遠志炮制減毒增效作用的研究進展

李振嵐, 吳紅旗

(江蘇省泰州市中醫(yī)院 藥學部, 江蘇 泰州, 225300)

中藥遠志始載于《神農本草經(jīng)》,為遠志科植物遠志(Polygala tenuifolia Willd.)或卵葉遠志(Polygala sibirica L.)的干燥根[1],主產(chǎn)于陜西、山西、河南等地,且尤以山西遠志品質為佳。遠志性溫,味苦、辛,歸心、腎、肺經(jīng),具有安神益智、交通心腎、祛痰消腫功效。臨床上常將遠志用于治療心腎不交引起的失眠多夢、健忘驚悸、神志恍惚、咳痰不爽、瘡瘍腫毒、乳房腫痛等[1]。現(xiàn)代研究[2]表明,遠志的主要化學成分為皂苷類、口出酮、糖脂類和生物堿類等成分。遠志藥理作用廣泛,但其生品“服之令人悶”“戟人之咽”,且有一定的胃腸毒性[3],故為保證安全用藥,臨床常用其炮制品。雖然遠志的炮制方法多樣,但炮制目的均為減毒增效[4]。本文對遠志炮制減毒增效的研究進展進行綜述,以期為遠志科學應用于臨床提供依據(jù)。

1 遠志炮制方法

1.1 炮制方法

為保障臨床安全用藥,遠志在使用前需經(jīng)過適宜的炮制。遠志的炮制方法主要有凈制、切制、甘草汁制、蜜制,此外還有一些特殊的炮制方法,如厚樸汁炙遠志、炆遠志等,見表1。

表1 遠志炮制品和炮制方法

1.2 炮制工藝

袁蒙蒙等[13]采用Box-Behnken響應面法,以多種化學成分的綜合評分為響應值,對制遠志和蜜遠志的炮制工藝進行優(yōu)化,優(yōu)選得出制遠志的最佳炮制工藝為甘草量6%, 加水36倍炮制40 min, 蜜遠志為煉蜜量25%, 123 ℃炮制7 min。張金蓮等[14]以醇浸出物、細葉遠志皂苷、遠志酮Ⅲ和3, 6′-二芥子酰基蔗糖的含量為評價指標,優(yōu)選建昌幫炆遠志的炮制工藝,得出炆遠志最佳工藝為甘草量5%, 加3倍量水炆制5 h。陳林[15]以遠志中總皂苷、醇浸出物、酸不溶性灰分、水分為指標,采用正交實驗法對生遠志的炮制工藝進行優(yōu)選,結果得出生遠志的最佳炮制工藝為以3倍量水清洗3次,每次2 min, 切成0.8 cm遠志段, 70 ℃干燥7 h。

2 炮制對遠志化學成分的影響

遠志的主要化學成分為皂苷類、口出酮、糖脂類以及生物堿類等成分[2], 目前關于遠志炮制前后化學成分變化的研究多集中于皂苷類成分和糖脂類成分,其他類成分尚鮮有研究。李鴻飛等[16]采用高效液相色譜(HPLC)法測定并比較生遠志和甘草水炮制后遠志的有效成分,發(fā)現(xiàn)炮制后遠志中的有效成分細葉遠志皂苷、遠志口出酮Ⅲ和3, 6′-二芥子酰基蔗糖的含量均顯著升高。馮向東等[17]亦通過HPLC法測定經(jīng)甘草炮制前后遠志中的化學成分遠志皂苷元、遠志酸含量,發(fā)現(xiàn)炮制后遠志皂苷元含量變化不顯著,而遠志酸含量降低。林敬開等[18]以遠志酸、遠志皂苷元含量為指標,采用HPLC法測定生遠志、制遠志、蜜遠志這3種炮制品中皂苷類成分含量的差異,發(fā)現(xiàn)含量由高至低依次為制遠志、生遠志、蜜遠志。白鋼鋼等[19]研究發(fā)現(xiàn),遠志經(jīng)蜜炙后細葉遠志皂苷、遠志口出酮Ⅲ和3, 6′-二芥子?；崽呛拷档?提示皂苷類成分的減少可能是遠志蜜炙的解毒機制。丁平平等[20]采用HPLC法定量分析生遠志、制遠志和炆遠志中的化學成分,發(fā)現(xiàn)炆遠志中遠志皂苷B含量降低比制遠志更明顯,但遠志口出酮Ⅲ、細葉遠志皂苷含量變化不明顯, 3, 6′-二芥子?；崽呛拷档途徛?。高慧等[21]運用超高效液相色譜-線性離子阱-靜電場軌道阱質譜聯(lián)用技術(UPLC-LTQ-Orbitrap MS)比較生遠志、炆遠志和甘草制遠志的化學成分差異發(fā)現(xiàn),炆遠志中阿魏酸、7-O-甲基杧果苷、細葉遠志皂苷等9種化學成分含量升高,而其他成分含量普遍下降; 甘草制遠志中西伯利亞遠志口出酮A、遠志口出酮Ⅲ、細葉遠志苷A、細葉遠志皂苷等8種化學成分含量升高,其他成分含量普遍降低; 炆遠志和制遠志經(jīng)甘草炮制后,均增加了甘草苷、甘草酸等9種甘草中的成分,初步推測遠志炮制可減毒增效或與上述成分的變化有關。

遠志中的寡糖酯類成分是遠志安神益智的主要活性成分。徐保鑫等[22]運用HPLC-飛行時間質譜(TOF/MS)方法研究遠志中寡糖酯類成分在炮制過程中的轉化機制,實驗結果提示遠志中的寡糖酯類成分穩(wěn)定性較差,在特定條件下(如加水加熱)會導致分子結構發(fā)生酯水解,從而生成次級苷和(或)苷元。另有研究[23]表明,遠志經(jīng)甘草汁煮、清水煮及蜜炙后,黃花遠志素、遠志蔗糖酯A、遠志蔗糖酯C含量均顯著降低,推測遠志在炮制時發(fā)生酯水解,生成小分子有機酸。曲叢叢等[24]研究發(fā)現(xiàn),遠志中寡糖脂類成分(遠志蔗糖酯A、遠志蔗糖酯C和遠志寡精A、遠志寡精H、遠志寡精J)的分子結構在模擬甘草汁制的炮制過程中發(fā)生酯鍵水解,生成次級苷和(或)苷元,而遠志皂苷B則產(chǎn)生異構體轉化,初步揭示了轉化機制。研究[25]表明,與生遠志比較,清水煮遠志、甘草汁煮遠志中的3種寡糖酯成分(遠志寡精J、遠志寡精H、遠志寡精A)含量降低。孟艷等[26]研究發(fā)現(xiàn),與生遠志相比,蜜遠志中西伯利亞遠志糖A6含量顯著升高,而制遠志中西伯利亞遠志糖A5、西伯利亞遠志糖A6以及3, 6′-二芥子?；崽呛烤@著降低。另一研究[27]基于HPLC-TOF/MS方法分析遠志炮制前后化學成分的變化發(fā)現(xiàn),遠志經(jīng)甘草汁煮制后,部分寡糖酯類成分和多種皂苷類成分含量發(fā)生顯著變化,其中寡糖酯類成分(遠志寡精C或遠志寡精E、遠志寡精K)的分子離子峰消失,另有9種寡糖酯成分(西伯利亞遠志糖A5、西伯利亞遠志糖A6等)和3種皂苷類成分(遠志皂苷Vg、遠志皂苷Wg、遠志皂苷Gg)的含量顯著降低,同時產(chǎn)生新的化學成分細葉遠志皂苷,這為闡明遠志炮制的減毒增效機制提供了科學依據(jù)。

3 炮制對藥理毒理的影響

3.1 毒理作用

唐衛(wèi)東等[28]對生遠志、蜜遠志、炙遠志和姜遠志進行小鼠急性毒性研究發(fā)現(xiàn),生遠志的半數(shù)致死量(LD50)小于其他遠志炮制品,而蜜遠志的LD50大于其他遠志炮制品,說明炮制能夠減輕生遠志毒性及副作用,蜜制可提高遠志安全性; 小鼠小腸推進運動實驗表明,與正常組比較,生遠志能顯著抑制小鼠小腸推進(P<0.01), 而其他遠志炮制品雖也存在抑制作用但無顯著差異(P>0.01), 表明遠志經(jīng)過炮制后能夠相對減輕對胃腸的抑制性不良反應。小鼠胃腸急性毒性實驗研究[3]結果表明,生遠志、蜜遠志口服給藥的LD50分別為19.3、31.8 g/kg, 且胃腸病理組織檢驗結果示遠志能損傷小鼠胃壁細胞結構,蜜遠志未引起明顯的胃壁細胞結構損傷,但生遠志、蜜遠志均可產(chǎn)生小腸結構損傷,同時引起胃、小腸黏膜下及肌層炎細胞浸潤、血管充血和內皮細胞腫脹,提示生遠志和蜜遠志均存在一定胃腸毒性,但蜜遠志毒性更低。丁平平等[20]采用小鼠小腸上皮隱窩IEC-6細胞評價遠志炮制前后胃腸道毒性,測定IC50和丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)等指標水平,發(fā)現(xiàn)細胞毒性由低至高依次為炆遠志、制遠志、生遠志。唐丹霞等[29]運用體外小鼠胃Cajal間質細胞(ICC)和含藥血清共孵方法,探討遠志炮制前后的含藥血清對ICC鈣通道的影響,發(fā)現(xiàn)遠志能使ICC活性得到抑制,使細胞Ca2+內流,同時產(chǎn)生自由基導致細胞成分破壞,進而誘發(fā)細胞凋亡,而厚樸汁炙遠志能緩解細胞鈣超載,維持細胞穩(wěn)態(tài),從而緩解胃動力障礙。

3.2 藥理作用

3.2.1 鎮(zhèn)靜安神: 小鼠自發(fā)活動實驗研究[28]表明,與正常組相比,蜜遠志、炙遠志和姜遠志均能顯著減少小鼠自發(fā)活動(P<0.05或P<0.01), 具有一定鎮(zhèn)靜作用,提示各炮制品具有安神功效。另有研究[30]表明,生遠志與制遠志、蜜遠志對小鼠自發(fā)活動的影響無顯著差異,但能夠影響小鼠入睡潛伏時間。

3.2.2 鎮(zhèn)咳化痰: 有研究[30]基于典型實驗(氨水引咳法和氣管段酚紅法)比較遠志各炮制品的鎮(zhèn)咳化痰作用,發(fā)現(xiàn)遠志經(jīng)蜜制后,止咳化痰效果比生遠志、制遠志好,能緩解小鼠咳嗽,加快呼吸道中酚紅排除,其鎮(zhèn)咳化痰療效可能與蜂蜜的滋潤功效有關。

3.2.3 益智、抗癡呆: 有研究[31]分析遠志各炮制品對小鼠癡呆模型學習記憶的影響發(fā)現(xiàn),遠志各炮制品均能使小鼠水迷宮平臺訓練實驗的潛伏期縮短,空間探索實驗中在目標象限的時間比增加,穿越平臺位置次數(shù)增加, Y迷宮實驗中正確反應次數(shù)增加,大腦皮層和海馬區(qū)乙酰膽堿酯酶(AchE)活性降低,提示與生遠志相比,制遠志在神經(jīng)保護方面的藥效較優(yōu)。另有研究[30]指出,與生遠志相比,制遠志能顯著減少小鼠跳臺的錯誤次數(shù),且使小鼠腦內5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)含量均升高。

4 炮制的減毒增效機制

遠志具有一定的胃腸毒性,經(jīng)炮制后可減毒增效,目前被研究較多的炮制方法為甘草汁制、蜜制。研究[32]表明,甘草能解毒,可減少毒性成分的溶出并且與毒性物質發(fā)生化學反應從而降低毒性。另外甘草因具有類腎上腺皮質激素樣作用,可對抗毒素成分的生理效應。遠志經(jīng)甘草制后,在益智、抗癡呆方面效果增強,可能與遠志酸、細葉遠志皂苷和遠志皂苷元等成分含量升高密切相關,細葉遠志皂苷具有明顯減輕認知障礙和增強學習記憶能力的功效[33], 遠志皂苷元能明顯改善阿爾茲海默病(AD)模型小鼠的學習和記憶能力[34]。生遠志有抑制胃腸運動及刺激胃黏膜的毒副作用[35], 蜜遠志的解毒機制可能與調節(jié)和穩(wěn)定P物質(SP)、Ca2+-ATP酶、生長抑素(SS)、前列腺素E2(PGE2)、SOD活性,進而減輕胃腸黏膜直接刺激損傷有關。亦有研究[36]表明,蜜遠志減輕胃黏膜損傷的機制可能與增強轉化生長因子α(α-TGF)、腸三葉因子(ITF)等胃腸黏膜保護因子的表達有關。遠志經(jīng)蜜制后,潤肺止咳作用增強,可用于寒痰咳逆、咳痰不爽等癥[37]。寡糖酯類成分是遠志安神益智的主要活性成分,在炮制過程中,遠志中的寡糖酯類成分很不穩(wěn)定,在加水、加熱條件下,分子結構發(fā)生酯水解,生成小分子有機酸?，F(xiàn)代研究[38-39]表明有機酸能使大鼠記憶力得到提高,具有抗健忘、神經(jīng)保護等作用。

5 總結與展望

遠志是中醫(yī)臨床常用中藥,具有安神益智、交通心腎、祛痰消腫功效,但生品具有一定胃腸毒性,臨床上常使用其炮制品,如制遠志、蜜遠志等。遠志經(jīng)炮制后能夠緩和毒副作用,減少不良反應,提高用藥安全性,并且能增強療效。目前,遠志的炮制減毒機制研究已取得一定程度進展,但大多是在物質基礎分析和藥理毒理作用層面,且研究對象多集中于皂苷類成分和寡糖脂類成分,重復性較高。此外,除甘草汁制、蜜制這2種常用炮制方法外,針對其他炮制方法的研究并不多見,且關于炮制前后代謝組學、藥代動力學方面的變化鮮有研究。未來,臨床研究人員還應致力于研究遠志炮制前后各類成分的變化,多層次、多角度地深入探究炮制減毒增效機制,保障臨床安全、有效、合理用藥,充分發(fā)揮藥用價值,為遠志的臨床應用提供更多參考依據(jù)。