枸櫞酸坦度螺酮對高血壓病人BP、ET-1、NO、eNOS水平及血壓晝夜節(jié)律的影響

近年來隨著人們生活節(jié)奏的不斷加快，精神壓力也越來越大，使血壓、心率、心排血量、臟器血流量等循環(huán)要素發(fā)生變化，對高血壓的發(fā)病、經(jīng)過、預(yù)后產(chǎn)生極大影響[1]。因此，對高血壓病人進(jìn)行精神護(hù)理的重要性日益升高，如何合理地使用抗焦慮抑郁藥，對于高血壓的治療非常重要。坦度螺酮是我國首個在抗焦慮作用基礎(chǔ)上兼具抗抑郁作用的5-羥色胺激動劑，是適于高血壓病人治療的藥物[2]。研究表明，高血壓病人是焦慮抑郁的高發(fā)人群。伴焦慮抑郁的高血壓病人夜間血壓下降不明顯，以非杓型血壓晝夜節(jié)律多見[3]。血壓受心臟每搏輸出量、心率、外周阻力等多種因素的影響，且隨著這些因素的變化而波動。在多數(shù)情況下，這種變化呈現(xiàn)一定的節(jié)律。因其節(jié)律周期大約為24 h，故稱之為晝夜節(jié)律[4]。本研究旨在通過檢測枸櫞酸坦度螺酮對血壓(BP)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)及一氧化氮合酶(eNOS)水平及其晝夜節(jié)律的影響，分析枸櫞酸坦度螺酮對血管內(nèi)皮功能的影響，進(jìn)而為枸櫞酸坦度螺酮更好地應(yīng)用于臨床提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2017年12月伴有焦慮抑郁情緒，且漢密爾頓抑郁量表(HAMD)總分≥20分，漢密爾頓焦慮量(HAMA)表≥14分的高血壓病人30例為研究組，同時選擇同期的焦慮抑郁高血壓病人30例作為對照組。所有病人均符合《中國高血壓防治指南2010》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)。對照組：男14例，女16例；年齡30～67(39.8±6.7)歲。研究組：男15例，女15例；年齡31～68(39.9±7.0)歲。兩組病人在性別、平均年齡方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人；近期服用抗抑郁、抗焦慮等藥物治療的病人；有嚴(yán)重肝腎功能障礙的病人；對本研究藥物過敏的病人；妊娠期或者哺乳期的病人；有精神障礙疾病的病人。

1.3 方法 對照組病人口服鹽酸帕羅西汀片(浙江江華海藥業(yè)股份有限公司，批號：161225)，初始劑量為20 mg/d，每周以10 mg遞增，最大劑量為40 mg/d。連續(xù)服用4周。

研究組病人口服枸櫞酸坦度螺酮片(大日本住友制藥株式會社茨木工廠生產(chǎn)，批號：021116)治療，先由小劑量開始，在前2周，口服劑量為每次10 mg，3次/日，飯后服用。第3周開始，每次劑量增加至20 mg，3次/日。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 兩組HAMA、HAMD評分判定[7]HAMA、HAMD評分分別有14個項(xiàng)目，各個條目按照0～4分，總分越高癥狀越嚴(yán)重。

1.4.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]顯效：治療后HAMA、HAMD減分率≥75% ；有效：治療后HAMA、HAMD減分率在50%～<75%；無效：治療后HAMA、HAMD減分率<50%。

1.4.3 內(nèi)皮生化標(biāo)志物指標(biāo)的測定 在藥物治療前和第4周后，清晨空腹采集肘正中靜脈血5 mL置于促凝劑+分離膠黃管內(nèi)，3 000 r/min離心機(jī)中離心5 min，-20 ℃冰箱中保存?zhèn)溆谩２捎肊LISA測定ET-1、NO、eNOS，按照各自試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4.4 血壓測定 分別于給藥前及給藥后4周，采用動態(tài)血壓監(jiān)測儀器測定24 h血壓。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療效果比較 對照組臨床治療有效率為70.00%，研究組為90.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1兩組臨床治療效果比較 例( %)

注：兩組總有效率比較，P<0.05

2.2 兩組治療前后HAMA、HAMD評分比較 治療前兩組病人HAMD、HAMA評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組HAMD、HAMA評分均較治療前降低，且研究組降低程度比對照組顯著，兩組評分值差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2兩組HAMA、HAMD評分變化比較(±s) 分

與本組治療前比較，1)P<0.05

2.3 兩組ET-1、NO、eNOS指標(biāo)變化比較 治療前ET-1、NO及eNOS變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療4周后NO、eNOS水平逐漸升高，ET-1水平逐漸下降，研究組指標(biāo)變化更加顯著，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3兩組ET-1、NO、eNOS指標(biāo)變化比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05

2.4 研究組血壓晝夜節(jié)律性變化 非杓型高血壓病人的收縮壓和舒張壓均呈晝夜節(jié)律性變化，白晝血壓高于夜間，呈“雙峰一谷”現(xiàn)象。收縮壓兩峰值在10：00[(152.20±3.14)mmHg，1 mmHg=0.133 kPa]和[18：00(153.78±2.52)mmHg，谷值在02：00(140.02±6.30)mmHg]，峰值與谷值血壓比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

人體各系統(tǒng)的生理活動均具有明顯的節(jié)律現(xiàn)象，依照節(jié)律的周期長短可分為3種類型：①近日節(jié)律，節(jié)律周期接近24 h；②超日節(jié)律，節(jié)律周期明顯短于24 h；③亞日節(jié)律，節(jié)律周期顯著長于24 h。在人類最為常見的是近日節(jié)律，心血管系統(tǒng)的多數(shù)生理與病理現(xiàn)象均屬此類。心腦血管疾病的發(fā)生具有明顯的晝夜節(jié)律，心肌梗死、心臟猝死、室性心律失常及腦卒中等都于清晨高發(fā)而夜間發(fā)病率最低。NO、ET-1等的水平或活性均呈現(xiàn)典型的晝夜節(jié)律。人體血壓的晝夜節(jié)律性在很大程度上取決于上述物質(zhì)的時間生物學(xué)特征。有研究表明，血壓晝夜節(jié)律紊亂，是導(dǎo)致靶器官損害的重要因素，非杓型血壓病人心肌肥厚、腦血管硬化等器質(zhì)性損害較勺型血壓者明顯加重。血壓晝夜節(jié)律消失是獨(dú)立于血壓水平之外的心腦血管病的預(yù)測因素[8]。故在高血壓的臨床治療中，如何恢復(fù)或維持血壓的正常晝夜節(jié)律，是目前研究的熱點(diǎn)。

研究表明，高血壓病人是焦慮、抑郁的高發(fā)人群[9]。自主神經(jīng)系統(tǒng)在高血壓的發(fā)病機(jī)制中的影響不容忽視。合并焦慮抑郁的高血壓病人多存在較嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能紊亂，夜間血壓下降不明顯，血壓晝夜節(jié)律非勺型多見，其原因可能為：①焦慮、抑郁情緒可引起自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，交感神經(jīng)系統(tǒng)活動功能亢進(jìn)[10]，導(dǎo)致心率增快，心肌收縮力加強(qiáng)和心排血量增加；另外作用于血管受體可使小動脈收縮，外周阻力增加，從而引起血壓上升；②焦慮、抑郁情緒病人多伴有睡眠障礙，表現(xiàn)為入睡困難、易驚醒、失眠、早醒，引起心血管系統(tǒng)功能失常，表現(xiàn)為胸悶、心悸、呼吸困難，從而可導(dǎo)致血壓升高。但焦慮、抑郁情緒是否加重高血壓病人血壓正常晝夜節(jié)律消失及其機(jī)制是什么，仍值得進(jìn)一步研究。

坦度螺酮是在抗焦慮作用基礎(chǔ)上兼具抗抑郁作用的我國首個5羥色胺激動劑[11]。坦度螺酮是適于日常生活中高血壓病人治療的藥物。抗焦慮抑郁劑舍曲林可提高降壓療效，改善血壓晝夜節(jié)律，但關(guān)于枸櫞酸坦度螺酮對血壓晝夜節(jié)律影響的研究尚很少。本研究結(jié)果顯示，采用枸櫞酸坦度螺酮治療非杓型高血壓病人的收縮壓和舒張壓均呈晝夜節(jié)律性變化，白晝血壓高于夜間，呈“雙峰一谷”現(xiàn)象。收縮壓兩峰值在10：00[(152.20±3.14)mmHg]和18：00[(153.78±2.52)mmHg]，谷值在02：00[(140.02±6.30)mmHg]，峰值與谷值血壓差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。因此，對于呈非杓型血壓節(jié)律模式的高血壓病人，于夜間休息期間服用藥物，可以獲得較好的降壓效果，同時可以糾正異常的血壓節(jié)律，達(dá)到最佳的治療效果[12]。

在高血壓治療方面需積極進(jìn)行生活方式的強(qiáng)化干預(yù)，配以合理的降壓藥物，積極治療并存疾病，并對高血壓病人進(jìn)行精神護(hù)理[13]，及時給予抗焦慮抑郁藥物治療，在降壓的同時力爭恢復(fù)其正常的晝夜節(jié)律，以更好地降低發(fā)生心腦血管病的風(fēng)險，改善其長期預(yù)后。