PDR患者PPV術前行雷珠單抗注射對手術效果及并發(fā)癥的影響

胡海濤，孫 濤，王 紅，吳華新，郝蘭香

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病較為常見的并發(fā)癥之一，近年來發(fā)病率呈現(xiàn)升高趨勢，發(fā)生原因是由糖尿病導致的微血管病變導致的，嚴重的DR是目前導致糖尿病患者失明的重要原因。糖尿病會造成患者視網(wǎng)膜微血管改變、眼內(nèi)新生血管形成等嚴重并發(fā)癥，因此臨床需要積極開展干預治療[1]。以往臨床主張對DR合并玻璃體積血采取玻璃體切割手術治療，但是部分患者術后視力恢復仍較差，而且手術過程中要將增殖膜完全切割干凈以緩解其對視網(wǎng)膜牽拉作用，而增殖膜表面存在大量的新生血管，剝除過程中會出血，甚至會造成視網(wǎng)膜損傷，因此增加了手術治療難度。雷珠單抗屬于人源化的重組單克隆抗體片段，近年來研究發(fā)現(xiàn)其具有靶向性作用，能夠抑制人血管內(nèi)皮生長因子的表達，能有效地抑制新生血管的發(fā)生[2]。本研究觀察了增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)患者行玻璃體切割術(PPV)前玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗對手術效果的影響，以期為臨床提供指導和依據(jù)，現(xiàn)匯報如下。

表1 兩組患者的基線資料對比

注：對照組：僅給予玻璃體切割手術治療；觀察組：術前玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合玻璃體切割手術治療。

表2 術前術后兩組患者的視力比較眼(%)

注：對照組：僅給予玻璃體切割手術治療；觀察組：術前玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合玻璃體切割手術治療。

1對象和方法

1.1對象采用前瞻性研究方法，選取我院2016-01/2018-01擬實施PPV手術的PDR患者84例106眼，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各42例。兩組研究對象的年齡、性別、糖尿病病程、術前BCVA比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

1.1.1納入標準(1)糖尿病的診斷標準參考中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會制定的診斷標準；(2)PDR的診斷標準參考美國眼科協(xié)會臨床指南《糖尿病視網(wǎng)膜病變2014年版》，處于增殖期；(3)均為首次治療的患者，所有患者均由我院一位具有10a手術經(jīng)驗的醫(yī)生完成；(4)本研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會批準，術前與患者簽署知情同意書。

1.1.2排除標準(1)青光眼；(2)眼部感染；(3)白內(nèi)障；(4)高血壓患者；(5)凝血系統(tǒng)疾病；(6)伴有其他禁忌證。

1.2.1治療方法觀察組：手術前7d玻璃體腔注射雷珠單抗，常規(guī)消毒后采用奧布卡因表面麻醉，使用碘伏對結(jié)膜囊進行沖洗，使用1mL注射器抽取雷珠單抗0.05mL(0.5mg)在顳下距離角鞏膜緣4mm注入玻璃體腔。7d后給予患者23G玻璃體切割手術，常規(guī)鞏膜三切口，全視網(wǎng)膜鏡下切除中軸部和周邊部玻璃體，使用23G玻璃體切割頭及眼內(nèi)鑷對增殖膜進行剝離及切除，解除增殖膜對視網(wǎng)膜的牽拉，手術過程中對出血點給予電凝止血，行全視網(wǎng)膜光凝，手術結(jié)束時如有必要時可以行硅油填充。對照組：僅給予玻璃體切割手術治療，方法同觀察組。兩組手術操作均由同一技術成熟醫(yī)師開展操作。

表3 兩組患者的黃斑中心凹厚度比較

注：對照組：僅給予玻璃體切割手術治療；觀察組：術前玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合玻璃體切割手術治療。

1.2.2觀察指標及其檢測方法檢測對比兩組患者手術前后的最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心凹厚度、血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、人生長停滯特異性蛋白6(GAS6)、人基質(zhì)細胞衍生因子-1(SDF-1)、手術并發(fā)癥，患者定期到我院門診接受醫(yī)生檢查及眼底相關檢查(包括對術后再出血的觀察、醫(yī)源性裂孔觀察及眼底光學斷層掃描)。抽取空腹靜脈血5mL離心分離上清液待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定VEGF濃度，采用雙抗體夾心法測定GAS6、SDF-1濃度變化，所有試劑盒均由南京建成生物制品有限公司提供，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

2結(jié)果

2.1兩組患者視力比較術前，觀察組和對照組的BCVA差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.411，P=0.681)；術后3mo，觀察組的BCVA顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-2.239，P=0.025)，見表2。

2.2兩組患者黃斑中心凹厚度比較術后1wk，觀察組的黃斑中心凹厚度測定值低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；術后3mo，觀察組和對照組的黃斑中心凹厚度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表4 兩組患者手術前后血清VEGF、GAS6、SDF-1水平比較

注：對照組：僅給予玻璃體切割手術治療；觀察組：術前玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合玻璃體切割手術治療。

表5 兩組患者手術并發(fā)癥情況比較眼

注：對照組：僅給予玻璃體切割手術治療；觀察組：術前玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合玻璃體切割手術治療。

2.3兩組患者手術前后血清VEGF、GAS6、SDF-1水平比較術前，兩組患者的血清VEGF、GAS6、SDF-1水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；術后1wk，觀察組的血清VEGF、GAS6、SDF-1水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表4。

2.4兩組患者手術并發(fā)癥發(fā)生率比較觀察組的并發(fā)癥發(fā)生率為5.9%，低于對照組的20.0%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

3討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病極為常見的并發(fā)癥，發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，也是臨床導致患者致盲的重要原因，其造成患者視力損傷的重要原因是由于黃斑部位出現(xiàn)水腫以及新生血管形成和毛細血管發(fā)生閉塞[3]。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生同糖尿病病程具有明顯相關性，隨著病程延長，DR的發(fā)生率呈現(xiàn)明顯升高趨勢，其病變的基礎為微血管病變，人體視網(wǎng)膜毛細血管包括了內(nèi)皮細胞、基底膜與周細胞，發(fā)生DR后患者周細胞出現(xiàn)選擇性丟失，基底膜變厚，形成了局部的微血管瘤，而且內(nèi)皮細胞增生，毛細血管的代償功能弱化，內(nèi)皮細胞屏障功能下降，血液成分發(fā)生外滲后導致毛細血管的閉塞，最終導致視網(wǎng)膜缺血[4]。研究還顯示糖尿病患者體內(nèi)存在大量的糖基化終產(chǎn)物，一方面可導致細胞與組織功能受到影響形成慢性并發(fā)癥，包括視網(wǎng)膜血液供應無法維持視網(wǎng)膜正常結(jié)構(gòu)與起到維持營養(yǎng)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮細胞功能作用[5]；另一方面可以同特異性受體相結(jié)合并改變蛋白質(zhì)與細胞功能，造成了內(nèi)皮細胞通透性升高，產(chǎn)生較多炎性介質(zhì)并吸引激活其他炎性效應細胞，引發(fā)了血管壁結(jié)構(gòu)的改變[6-7]。目前認為增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變?yōu)樘悄虿∫暰W(wǎng)膜病變的終末期，臨床主要通過玻璃體切除手術進行治療，對新生血管造成的玻璃體腔出血進行清除，同時解除增殖膜的牽拉作用以恢復視網(wǎng)膜正常位置，減少血管內(nèi)皮細胞生長因子水平以達到挽救患者視力的目的。由于國人中采取激光治療尚未能普及，而開展玻璃體切割手術術中可能由于牽拉造成新生血管發(fā)生破裂導致手術視野模糊，增加手術難度[8]。另一方面相關研究還發(fā)現(xiàn)玻璃體切割手術還容易誘發(fā)玻璃體再出血，部分患者體內(nèi)凝血因子發(fā)生失衡導致血液不容易凝固，不利于手術進行[9-10]。此外手術后也容易發(fā)生眼壓升高，主要是由于手術應激產(chǎn)生的炎癥反應以及手術結(jié)束時使用的眼內(nèi)填充物導致。近年來研究發(fā)現(xiàn)在手術過程中聯(lián)合使用抗血管藥物可以消退新生血管形成，對于減少術中出血效果顯著，便于醫(yī)師開展手術操作，減少了手術并發(fā)癥發(fā)生。為了提高玻璃體切割手術的治療效果并減少并發(fā)癥，本研究聯(lián)合雷珠單抗注射輔助治療，該藥物屬于重組人源抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體片段，可以和機體血管內(nèi)皮生長因子的亞型進行結(jié)合，使新生血管消退，減少血管滲漏的發(fā)生[11]。雷珠單抗可以穿透內(nèi)界膜進入視網(wǎng)膜下的間隙，減少了內(nèi)皮細胞增生，使新生血管萎縮，減少術中出血，降低手術難度，便于手術開展，同時縮短了手術時間從而減少手術并發(fā)癥的發(fā)生[12]。郭翠玲等[2]報道采用雷珠單抗玻璃體腔注射對增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血糖影響不明顯，但能有效抑制血清VEGF的生物學特性，效果更明顯，同本研究結(jié)果相似。本研究觀察了多種相關細胞因子水平在圍手術期的變化，其中血管內(nèi)皮生長因子是最為常用的指標，其水平升高表明患者體內(nèi)有新生血管形成，因此抑制血管內(nèi)皮生長因子提示了新生血管形成減少[13]。GAS6則具有參與血小板糖蛋白結(jié)合的作用，進而促進纖維蛋白原和血小板發(fā)生交聯(lián)，減少新生血管出血的發(fā)生。而SDF-1屬于細胞趨化因子，通過與相應受體結(jié)合誘導了內(nèi)皮祖細胞朝向病灶進行集聚，而且現(xiàn)代研究證實了其水平同視網(wǎng)膜新生血管數(shù)量具有正相關性[14]。本研究發(fā)現(xiàn)術后1wk，觀察組的血清VEGF、GAS6、SDF-1水平低于對照組，說明PPV前玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗應用在PDR患者中可以抑制新生血管生成，改善病情并在一定程度上降低手術難度，也表明注射雷珠單抗對抑制患者血管形成具有重要作用，能夠提升手術治療的效果。

本研究顯示，術后3mo，觀察組的BCVA顯著優(yōu)于對照組，說明PPV前玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗應用在PDR患者中可以顯著恢復視力。術后1wk，觀察組的黃斑中心凹厚度測定值低于對照組；術后3mo，觀察組和對照組的黃斑中心凹厚度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明PPV前玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗應用在PDR患者能夠降低黃斑中心凹厚度。觀察組的并發(fā)癥發(fā)生率(5.9%)低于對照組的20.0%，說明PPV前玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗應用在PDR患者中可以減少手術并發(fā)癥發(fā)生。本研究的優(yōu)勢在于證實了術前應用雷珠單抗玻璃體腔注射提高了PPV手術對PDR患者的治療作用，為臨床尋求合理的更為可靠的治療PDR的綜合方案奠定了基礎，但是本研究納入患者數(shù)量有限，隨訪時間較短，因此還需要進一步開展多中心、大樣本量、隨機性試驗深入論證。

2郭翠玲，趙仲平，何瓊敏，等. 雷珠單抗玻璃體腔注射對增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清血管內(nèi)皮生長因子的影響.醫(yī)學綜述2016；22(10)：1984-1987

3朱麗，陳曉，宋艷萍，等. 玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合25G玻璃體視網(wǎng)膜手術治療增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床觀察. 中華眼底病雜志2016；32(1)：22-25