疊明顯，用于篩查中、重度慢性心力衰竭的意義不大。從本研究表1結(jié)果顯示，Ⅲ～Ⅳ級(jí)組血漿NT-ProBNP濃度顯著大于Ⅱ級(jí)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；說(shuō)明隨著慢性心力衰竭患者NYHA心功能分級(jí)的增加，即心功能下降時(shí)，血漿NT-ProBNP濃度顯著升高，與國(guó)內(nèi)外許多研究結(jié)果一致[8,9]。

圖1 NT-ProBNP判別NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)的ROC曲線分析

表3 單因素和多元逐步回歸分析

目前針對(duì)心功能的分級(jí)方法有其局限性。NYHA心功能分級(jí)方案需要依靠患者主觀感受進(jìn)行分級(jí)，超聲心動(dòng)圖檢查的成本昂貴，使用受限制。而通過(guò)檢測(cè)血漿NT-ProBNP濃度來(lái)評(píng)價(jià)心功能，具有客觀、簡(jiǎn)便、快捷等優(yōu)勢(shì)[10,11]。通過(guò)對(duì)慢性心力衰竭患者血漿NT-ProBNP濃度與LA、LVIDD、LVEF的關(guān)系進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者血漿NT-ProBNP濃度與LA、LVIDD、LVEF之間均相關(guān)（P＜0.05），與楊玲玲等[12]研究結(jié)論一致，表明NT-ProBNP是一種可敏感地反映心功能變化的綜合性指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ級(jí)組與Ⅲ～Ⅳ級(jí)組患者之間的血漿NT-ProBNP濃度差異顯著，且NT-ProBNP判別NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)的診斷界值為2400 pmol/L，AUC為0.864，顯著大于LVEF的0.780；兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合判別的AUC為0.933，顯著大于NT-ProBNP的0.864，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；說(shuō)明NT-ProBNP對(duì)于篩查中、重度慢性心力衰竭是一個(gè)很好的指標(biāo)，聯(lián)合LVEF可增強(qiáng)對(duì)中、重度慢性心力衰竭的預(yù)測(cè)效能。對(duì)于臨床癥狀明顯的NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)慢性心力衰竭患者而言，有必要檢測(cè)血漿NTProBNP濃度，更準(zhǔn)確地評(píng)估心功能，為篩選需要外科手術(shù)治療的患者提供依據(jù)，避免因病情惡化或出現(xiàn)手術(shù)禁忌證而延誤最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。

慢性心力衰竭患者血漿NT-ProBNP濃度隨著癥狀和治療反應(yīng)的變化明顯，與存在較多的影響因素有關(guān)，難以制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層。因比，筆者建議有關(guān)醫(yī)學(xué)會(huì)開展大規(guī)模多中心的臨床研究，明確NT-proBNP的參考值和慢性心力衰竭的診斷界值。迄今尚未見(jiàn)到主要針對(duì)慢性心力衰竭患者血漿NT-ProBNP濃度影響因素的大型綜合分析研究，本研究通過(guò)單因素和多元逐步回歸分析血漿NT-ProBNP濃度影響因素，旨在獲得規(guī)律性結(jié)果。從本研究表3結(jié)果顯示，BMI、心率、Cre、ALT、LVEF、LA均是血漿NT-ProBNP濃度的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），其中心率、LVEF、LA均是心臟因素，提示血漿NT-proBNP濃度主要取決于心功能。在本研究中，慢性心力衰竭患者血漿NT-ProBNP濃度與BMI呈負(fù)相關(guān)，與血清Cre濃度、ALT濃度均呈正相關(guān)，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[13,14]，推測(cè)肥胖可能通過(guò)某種機(jī)制減少NT-ProBNP，肝、腎功能降低可能抑制NTProBNP代謝、排泄，從而導(dǎo)致血漿NT-ProBNP濃度增大，具體機(jī)制有待進(jìn)一步明確。出現(xiàn)上述結(jié)果的原因，筆者認(rèn)為慢性心力衰竭患者病情較輕且相對(duì)穩(wěn)定，心、肝、腎功能以及BMI對(duì)血漿NT-ProBNP濃度的影響凸顯出來(lái)。上述研究結(jié)果與韋丙奇等[15]對(duì)慢性心力衰竭的研究所顯示的血漿NT-ProBNP濃度既受心功能影響，也受肝、腎功能和BMI影響的結(jié)果相符。另一方面，本研究結(jié)果顯示，年齡、性別、高血壓均不是血漿NT-ProBNP濃度的獨(dú)立影響因素，與張安英等[16]研究報(bào)道的年齡、高血壓是而性別不是血漿NTProBNP濃度的獨(dú)立影響因素的結(jié)果不完全相符，造成上述差別的原因，可能與張安英等研究中高血壓性心臟病和高齡患者較多有關(guān)。

總而言之，血漿NT-proBNP濃度明顯升高，可準(zhǔn)確、客觀地反映中、重度慢性心力衰竭患者的心功能，其血漿濃度主要取決于心功能，還受BMI、腎及肝功能影響。當(dāng)然，本研究亦存在不足之外，如樣本量較少、隨訪時(shí)間較短，未分析不同病因的慢性心力衰竭患者血漿NT-ProBNP濃度升高情況，有待日后擴(kuò)大研究規(guī)模，增加樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，探討聯(lián)合應(yīng)用NT-ProBNP、NYHA心功能分級(jí)和超聲心動(dòng)圖指標(biāo)對(duì)慢性心力衰竭患者進(jìn)行心功能評(píng)估。