術(shù)前應(yīng)用高劑量糖皮質(zhì)激素預(yù)防肝部分切除術(shù)患者術(shù)后譫妄的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

王浩然, 陳慧峰

(南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 麻醉科, 江蘇 南通, 226006)

術(shù)后譫妄是指患者在經(jīng)歷外科手術(shù)后出現(xiàn)的一過性認(rèn)知功能障礙、意識(shí)水平下降、睡眠模式明顯改變和注意力異常,病程相對(duì)較短,主要發(fā)生在術(shù)后3 d內(nèi)[1-2]。研究[3-4]顯示,術(shù)后譫妄將會(huì)影響患者預(yù)后,主要表現(xiàn)為住院時(shí)間延長、術(shù)后死亡率增加。目前,術(shù)后譫妄的發(fā)生機(jī)制尚不明確,有研究[5]認(rèn)為炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致術(shù)后譫妄的重要因素。機(jī)體在遭受手術(shù)創(chuàng)傷后必然會(huì)誘發(fā)炎癥反應(yīng),外周炎癥因子通過誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì),從而引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)[6]。糖皮質(zhì)激素能夠抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放,從而減輕術(shù)中刺激所致的炎癥反應(yīng)[7]。本研究觀察不同劑量糖皮質(zhì)激素對(duì)肝部分切除術(shù)患者術(shù)后譫妄的預(yù)防效果,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究通過本院倫理委員會(huì)審核,所有患者均簽署知情同意書。選取本院2021年1—12月擬行腹腔鏡肝部分切除術(shù)患者共135例,采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為高劑量糖皮質(zhì)激素組、低劑量糖皮質(zhì)激素組和安慰劑組,每組45例。納入標(biāo)準(zhǔn): 年齡18～65歲者; 美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)者; 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)<27.9 kg/m2者; 擬行腹腔鏡肝部分切除術(shù)者; 同意參與本研究并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn): 合并嚴(yán)重心肺功能障礙或肝腎功能障礙者; 存在腹部手術(shù)史、腦卒中史的患者; 處于青光眼活動(dòng)期的患者; 妊娠期患者; 合并活動(dòng)性消化性潰瘍、重度高血壓患者; 已接受糖皮質(zhì)激素治療和(或)免疫抑制治療者; 合并精神類疾病或無法正常溝通者; 存在不適宜參與本研究的其他情況者。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法: 患者術(shù)前禁食8 h、禁飲6 h。入室后開放患者一側(cè)上肢靜脈通路,靜脈滴注乳酸林格氏液6 mg/kg, 常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖、心率、平均動(dòng)脈壓(MAP)、血氧飽和度和腦電雙頻指數(shù)(BIS)。面罩吸氧(氧濃度100%, 10 L/min)進(jìn)行給氧去氮。麻醉誘導(dǎo)為靜脈注射咪達(dá)唑侖0.1 mg/kg、丙泊酚1.0～2.0 mg/kg、舒芬太尼0.6 μg/kg、順阿曲庫銨0.1～0.2 mg/kg, 手控通氣,待藥物完全起效后行氣管插管。麻醉維持為靜脈泵注丙泊酚4.00～12.00 mg/(kg·h)、順阿曲庫銨0.15 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.05～2.00 μg/(kg·min)。調(diào)整術(shù)中藥物劑量,維持BIS在40～60。麻醉誘導(dǎo)后實(shí)施右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺。

1.2.2 干預(yù)藥物: 麻醉誘導(dǎo)前30 min注射干預(yù)藥物。高劑量糖皮質(zhì)激素組患者靜脈注射甲強(qiáng)龍5.0 mg/kg, 最大劑量500.0 mg; 低劑量糖皮質(zhì)激素組患者靜脈注射甲強(qiáng)龍2.5 mg/kg, 最大劑量250.0 mg; 安慰劑組患者靜脈注射0.9%氯化鈉注射液100.0 mL。高劑量糖皮質(zhì)激素組和低劑量糖皮質(zhì)激素組依照患者體質(zhì)量將對(duì)應(yīng)劑量的甲強(qiáng)龍配置在100.0 mL 0.9%氯化鈉注射液內(nèi),藥物由不參與本研究的麻醉護(hù)士配置,麻醉醫(yī)生不清楚藥物配置情況。

1.2.3 術(shù)后鎮(zhèn)痛方法: 手術(shù)結(jié)束后,連接靜脈自控鎮(zhèn)痛泵,患者依據(jù)自身疼痛情況按需使用,泵內(nèi)配伍藥物為舒芬太尼100 μg及阿扎司瓊20 mg, 使用0.9%氯化鈉注射液稀釋至150 mL。按壓劑量為每次1 mL, 鎖定時(shí)間15 min。若患者仍感疼痛[視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分>3分],則靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg行補(bǔ)救鎮(zhèn)痛。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

使用意識(shí)錯(cuò)亂評(píng)估法(CAM)評(píng)估患者術(shù)后譫妄狀態(tài)。由不參與本研究的麻醉護(hù)士分別在術(shù)后1、2、3 d采用CAM評(píng)估患者術(shù)后譫妄情況,同時(shí)使用VAS評(píng)估患者術(shù)后疼痛程度。記錄患者術(shù)中出血量、麻醉藥物劑量、手術(shù)時(shí)間等術(shù)中情況。記錄蘇醒延遲、蘇醒期躁動(dòng)、麻醉后監(jiān)測(cè)治療室(PACU)停留時(shí)間、住院時(shí)間、術(shù)后惡心嘔吐(PONV)等術(shù)后情況。CAM評(píng)分[8]標(biāo)準(zhǔn): ① 急性發(fā)生的精神狀態(tài)改變或波動(dòng); ② 注意力不集中; ③ 思維無序; ④ 意識(shí)水平改變; 術(shù)后譫妄符合①和②以及③或④之一。飲酒作為術(shù)后譫妄的促發(fā)因素之一,可能成為本試驗(yàn)的混雜因素。參照《中國居民膳食指南(2016)》[9], 將飲酒定義為成年男性日均純酒精攝入量超過25 g, 成年女性日均純酒精攝入量超過15 g。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法進(jìn)行分析。采用Logistic回歸分析探討術(shù)后譫妄的影響因素,驗(yàn)證術(shù)前輸注不同劑量甲強(qiáng)龍是否對(duì)術(shù)后譫妄的發(fā)生產(chǎn)生影響,使用比值比(OR)及其95%置信區(qū)間(95%CI)作為效應(yīng)量。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者一般資料比較

高劑量糖皮質(zhì)激素組有1例患者術(shù)后要求轉(zhuǎn)院,無法參與CAM評(píng)估,故而退出本研究。低劑量糖皮質(zhì)激素組有1例患者不愿參與CAM和VAS評(píng)估,強(qiáng)烈要求退出本研究。最終高劑量糖皮質(zhì)激素組、低劑量糖皮質(zhì)激素組、安慰劑組分別納入44、44、45例。3組患者年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病等一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

2.2 3組患者術(shù)中及術(shù)后情況比較

高劑量糖皮質(zhì)激素組術(shù)后譫妄發(fā)生率低于安慰劑組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組患者術(shù)中低血壓、出血量、輸血例數(shù)、瑞芬太尼和丙泊酚用量以及手術(shù)時(shí)間比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者術(shù)中均未出現(xiàn)低體溫現(xiàn)象。3組患者PACU停留時(shí)間、蘇醒延遲、蘇醒期躁動(dòng)、PONV發(fā)生率以及住院時(shí)間比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組患者術(shù)中及術(shù)后情況比較

2.3 術(shù)后譫妄影響因素的Logistic回歸分析

Logistic回歸分析結(jié)果顯示,術(shù)前靜脈注射高劑量糖皮質(zhì)激素(OR=0.032, 95%CI: 0.001～0.968,P=0.048)能夠降低術(shù)后譫妄風(fēng)險(xiǎn),而年齡越大(OR=1.379, 95%CI: 1.086～1.751,P=0.008)、蘇醒延遲則會(huì)增加術(shù)后譫妄發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(OR=18.930, 95%CI: 2.541～140.950,P=0.004)。見表3。

表3 術(shù)后譫妄影響因素的Logistic回歸分析

3 討 論

術(shù)后譫妄的發(fā)病機(jī)制尚不明確,因此目前尚無有效的預(yù)防和治療措施。炎癥反應(yīng)學(xué)說是術(shù)后譫妄的可能機(jī)制之一,術(shù)中創(chuàng)傷、麻醉藥物的應(yīng)用、機(jī)械通氣等多種因素均可能誘發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng),成為術(shù)后譫妄的促發(fā)因素[10]。大腦與機(jī)體外周所發(fā)生的炎癥反應(yīng)存在密切聯(lián)系,白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6等促炎細(xì)胞因子在外周產(chǎn)生,通過迷走神經(jīng)傳入直接神經(jīng)通路,同時(shí)能夠通過血腦屏障或環(huán)腦室區(qū)進(jìn)入大腦,誘發(fā)中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)[11]。RAO X Q等[12]研究顯示,盡管有血腦屏障的保護(hù),全身性的外周炎癥反應(yīng)仍可影響大腦功能。目前已知的術(shù)后譫妄危險(xiǎn)因素包括高齡、手術(shù)刺激、感染等,而許多危險(xiǎn)因素與炎癥反應(yīng)有關(guān)[13]。

糖皮質(zhì)激素是圍術(shù)期最常使用的藥物之一,甲強(qiáng)龍作為中效糖皮質(zhì)激素,可以抑制多種原因引起的炎癥反應(yīng)[14]。研究[15-16]顯示,甲強(qiáng)龍是最具受體親和力的糖皮質(zhì)激素,能夠明顯抑制白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6等促炎因子的釋放,降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性因子水平,從而降低炎癥反應(yīng)對(duì)認(rèn)知功能的影響。NORELLI M等[17]研究顯示,白細(xì)胞介素-1在術(shù)后譫妄中扮演著重要角色,被視為中樞炎癥反應(yīng)的始動(dòng)因子,甲強(qiáng)龍能夠抑制白細(xì)胞介素-1,進(jìn)而減少白細(xì)胞介素-1β和白細(xì)胞介素-6的釋放,降低神經(jīng)毒性,減少細(xì)胞凋亡。本研究結(jié)果顯示,在預(yù)防術(shù)后譫妄方面,術(shù)前靜脈注射高劑量糖皮質(zhì)激素能夠有效降低術(shù)后譫妄發(fā)生率,但低劑量糖皮質(zhì)激素并未在預(yù)防術(shù)后譫妄方面體現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。Logistic回歸分析結(jié)果同樣證實(shí),術(shù)前靜脈注射高劑量糖皮質(zhì)激素能夠降低術(shù)后譫妄風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.032, 95%CI: 0.001～0.968,P=0.048), 但低劑量糖皮質(zhì)激素則未體現(xiàn)出保護(hù)效果(OR=0.455, 95%CI: 0.093～2.216,P=0.330)。

高齡是術(shù)后譫妄最常見的易感因素, PANDHARIPANDE P P等[18]研究顯示, 65歲以上患者術(shù)后譫妄發(fā)生率明顯升高,平均年齡每增加1歲,術(shù)后譫妄風(fēng)險(xiǎn)增加2%。此外,老年患者大腦代謝功能、神經(jīng)遞質(zhì)分布和傳遞均與年輕人不同,因此術(shù)后更易出現(xiàn)譫妄[19]。有研究[20]指出術(shù)后并發(fā)癥是術(shù)后譫妄的促發(fā)因素,術(shù)后并發(fā)癥的數(shù)量越多,術(shù)后譫妄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大。本研究Logistic回歸分析結(jié)果顯示,蘇醒延遲會(huì)增加術(shù)后譫妄發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(OR=18.930, 95%CI: 2.541～140.950,P=0.004)。

本研究的局限性有: ①受研究條件所限,本研究并未對(duì)各項(xiàng)炎癥因子進(jìn)行檢測(cè),因此尚無法深入了解高劑量糖皮質(zhì)激素預(yù)防術(shù)后譫妄的機(jī)制。②盡管老年患者(年齡>65歲)術(shù)后譫妄發(fā)生率明顯升高,但為了保證患者安全性,同時(shí)控制混雜因素,本研究并未納入老年患者,因此所得結(jié)論并不適用于老年患者?？傊?術(shù)前靜脈注射高劑量糖皮質(zhì)激素能夠有效預(yù)防肝部分切除術(shù)患者術(shù)后譫妄的發(fā)生。