清腦降壓中成藥治療原發(fā)性高血壓療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

于 泓1，梅 俊1，張 萍，張 穎，徐鳳芹

高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等并發(fā)癥，嚴(yán)重危害公眾健康。中國(guó)高血壓調(diào)查最新數(shù)據(jù)顯示，2012年—2015 年18歲及以上居民高血壓患病粗率為27.9%(標(biāo)化率為 23.2%)，與之前的5次全國(guó)范圍內(nèi)的高血壓抽樣調(diào)查相比，患病率總體呈增高趨勢(shì)[1-2]。2014年—2017年流行病學(xué)調(diào)查顯示，35歲以上人群高血壓的患病率為44.7%，而治療率、控制率分別為30.1%、7.2%，與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)高血壓人群的治療率和控制率依舊處于較低水平[3]。

目前常規(guī)降壓藥在降壓、減少高血壓病人終點(diǎn)事件方面發(fā)揮著顯著作用，然而也面臨一些問題，對(duì)特殊類型高血壓的困境，如高血壓伴體位性低血壓、老年單純收縮期高血壓等；其他還包括治療難以個(gè)體化、不良反應(yīng)較多、病人依從性和耐受性低等，我國(guó)高血壓防治形勢(shì)依然嚴(yán)峻。中成藥是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下配伍而成，具有多靶點(diǎn)、不良反應(yīng)較少等特點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，一些降壓中成藥不僅療效確切，而且使用安全，可單獨(dú)用于控制血壓，或者聯(lián)合降壓西藥協(xié)同降壓，以減少西藥的不良反應(yīng)[4]。

高血壓屬于中醫(yī)“眩暈”“頭痛”范疇。中醫(yī)認(rèn)為本病的病位在頭竅，與肝、脾、腎三臟相關(guān)。肝乃風(fēng)木之臟，若肝腎陰虧，水不涵木，陰不維陽，陽亢于上，或氣火暴升，上擾頭目，則發(fā)為眩暈。清腦降壓中成藥由黃芩、夏枯草、槐米、煅磁石、牛膝、當(dāng)歸、地黃、丹參、水蛭、鉤藤、決明子、地龍、珍珠母等組成，應(yīng)用于防治高血壓病，在臨床上獲得廣泛應(yīng)用，但其有效性及安全性尚未得到評(píng)價(jià)。本研究的目的是總結(jié)現(xiàn)有文獻(xiàn)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)清腦降壓制劑治療原發(fā)性高血壓的臨床療效，為臨床決策提供相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCTs)。②研究對(duì)象：西醫(yī)明確診斷為原發(fā)性高血壓，即收縮壓(SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和或舒張壓(DBP)≥90 mmHg。③干預(yù)措施：對(duì)照組治療一線降壓西藥，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥、β受體阻滯劑、鈣離子通道拮抗劑、利尿劑等?？瞻讓?duì)照、模擬劑或安慰劑。試驗(yàn)組用清腦降壓中成藥(顆粒、片、膠囊)或者對(duì)照組加用清腦降壓中成藥(顆粒、片、膠囊)，用藥療程大于1周。④結(jié)局指標(biāo)：降壓療效、中醫(yī)證候療效、不良反應(yīng)。⑤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]，顯效：舒張壓下降>10 mmHg，并達(dá)到正常范圍；或舒張壓雖未降至正常但已下降>20 mmHg；有效：舒張壓下降<10 mmHg，但已達(dá)正常范圍；或舒張壓下降10～19 mmHg，但未達(dá)正常范圍；或收縮壓下降>30 mmHg；無效：未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①數(shù)據(jù)不完整或有誤的研究，包括缺少治療前后血壓的研究；②數(shù)據(jù)重復(fù)的研究；③無法獲取全文的研究；④圍絕經(jīng)期、更年期、圍術(shù)期研究。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang Database)、EMbase、PubMed、Cochrane Library，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2018年11月4日，采用主題詞、篇名、關(guān)鍵詞及全文相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，檢索詞主要為“高血壓”“清腦降壓”或“hypertension(MeSH)”“qingnaojiangya”。

1.3 資料提取與評(píng)價(jià) 由兩位研究者根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)及提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，通過討論或由第3位研究者決定。RCTs根據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)Handbook 5.1.0中的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具對(duì)文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具評(píng)價(jià)條目包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 以RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)，以效應(yīng)值及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。以I2檢驗(yàn)評(píng)估統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性：若P>0.10且I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型；否則，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)某個(gè)結(jié)局指標(biāo)的研究個(gè)數(shù)在10個(gè)及以上采用倒漏斗圖分析，判斷是否存在發(fā)表性偏倚[6]。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究概述 初步檢索128篇文獻(xiàn)，清腦降壓中成藥有清腦降壓顆粒、清腦降壓片、清腦降壓膠囊，其中英文文獻(xiàn)9篇，中文文獻(xiàn)119篇，最終納入7篇文獻(xiàn)[7-13]，其中清腦降壓片文獻(xiàn)5篇，清腦降壓顆粒文獻(xiàn)2篇，均為中文文獻(xiàn)，涉及814例病人，試驗(yàn)組409例，對(duì)照組405例。各有3篇文獻(xiàn)分別參照《2005年中國(guó)高血壓防治指南》《2010年中國(guó)高血壓防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)，另1篇文獻(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)為收縮壓140～179 mmHg和或舒張壓≥90 mmHg，有較完整的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)。4篇提到中醫(yī)診斷及辨證分型標(biāo)準(zhǔn)[8-11]。7項(xiàng)研究均提及基線具有可比性，并在性別、年齡、病程等方面進(jìn)行了較為詳細(xì)的分析。納入研究的一般特征詳見表1。文獻(xiàn)篩選流程詳見圖1。

表1納入研究的一般特征

圖1文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 通過分析發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道質(zhì)量較差，對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和方法學(xué)方面很少報(bào)道，納入的研究均有隨機(jī)字樣，但僅有2項(xiàng)研究[8，10]報(bào)道以隨機(jī)數(shù)字表法分組，其余均未描述，所有研究均未提及隨機(jī)分配隱藏、盲法及隨訪。具體風(fēng)險(xiǎn)偏倚見圖2。

圖2 文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚

2.3 清腦降壓中成藥治療原發(fā)性高血壓療效分析

2.3.1 血壓值變化分析結(jié)果

2.3.1.1 對(duì)SBP數(shù)據(jù)分析 各亞組分析，試驗(yàn)組與對(duì)照組均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中清腦降壓?jiǎn)为?dú)與西藥對(duì)比的研究有1項(xiàng)研究，分析結(jié)果：MD=15.73，95%CI(10.10，21.36)，P<0.000 01；清腦降壓?jiǎn)为?dú)與安慰劑對(duì)比的研究有1項(xiàng)研究，分析結(jié)果：MD=-14.60，95%CI(-18.02，-11.18)，P<0.000 01；清腦降壓聯(lián)合用藥組與西藥組對(duì)比研究有6項(xiàng)研究，MD=-9.85，95%CI(-18.29，-1.41)，P=0.02。詳見圖3。以固定效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，提示各亞組結(jié)果穩(wěn)定。

圖3 對(duì)SBP變化分析結(jié)果的森林圖

2.3.1.2 對(duì)DBP數(shù)據(jù)分析 各亞組分析試驗(yàn)組與對(duì)照組均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中清腦降壓?jiǎn)为?dú)與西藥對(duì)比的研究有1項(xiàng)研究，分析結(jié)果：MD=7.26，95%CI(5.02，9.50)，P<0.000 01；清腦降壓?jiǎn)为?dú)與安慰劑對(duì)比的研究有1項(xiàng)研究，分析結(jié)果：MD=-7.00，95%CI(-9.29，-4.71)，P<0.000 01；清腦降壓聯(lián)合用藥組與西藥組對(duì)比研究有6項(xiàng)研究，MD=-7.84，95%CI(-11.50，-4.18)，P<0.000 1。詳見圖4。以固定效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，提示各亞組結(jié)果穩(wěn)定。

2.3.2 降壓有效率分析 有4項(xiàng)研究報(bào)道了降壓有效率，以有效( 顯效和有效)、無效(無效或加重)為判效指標(biāo)。分析結(jié)果顯示不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.34，I2=10%)，選用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果：RR=1.13，95%CI(1.06，1.20)，P<0.000 1。詳見圖5。以隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，RR=1.13，95%CI(1.06，1.20)，P=0.000 4，提示結(jié)果穩(wěn)定。

2.4 安全性分析 4項(xiàng)研究對(duì)藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道，其中1項(xiàng)研究中試驗(yàn)組與對(duì)照組均未見明顯不良反應(yīng)，未納入合并分析，分析結(jié)果顯示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.02，I2=76%)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，分析結(jié)果：RR=1.44，95%CI(0.21，9.65)，P=0.71。以固定效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，RR=1.26，95%CI為(0.66，2.41)，P=0.49，提示結(jié)果穩(wěn)定。詳見圖6。

圖4 對(duì)DBP變化分析結(jié)果的森林圖

圖5 降壓有效率分析森林圖

圖6 不良反應(yīng)發(fā)生率分析森林圖

1項(xiàng)研究[7]報(bào)道試驗(yàn)組出現(xiàn)面部潮紅2例、心悸1例、發(fā)汗1例、惡心1例；對(duì)照組出現(xiàn)面部潮紅2例、心悸1例、口干1例、發(fā)汗3例、頭痛2例、惡心2例。1項(xiàng)研究[8]報(bào)道試驗(yàn)組與對(duì)照組在服藥過程中均未發(fā)生任何不良反應(yīng)；1項(xiàng)研究[12]報(bào)道試驗(yàn)組出現(xiàn)惡心、嘔吐、嗜睡各1例，對(duì)照組出現(xiàn)惡心、嘔吐、嗜睡各1例。1項(xiàng)研究[13]報(bào)道治療組出現(xiàn)鼻塞5例、腹瀉3例、嗜睡2例；對(duì)照組未見明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

3.1 降壓療效分析 根據(jù)對(duì)納入研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，SBP、DBP及降壓有效率分析結(jié)果提示，清腦降壓中成藥聯(lián)合西藥與單純西藥對(duì)比，在降壓療效方面優(yōu)于單純降壓西藥，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且敏感性分析提示結(jié)果穩(wěn)定；不良反應(yīng)發(fā)生率的分析結(jié)果提示，清腦降壓中成藥與西藥不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于納入研究數(shù)量及質(zhì)量不足，異質(zhì)性較大，不能得出肯定結(jié)論。清腦降壓?jiǎn)为?dú)與西藥、安慰劑對(duì)比的研究均僅有1項(xiàng)，降壓療效分析提示清腦降壓中成藥降壓療效強(qiáng)于安慰劑，弱于單純降壓西藥，但因?yàn)榧{入研究數(shù)量過少，因此不能得出肯定結(jié)論。

清腦降壓中成藥主要針對(duì)肝陽上亢型高血壓病人，但在納入的7項(xiàng)研究中僅有4項(xiàng)研究提到納入研究對(duì)象為肝陽上亢證，其他研究沒有考慮中醫(yī)證型，所以可能存在藥不對(duì)證的問題，影響中成藥降壓療效。由于納入研究數(shù)量及質(zhì)量不足，異質(zhì)性較大，方案設(shè)計(jì)存在缺陷，不能得出肯定或否定的結(jié)論。

3.2 不足與局限性 ①納入研究的方法學(xué)質(zhì)量偏低，7項(xiàng)研究中僅2項(xiàng)提及采用隨機(jī)數(shù)字表分組，均未提及分配隱藏、盲法、隨訪的實(shí)施，而且病例選擇的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，無明確的排除、脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn)，將導(dǎo)致多種偏倚風(fēng)險(xiǎn)，影響研究結(jié)果的真實(shí)性。②納入的研究治療方案不統(tǒng)一，用藥劑量存在差別，導(dǎo)致臨床療效出現(xiàn)差異。③納入的研究均以血壓值的改善作為療效指標(biāo)，缺乏相關(guān)終點(diǎn)事件的報(bào)道(如死亡率、心腦血管事件發(fā)生率等)，治療后隨訪情況均不詳，無法揭示清腦降壓中成藥的遠(yuǎn)期療效，故目前尚不能就這些重要結(jié)局得出結(jié)論。

3.3 對(duì)臨床研究的建議 以本次研究為例，中藥臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)大多因方法學(xué)質(zhì)量問題和臨床干預(yù)的異質(zhì)性，導(dǎo)致研究結(jié)論證據(jù)強(qiáng)度較低，因此，今后的研究應(yīng)根據(jù)CONSORT聲明要求規(guī)范設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)方案，進(jìn)行臨床注冊(cè)登記，嚴(yán)格執(zhí)行既有研究方案，對(duì)重要臨床結(jié)局進(jìn)行追蹤隨訪，提升臨床證據(jù)水平，為臨床工作提供可靠的循證依據(jù)。