中西醫(yī)結(jié)合“雞尾酒療法”有效改善頸動(dòng)脈斑塊的臨床研究

王 恒1，王明哲，高鵬琳，袁奕珂，桂麗卿，潘衛(wèi)東

缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)具有臨床高發(fā)病率、高并發(fā)癥、高后遺癥以及高死亡率的特點(diǎn)。動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是IS發(fā)病的病理基礎(chǔ)。IS病灶多來自頸動(dòng)脈斑塊或椎動(dòng)脈斑塊以及顱內(nèi)血管病變[1]。雖然依靠他汀類藥物可以通過降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的合成在一定程度上減輕動(dòng)脈斑塊的進(jìn)一步惡化[2]，但仍缺乏可靠的方法能夠穩(wěn)定斑塊或逆轉(zhuǎn)斑塊[3]。除了他汀類的藥物之外，目前還使用抗血小板聚集以及抗凝來預(yù)防斑塊脫落引起的IS，療效均不理想。

中醫(yī)藥治療AS以及動(dòng)脈斑塊取得了一些成果。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為氣虛、血瘀、痰凝所致的“痰濁血瘀”為AS形成的原因，無(wú)論臨床還是基礎(chǔ)研究均顯示活血化瘀、化痰散結(jié)藥物(代表藥物丹蔞片)能夠改善動(dòng)脈硬化程度或動(dòng)脈斑塊的形成[4-5]，可防治動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病[6]。近年來前列地爾注射液以及其口服制劑貝前列素鈉被證實(shí)有抑制血栓形成及防止斑塊發(fā)展的作用，短期使用貝前列素鈉治療能夠明確抑制頸動(dòng)脈斑塊的血小板聚集，聯(lián)合阿托伐他汀能夠減少頸動(dòng)脈斑塊的面積[7]。

為了治療頸動(dòng)脈斑塊的進(jìn)展，臨床亟須有效穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)斑塊，防止動(dòng)脈斑塊脫落，預(yù)防IS發(fā)生的治療方案。2012年6月—2018年10月采用中西醫(yī)結(jié)合方法，辨病與辨證相結(jié)合，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果可調(diào)節(jié)使用他汀類藥物、抗血小板聚集藥物、抗凝藥物之外，使用具有活血化瘀、化痰散結(jié)的丹蔞片，按療程靜脈使用前列地爾注射液以及口服貝前列素鈉，設(shè)計(jì)了隨機(jī)雙中心臨床研究，通過頸動(dòng)脈超聲評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈斑塊的大小、數(shù)量以及穩(wěn)定程度來觀察此方法對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的療效。因此種方法除固定使用丹蔞片與前列地爾或貝前列素鈉外，根據(jù)病人具體檢查結(jié)果與癥狀的變化，調(diào)節(jié)使用多種藥物，共同起效，故稱作“雞尾酒療法”。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年6月—2018年10月上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院崇明分院中醫(yī)科(67例)與上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院(122例)門診及住院部收診的符合AS痰瘀互結(jié)證病人189例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組。治療組95例，女49例，男46例；年齡(57.30±12.41)歲。對(duì)照組94例，女46例，男48例，年齡(56.92±11.74)歲。 兩組性別、年齡等人口學(xué)因素及治療前血脂、血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)、高血壓、糖尿病、頸動(dòng)脈斑塊數(shù)量、頸動(dòng)脈斑塊等指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》(第13版)中動(dòng)脈粥樣硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，腦卒中篩查門診或體檢時(shí)經(jīng)頸動(dòng)脈彩超證實(shí)存在頸動(dòng)脈斑塊，中醫(yī)辨證分型參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)》中痰瘀互結(jié)型標(biāo)準(zhǔn)[10]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 4周內(nèi)未發(fā)生IS、腦出血以及急性心臟疾病；自愿參加本次臨床研究；能夠進(jìn)行全程隨訪。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 肝、腎、造血系統(tǒng)功能不全，心、肺功能嚴(yán)重異常者；他汀類或(和)前列地爾(貝前列素鈉)藥物過敏者；不能口服藥物者；近2周內(nèi)使用過影響療效判斷藥物者；依從性差以及臨床資料不全者。

1.5 治療方法 治療組采用“雞尾酒療法”治療。全程用藥：口服丹蔞片(吉林康奈爾藥業(yè)有限公司，每片0.3 g，批號(hào)20160431，20171120，20180510，國(guó)藥準(zhǔn)字z20050244)，5粒/次，每日2次，飯后服用；5%葡萄糖10 mL+前列地爾10 μg(北京泰德制藥股份有限公司，每支10 μg，批號(hào)：1B118w)，靜脈推注，每日2次，10 d后改為口服貝前列素鈉片(北京泰德制藥股份有限公司，每片20 μg，批號(hào)：A018A)，40 mg，每日2次，連續(xù)口服12周后進(jìn)行下1個(gè)治療周期?？烧{(diào)節(jié)用藥：根據(jù)血清LDL-C使用他汀類藥物，當(dāng)LDL-C>2.59 mmol/L，按照指南[10]選用他汀治療，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀類藥物；當(dāng)LDL-C降至<1.79 mmol/L，他汀用量減半；當(dāng)LDL-C<1.49 mmol/L，停用他汀類。按照指南使用抗血小板聚集藥物，根據(jù)腦卒中危險(xiǎn)因素程度使用腸溶阿司匹林100 mg，或(和)氯吡格雷50～75 mg，每日1次，晨起或睡前口服；伴有心房顫動(dòng)者，根據(jù)凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)結(jié)果調(diào)整華法林劑量抗凝治療，或口服新型抗凝藥物達(dá)比加群或利伐沙班。如果血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.29 mmol/L，給予口服普羅布考(齊魯制藥有限公司，每片250 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980054)，500 mg，每日2次，與食物同服。高血壓藥物以及糖尿病藥物根據(jù)病人具體情況開放性治療。

對(duì)照組根據(jù)臨床指南使用他汀類藥物，藥物應(yīng)用阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀，檢測(cè)并記錄血脂變化情況；抗血小板聚集藥物包括阿司匹林腸溶片或(和)氯吡格雷，每日1次；或抗凝藥物包括華法林或新型抗凝藥物達(dá)比加群或利伐沙班，口服華法林需合理檢測(cè)凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)以便調(diào)整華法林用量；高血壓藥物以及糖尿病藥物根據(jù)病人具體情況開放性治療。兩組病人的治療療程均為26周。

1.6 觀察指標(biāo) 兩組均采用頸部血管彩超診斷。使用PHILIP或Siemens彩色多普勒超聲診斷儀，14L5探頭，頻率7～10 MHz。病人取仰臥位，暴露頸部；測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度，在左右兩側(cè)頸動(dòng)脈膨大下1.5 cm處進(jìn)行測(cè)定，將兩層聲波界面中顯示出的部位定為頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度，衡量頸動(dòng)脈斑塊最厚處及離此處1 cm的近心端、遠(yuǎn)心端的厚度，取3處平均值；觀察頸總動(dòng)脈起始、頸總動(dòng)脈分叉、頸總動(dòng)脈主干3個(gè)部位雙側(cè)頸動(dòng)脈斑塊數(shù)量、大小、回聲強(qiáng)度(強(qiáng)回聲、混合回聲以及低回聲)判斷硬斑、軟斑、混合斑3項(xiàng)指標(biāo)。次要觀察指標(biāo)：血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C、血清CRP、凝血功能、肝腎功能等生化指標(biāo)的變化，統(tǒng)計(jì)腦卒中發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 病例完成情況 至臨床觀察結(jié)束時(shí)，治療組失訪3例(崇明分院1例，曙光醫(yī)院2例)；對(duì)照組失訪7例(崇明分院4例，曙光醫(yī)院3例)。治療組92例、對(duì)照組87例納入最后的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2.2 兩組頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度以及斑塊數(shù)量、體積與回聲強(qiáng)度比較 兩組治療前頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度以及斑塊數(shù)量、面積比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組治療后內(nèi)膜-中層厚度、斑塊各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前減少，AS斑塊(除硬斑、混斑外)明顯消退，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組治療后相比，治療組AS斑塊(除硬斑外)消退更加明顯(P<0.05)。詳見表1。

表1兩組頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度、斑塊數(shù)量、面積以及斑塊不同強(qiáng)度數(shù)量比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.3 兩組治療前后血脂水平比較 治療前兩組血脂水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后兩組間血脂指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組HDL-C雖有升高但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表2。

表2兩組血清TC、TG、HDL-C及LDL-C比較(±s) mmol/L

與本組治療前比較， 1)P<0.05

2.4 兩組其他生化指標(biāo) 兩組治療前凝血功能、肝腎功能比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性；與治療前相比較，治療后兩組凝血功能、肝腎功能亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 腦卒中發(fā)生率 臨床觀察期間對(duì)照組有4例(4.60%)發(fā)生IS，3例有輕度肢體偏癱，1例為短暫性腦缺血發(fā)作，治療組無(wú)IS發(fā)生 。

2.6 不良反應(yīng) 治療組7例(7.61%)服用貝前列素鈉時(shí)出現(xiàn)顴紅、心悸，藥物減量后緩解，耐受兩周后恢復(fù)至正常劑量后未再發(fā)生。對(duì)照組無(wú)明顯不良反應(yīng)。兩組均未出現(xiàn)與用藥相關(guān)的肝腎功能損傷以及凝血功能異常。

3 討 論

動(dòng)脈血管發(fā)生粥樣硬化直至形成斑塊的過程較為復(fù)雜[11]，包括LDL-C過高、內(nèi)皮損傷、抗白細(xì)胞黏附以及LDL-C在相關(guān)因素影響下經(jīng)過氧化修飾轉(zhuǎn)變成氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)，巨噬細(xì)胞參與形成泡沫細(xì)胞為動(dòng)脈硬化形成最主要病因[12]，臨床上常使用腸溶阿司匹林聯(lián)合他汀類藥物對(duì)AS進(jìn)行預(yù)防與治療，可以一定程度上改善病人頸動(dòng)脈斑塊，但是目前治療效果不理想[3]。大量臨床觀察發(fā)現(xiàn)，即使使用他汀類藥物將LDL-C降至很低，病人的動(dòng)脈斑塊仍未有效逆轉(zhuǎn)或趨于不穩(wěn)定，仍易發(fā)生IS[13]。本臨床研究設(shè)計(jì)即是在降低LDL-C的基礎(chǔ)上，著眼于阻斷LDL-C向ox-LDL轉(zhuǎn)化的環(huán)節(jié)，經(jīng)過中西醫(yī)結(jié)合綜合抗氧化、抗斑塊治療，以期達(dá)到穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)斑塊，預(yù)防與治療IS的目的。

雖然中醫(yī)學(xué)中未見AS的記載，有學(xué)者根據(jù)臨床調(diào)查將AS分為痰瘀互結(jié)型、氣虛血瘀型、肝腎陰虛型、脾虛濕盛型等，發(fā)現(xiàn)痰瘀互結(jié)型動(dòng)脈硬化最多[14]，這種證型是以脾虛失運(yùn)、過食肥甘厚味，水液代謝失常，化為痰濁所致[15-16]。丹蔞片是以瓜蔞、薤白為君藥的痰瘀同治代表方，能寬胸通陽(yáng)、化痰散結(jié)、活血化瘀，有較好的臨床療效[5-6]，其療效機(jī)制可能與保護(hù)血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)與功能的完整有關(guān)[7]?，F(xiàn)代研究證實(shí)丹蔞片在穩(wěn)定斑塊、降低LDL-C、升高HDL-C、改善血管內(nèi)皮功能、抗炎等方面療效顯著[4]。本臨床研究選用痰瘀互結(jié)型動(dòng)脈斑塊病人進(jìn)行治療，符合中醫(yī)的辨證論治類型[17]，因此，在中醫(yī)病因病機(jī)的基礎(chǔ)上獲得了較好的療效。

前列地爾屬于首個(gè)前列腺素I2(PGI2)的衍生物，國(guó)內(nèi)外研究均顯示它可通過結(jié)合血小板和血管平滑肌的PGI2受體，激活腺苷環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷腺苷(cAMP)濃度增高，抑制Ca2+流入和血栓素A2的生成，發(fā)揮其抗血小板黏附、聚集和擴(kuò)張血管作用，最終防治血栓形成達(dá)到防止斑塊形成[6]。目前前列地爾被廣泛應(yīng)用于下肢動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病周圍神經(jīng)病變等疾病的治療。

本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)西醫(yī)治療AS方案的基礎(chǔ)上，依據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果調(diào)整西醫(yī)用藥，連續(xù)26周以丹蔞片與前列地爾為中心的“雞尾酒療法”治療(治療組)能夠明顯減少頸動(dòng)脈斑塊數(shù)量、穩(wěn)定斑塊，甚至逆轉(zhuǎn)斑塊，并且明顯減少IS的發(fā)生。且無(wú)明顯的血脂差異。

中西醫(yī)結(jié)合的“雞尾酒療法”對(duì)頸動(dòng)脈斑塊設(shè)計(jì)存在一些缺陷。首先，使用彩色頸動(dòng)脈超聲作為斑塊檢測(cè)工具存在不精確性，如果使用CT頸動(dòng)脈造影(CTA)檢查更為準(zhǔn)確；第二，使用的頸動(dòng)脈超聲檢查存在檢查者經(jīng)驗(yàn)差異，實(shí)驗(yàn)之前未進(jìn)行一致性檢查測(cè)試；第三，未對(duì)所有病人進(jìn)行他汀類藥物的限制，這樣可能存在使用他汀類藥物的敏感性差異；第四，未對(duì)病人進(jìn)行載脂蛋白E基因檢測(cè)(APoE)，所觀察病人可能存在APoE基因差異，從而對(duì)不同他汀類藥物有不同療效反應(yīng)。在今后的研究中將以頸動(dòng)脈CTA作為頸動(dòng)脈斑塊的主要檢測(cè)工具，通過APoE基因篩選相似病人，進(jìn)行隨機(jī)雙盲多中心研究，中西醫(yī)結(jié)合辨證論治，以期為頸動(dòng)脈斑塊的病人尋找一種可靠的降脂、穩(wěn)斑、逆轉(zhuǎn)斑塊的中西醫(yī)結(jié)合診治方案。