肝衰竭診治指南（2018年版）

中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組

肝衰竭是臨床常見的嚴(yán)重肝病癥候群，病死率極高。多年來，各國(guó)學(xué)者對(duì)肝衰竭的定義、病因、分類、分型、診斷和治療、預(yù)后判斷等問題不斷進(jìn)行探索。2005年，美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）發(fā)布了《急性肝衰竭處理》[1]的建議書。2006年10月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組制訂了我國(guó)第一部《肝衰竭診療指南》[2]，從定義、誘因、分類、診斷和治療等方面對(duì)肝衰竭進(jìn)行了系統(tǒng)而精要的闡述，既與國(guó)際接軌，又獨(dú)具中國(guó)特色，診斷分型突出了實(shí)用性，指導(dǎo)和規(guī)范了我國(guó)肝衰竭的臨床診療，并于2012年進(jìn)行了修訂，制訂了《肝衰竭診治指南（2012年版）》[3]。2014年，亞太肝臟研究協(xié)會(huì)(APASL)對(duì)2009年制訂的《慢加急性肝衰竭共識(shí)》進(jìn)行了更新[4]；2017年，歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）發(fā)布了《急性（暴發(fā)性）肝衰竭治療實(shí)踐指南》[5]；美國(guó)胃腸病學(xué)協(xié)會(huì)（AGA）發(fā)布了《急性肝衰竭的診斷和管理》[6]。根據(jù)國(guó)內(nèi)外最新研究成果，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組再次對(duì)我國(guó)的《肝衰竭診治指南（2012年版）》進(jìn)行更新。

《肝衰竭診治指南（2018年版）》（簡(jiǎn)稱《指南》）旨在使醫(yī)生對(duì)肝衰竭的診療有進(jìn)一步了解，并做出較為合理的決策，并非強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。鑒于肝衰竭是由多種病因引起的復(fù)雜病理生理過程，本指南不可能包括或解決肝衰竭診治中的所有問題。因此，在針對(duì)具體病情，臨床醫(yī)生應(yīng)參照本《指南》，并充分了解肝衰竭的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有的醫(yī)療資源，在全面考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，制訂合理的診治方案。隨著對(duì)肝衰竭發(fā)病機(jī)制及診斷、治療研究的逐漸深入，本《指南》將根據(jù)最新的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷更新和完善。

本《指南》的制訂遵守了循證醫(yī)學(xué)原則，推薦意見所依據(jù)的證據(jù)共分為3個(gè)級(jí)別5個(gè)等級(jí)（表1），文中以括號(hào)內(nèi)斜體羅馬數(shù)字表示。

1 肝衰竭的定義和病因

1.1 定義

肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。

1.2 病因

在我國(guó)引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒（尤其是乙型肝炎病毒），其次是藥物及肝毒性物質(zhì)（如酒精、化學(xué)制劑等）。兒童肝衰竭還可見于遺傳代謝性疾病。肝衰竭的常見病因見表2。

表2 肝衰竭的常見病因

表1 推薦意見的證據(jù)分級(jí)及定義

2 肝衰竭的分類和診斷[7-9]

2.1 分類

基于病史、起病特點(diǎn)及病情進(jìn)展速度，肝衰竭可分為四類：急性肝衰竭（acute liver failure,ALF）、亞急性肝衰竭（sub-acute liver failure,SALF）、慢加急性（亞急性）肝衰竭[acute（subacute）-on-chronic liver failure,ACLF或SACLF]和慢性肝衰竭（chronic liver failure,CLF），見表3。

表3 肝衰竭的分類及定義

2.2 組織病理學(xué)表現(xiàn)

組織病理學(xué)檢查在肝衰竭診斷、分類及預(yù)后判定上具有重要價(jià)值，但由于肝衰竭患者的凝血功能嚴(yán)重降低，實(shí)施肝穿刺具有較高的風(fēng)險(xiǎn)，在臨床工作中應(yīng)特別注意。肝衰竭發(fā)生時(shí)（慢性肝衰竭除外），肝臟組織學(xué)可觀察到廣泛的肝細(xì)胞壞死，壞死的部位和范圍因病因和病程的不同而不同。按照壞死的范圍程度，可分為大塊壞死（壞死范圍超過肝實(shí)質(zhì)的2/3），亞大塊壞死（約占肝實(shí)質(zhì)的1/2～2/3），融合性壞死（相鄰成片的肝細(xì)胞壞死）及橋接壞死（較廣泛的融合性壞死并破壞肝實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)）。在不同病程肝衰竭肝組織中，可觀察到一次性或多次性的新舊不一肝細(xì)胞壞死病變。

2.2.1 急性肝衰竭

肝細(xì)胞呈一次性壞死，可呈大塊或亞大塊壞死，或橋接壞死，伴存活肝細(xì)胞嚴(yán)重變性，肝竇網(wǎng)狀支架塌陷或部分塌陷。

2.2.2 亞急性肝衰竭

肝組織呈新舊不等的亞大塊壞死或橋接壞死；較陳舊的壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維塌陷，或有膠原纖維沉積；殘留肝細(xì)胞有程度不等的再生，并可見細(xì)、小膽管增生和膽汁淤積。

2.2.3 慢加急性（亞急性）肝衰竭

在慢性肝病病理損害的基礎(chǔ)上，發(fā)生新的程度不等的肝細(xì)胞壞死性病變。

2.2.4 慢性肝衰竭

彌漫性肝臟纖維化以及異常增生結(jié)節(jié)形成，可伴有分布不均的肝細(xì)胞壞死。

2.3 臨床診斷

肝衰竭的臨床診斷需要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和輔助檢查等綜合分析而確定。

2.3.1 急性肝衰竭

急性起病，2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦?。ò储艏?jí)分類法劃分）并有以下表現(xiàn)者：（1）極度乏力，并伴有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀；（2）短期內(nèi)黃疸進(jìn)行性加深，血清總膽紅素（TBil）≥10×正常值上限（ULN）或每日上升≥17.1 μmol/L；（3）有出血傾向 ，凝血酶原活動(dòng)度（PTA）≤40%，或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≥1.5，且排除其他原因；（4）肝臟進(jìn)行性縮小。

2.3.2 亞急性肝衰竭

起病較急，2～26周出現(xiàn)以下表現(xiàn)者：（1）極度乏力，有明顯的消化道癥狀；（2）黃疸迅速加深，血清TBil≥10×ULN或每日上升≥17.1 μmol/L；（3）伴或不伴肝性腦??；（4）有出血表現(xiàn)，PTA≤40%（或INR≥1.5）并排除其他原因者。

2.3.3 慢加急性（亞急性）肝衰竭

在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現(xiàn)的綜合征，可合并包括肝性腦病、腹水、電解質(zhì)紊亂、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發(fā)癥，以及肝外器官功能衰竭?；颊唿S疸迅速加深，血清TBil≥10×ULN或每日上升≥17.1 μmol/L；有出血表現(xiàn)，PTA≤40%（或INR≥1.5）。根據(jù)不同慢性肝病基礎(chǔ)分為3型，A型：在慢性非肝硬化肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的慢加急性肝衰竭；B型：在代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的慢加急性肝衰竭，通常在4周內(nèi)發(fā)生；C型：在失代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的慢加急性肝衰竭。

2.3.4 慢性肝衰竭

在肝硬化基礎(chǔ)上，緩慢出現(xiàn)肝功能進(jìn)行性減退和失代償：（1）血清TBil升高，常 ＜ 10 × ULN；（2）白蛋白（Alb）明顯降低；（3）血小板明顯下降，PTA≤40%（或INR≥1.5），并排除其他原因者；（4）有頑固性腹水或門靜脈高壓等表現(xiàn)；（5）肝性腦病。

2.4 分期

根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度，亞急性肝衰竭和慢加急性（亞急性）肝衰竭可分為早期、中期和晚期。在未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)時(shí)的前期要提高警惕，須密切關(guān)注病情發(fā)展。

2.4.1 前期

（1）極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴(yán)重消化道癥狀；

（2）丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和/或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）大幅升高，黃疸進(jìn)行性加深（85.5≤ TBil＜171 μmol/L）或每日上升≥17.1 μ mol/L；

（3）有出血傾向，40%＜PTA≤50%（INR＜1.5）。

2.4.2 早期

（1）極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴(yán)重消化道癥狀；

（2）ALT和/或AST繼續(xù)大幅升高，黃疸進(jìn)行性加深（TBil≥ 171 μ mol/L或每日上升≥ 17.1 μmol/L）；

（3）有出血傾向，30%＜PTA≤40%（或1.5≤ INR＜1.9）；

（4）無并發(fā)癥及其他肝外器官衰竭。

2.4.3 中期

在肝衰竭早期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步發(fā)展，ALT和/或AST快速下降，TBil持續(xù)上升，出血表現(xiàn)明顯（出血點(diǎn)或瘀斑），20%＜PTA≤30%（或1.9≤INR＜2.6），伴有1項(xiàng)并發(fā)癥和/或1個(gè)肝外器官功能衰竭。

2.4.4 晚期

在肝衰竭中期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步加重，有嚴(yán)重出血傾向（注射部位瘀斑等），PTA≤20%（或INR≥2.6），并出現(xiàn)2個(gè)以上并發(fā)癥和/或2個(gè)以上肝外器官功能衰竭。

肝衰竭是連續(xù)演變的過程，各臨床分期的時(shí)間可長(zhǎng)短不一，且臨床分期實(shí)際上是連貫發(fā)展的，依誘因和個(gè)體體質(zhì)不同，與疾病發(fā)生機(jī)制密切相關(guān)，如及時(shí)有效治療，疾病可進(jìn)入相對(duì)穩(wěn)定的平臺(tái)期，或者緩解，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，生命體征逐漸穩(wěn)定，各項(xiàng)生化指標(biāo)得以改善。

2.5 肝衰竭診斷格式

肝衰竭不是一個(gè)獨(dú)立的臨床診斷，而是一種功能判斷。在臨床實(shí)際應(yīng)用中，完整的診斷應(yīng)包括病因、臨床類型及分期，建議按照以下格式書寫：

肝衰竭（分類、分型、分期）

疾病病因診斷（病毒、藥物、酒精、免疫、血吸蟲等）

例如：

（1）慢加急性肝衰竭A型 早期

乙型病毒性肝炎

（2）亞急性肝衰竭 中期

藥物性肝炎

（3）慢性肝衰竭

血吸蟲性肝硬化

（4）急性肝衰竭

病因待查

2.6 療效判斷

2.6.1 療效指標(biāo)

主要療效指標(biāo)是生存率（4、12、24和48周生存率）。次要療效指標(biāo)包括：（1）癥狀和體征：患者乏力、納差、腹脹、尿少、出血、肝性腦病、感染及腹水等臨床癥狀和體征的變化；（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血液生化學(xué)檢查示TBil、PTA（INR）和Alb等改變。

2.6.2 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

2.6.2.1 臨床治愈率

急性、亞急性肝衰竭以臨床治愈率作為判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向和肝性腦病等臨床癥狀消失；（2）黃疸消退（TBil≤ 2× ULN），肝臟大小恢復(fù)正常；（3）肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)；（4）PTA（INR）恢復(fù)正常。

2.6.2.2 臨床好轉(zhuǎn)率

慢加急性（亞急性）、慢性肝衰竭以臨床好轉(zhuǎn)率作為判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）乏力、納差、腹脹、出血等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肝性腦病消失；（2）黃疸、腹水等體征明顯好轉(zhuǎn)；（3）肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)（TBil＜5×ULN，PTA＞40%或者INR＜1.5）。

2.6.2.3 臨床惡化

慢加急性（亞急性）、慢性肝衰竭臨床惡化標(biāo)準(zhǔn)：（1）乏力、納差、腹脹、出血等臨床癥狀及體征加重；（2）肝功能指標(biāo)加重；（3）新發(fā)并發(fā)癥和/或肝外臟器功能衰竭，或原有并發(fā)癥加重。

2.7 預(yù)后評(píng)估

肝衰竭預(yù)后評(píng)估應(yīng)貫穿診療全程，尤其強(qiáng)調(diào)早期預(yù)后評(píng)估的重要性。多因素預(yù)后評(píng)價(jià)模型，如終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）、MELD聯(lián)合血清Na（MELD-Na）、iMELD、皇家醫(yī)學(xué)院醫(yī)院（king's college hospital，KCH）標(biāo)準(zhǔn)、序貫器官衰竭評(píng)估（sequential organ failure assessment，SOFA）、慢性肝功能衰竭聯(lián)盟-器官功能衰竭評(píng)分(CLIF-C OFs)、CLIF-C ACLF等，以及單因素指標(biāo)如年齡、肝性腦病的發(fā)生、TBil、凝血酶原（PT）或INR、血肌酐、前白蛋白、膽堿酯酶、甲胎蛋白（AFP）、乳酸、血糖、血清鈉、血小板等對(duì)肝衰竭預(yù)后評(píng)估有一定價(jià)值，臨床可參考應(yīng)用。吲哚箐綠（ICG）清除試驗(yàn)可動(dòng)態(tài)觀察受試者有效肝功能或肝儲(chǔ)備功能，對(duì)肝衰竭及肝移植前后預(yù)后評(píng)估有重要價(jià)值。

3 肝衰竭的治療

目前肝衰竭的內(nèi)科治療尚缺乏特效藥物和手段。原則上強(qiáng)調(diào)早期診斷、早期治療，采取相應(yīng)的病因治療和綜合治療措施，并積極防治并發(fā)癥。肝衰竭診斷明確后，應(yīng)動(dòng)態(tài)評(píng)估病情、加強(qiáng)監(jiān)護(hù)和治療。

3.1 內(nèi)科綜合治療

3.1.1 一般支持治療

（1）臥床休息，減少體力消耗，減輕肝臟負(fù)擔(dān)（Ⅲ），病情穩(wěn)定后加強(qiáng)適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。

（2）加強(qiáng)病情監(jiān)護(hù)（Ⅲ）：評(píng)估神經(jīng)狀態(tài)，監(jiān)測(cè)血壓、心率、呼吸頻率、血氧飽和度，記錄體重、腹圍變化、24 h尿量、排便次數(shù)，性狀等；建議完善病因及病情評(píng)估相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，包括PT/INR、纖維蛋白原、乳酸脫氫酶、肝功能、血脂、電解質(zhì)、血肌酐、尿素氮、血氨、動(dòng)脈血?dú)夂腿樗?、?nèi)毒素、嗜肝病毒標(biāo)志物、銅藍(lán)蛋白、自身免疫性肝病相關(guān)抗體檢測(cè)、球蛋白譜、脂肪酶、淀粉酶、血培養(yǎng)、痰或呼吸道分泌物培養(yǎng)，尿培養(yǎng)；進(jìn)行腹部超聲波（肝、膽、脾、胰、腎，腹水）、胸片、心電圖等物理診斷檢查，定期監(jiān)測(cè)評(píng)估[10]。有條件單位可完成血栓彈力圖、凝血因子V、凝血因子Ⅷ、人類白細(xì)胞抗原（HLA）分型等。

（3）推薦腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，包括高碳水化合物、低脂、適量蛋白飲食。肝性腦病患者詳見“肝性腦病”部分。進(jìn)食不足者，每日靜脈補(bǔ)給熱量、液體、維生素及微量元素（Ⅲ），推薦夜間加餐補(bǔ)充能量。

（4）積極糾正低蛋白血癥，補(bǔ)充白蛋白或新鮮血漿，并酌情補(bǔ)充凝血因子（Ⅲ）。

（5）進(jìn)行血?dú)獗O(jiān)測(cè)，注意糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，特別要注意糾正低鈉、低氯、低鎂、低鉀血癥（Ⅲ）。

（6）注意消毒隔離，加強(qiáng)口腔護(hù)理、肺部及腸道管理，預(yù)防醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)生（Ⅲ）。

3.1.2 對(duì)癥治療

3.1.2.1 護(hù)肝藥物治療的應(yīng)用

推薦應(yīng)用抗炎護(hù)肝藥物、肝細(xì)胞膜保護(hù)劑、解毒保肝藥物以及利膽藥物。不同護(hù)肝藥物分別通過抑制炎癥反應(yīng)、解毒、免疫調(diào)節(jié)、清除活性氧、調(diào)節(jié)能量代謝、改善肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性、完整性及流動(dòng)性等途徑，達(dá)到減輕肝臟組織損害，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)和再生，減輕肝內(nèi)膽汁淤積，改善肝功能（Ⅲ）。

3.1.2.2 微生態(tài)調(diào)節(jié)治療

肝衰竭患者存在腸道微生態(tài)失衡，益生菌減少，腸道有害菌增加[11]，而應(yīng)用腸道微生態(tài)制劑可改善肝衰竭患者預(yù)后。建議應(yīng)用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑、乳果糖或拉克替醇，以減少腸道細(xì)菌易位或內(nèi)毒素血癥（Ⅲ）[12]。有報(bào)道糞便菌群移植（faecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）作為一種治療肝衰竭尤其是肝性腦病的新思路，可能優(yōu)于單用益生菌[3]，可加強(qiáng)研究。

3.1.2.3 免疫調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用

腎上腺皮質(zhì)激素在肝衰竭治療中的應(yīng)用尚存在不同意見。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎及急性酒精中毒（重癥酒精性肝炎）等，可考慮腎上腺皮質(zhì)激素治療（甲強(qiáng)龍，1.0 ～ 1.5 mg·kg-1·d-1）（Ⅲ），治療中需密切監(jiān)測(cè)，及時(shí)評(píng)估療效與并發(fā)癥。其他原因所致的肝衰竭前期或早期，若病情發(fā)展迅速且無嚴(yán)重感染、出血等并發(fā)癥者，可酌情短期使用（Ⅲ）。

胸腺肽α 1單獨(dú)或聯(lián)合烏司他丁治療肝病合并感染患者可能有助于降低28 d病死率（Ⅱ）。胸腺肽α 1用于慢性肝衰竭、肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎、肝硬化患者，有助于降低病死率和繼發(fā)感染發(fā)生率。對(duì)肝衰竭合并感染患者建議早期應(yīng)用（Ⅲ）。

3.1.3 病因治療

肝衰竭病因?qū)χ笇?dǎo)治療及判斷預(yù)后具有重要價(jià)值，包括發(fā)病原因及誘因兩類。對(duì)其尚不明確者應(yīng)積極尋找病因以期達(dá)到正確處理的目的[14]。

3.1.3.1 去除誘因

如重疊感染、各種應(yīng)激狀態(tài)、飲酒、勞累、藥物影響、出血等。

3.1.3.2 針對(duì)不同病因治療

（1）肝炎病毒感染：對(duì)HBV DNA陽性的肝衰竭患者，不論其檢測(cè)出的HBV DNA載量高低，建議立即使用核苷（酸）類藥物抗病毒治療。在肝衰竭前、早、中期開始抗病毒治療，療效相對(duì)較好；對(duì)慢加急性肝衰竭的有關(guān)研究指出，早期快速降低HBV DNA載量是治療的關(guān)鍵[15]，若HBV DNA載量在2周內(nèi)能下降2次方，患者存活率可提高[16]?？共《舅幬飸?yīng)選擇快速?gòu)?qiáng)效的核苷（酸）類藥物。建議優(yōu)先使用核苷類似物，如恩替卡韋、替諾福韋（Ⅱ）。HCV RNA陽性的肝衰竭患者，可根據(jù)肝衰竭發(fā)展情況選擇抗病毒時(shí)機(jī)及藥物治療。若MELD評(píng)分＜18～20，可在移植術(shù)前盡快開始抗病毒治療，部分患者經(jīng)治療后可從移植列表中退出；若MELD評(píng)分≥18～20，可先行移植術(shù)，術(shù)后再行抗病毒治療。如果等待移植時(shí)間超過6個(gè)月，可在移植術(shù)前行抗病毒治療。所有移植術(shù)后HCV再感染患者應(yīng)在移植術(shù)后早期開始治療，理想的情況是患者穩(wěn)定后（通常為移植術(shù)后前3個(gè)月）盡早開始，因?yàn)橐浦残g(shù)后進(jìn)展期肝病患者12周持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）會(huì)降低[13]。抗病毒治療首選無干擾素的直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAAs）治療方案，并根據(jù)HCV基因型、患者耐受情況等進(jìn)行個(gè)體化治療。蛋白酶抑制劑是失代償期肝硬化患者的禁忌證[17](Ⅱ-1)。在治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血液學(xué)指標(biāo)和HCV RNA，以及不良反應(yīng)等[17](Ⅱ-1）。甲型、戊型病毒性肝炎引起的急性肝衰竭，目前尚未證明病毒特異性治療有效（Ⅲ）。

其他病毒感染：確診或疑似皰疹病毒或水痘-帶狀皰疹病毒感染導(dǎo)致急性肝衰竭的患者，應(yīng)使用阿昔洛韋（5～10 mg/kg，1次/8 h，靜脈滴注）治療，且危重者可考慮進(jìn)行肝移植（Ⅲ）。

(2)藥物性肝損傷：因藥物肝毒性所致急性肝衰竭，應(yīng)停用所有可疑的藥物（Ⅲ）。追溯過去6個(gè)月服用的處方藥、某些中草藥、非處方藥、膳食補(bǔ)充劑的詳細(xì)信息（包括服用數(shù)量和最后一次服用的時(shí)間）（Ⅲ）。盡可能確定非處方藥的成分（Ⅲ）。已有研究證明，N-乙酰半胱氨酸（NAC）對(duì)藥物性肝損傷所致急性肝衰竭有效[18-19]（Ⅰ）。其中，確診或疑似對(duì)乙酰氨基酚（APAP）過量引起的急性肝衰竭患者，如攝入APAP在4 h內(nèi)，在給予NAC之前應(yīng)先口服活性肽（Ⅰ）。攝入大量APAP患者，血清藥物濃度或轉(zhuǎn)氨酶升高提示即將或已經(jīng)發(fā)生了肝損傷，應(yīng)立即給予NAC(Ⅱ-1）。懷疑APAP中毒的急性肝衰竭患者也可應(yīng)用NAC（Ⅲ），必要時(shí)進(jìn)行人工肝治療。在非APAP引起的急性肝衰竭患者中，NAC能改善輕度肝性腦病的急性肝衰竭成人患者的預(yù)后[20]。確診或疑似毒蕈中毒的急性肝衰竭患者，考慮應(yīng)用青霉素G和水飛薊素[21-23]（Ⅲ）。

（3）急性妊娠期脂肪肝/HELLP綜合征導(dǎo)致的肝衰竭：建議立即終止妊娠，如果終止妊娠后病情仍繼續(xù)進(jìn)展，需考慮人工肝和肝移植治療（Ⅲ）。

（4）肝豆?fàn)詈俗冃裕翰捎醚獫{置換、白蛋白透析、血液濾過，以及各種血液凈化方法組合的人工肝支持治療，可以在較短時(shí)間內(nèi)改善病情。

3.1.4 并發(fā)癥的內(nèi)科綜合治療

3.1.4.1 腦水腫

（1）有顱內(nèi)壓增高者，給予甘露醇0.5～1.0 g/kg[24]或者高滲鹽水治療[25]（Ⅱ-2）；

（2）襻利尿劑，一般選用呋塞米，可與滲透性脫水劑交替使用（Ⅲ）；

（3）應(yīng)用人血白蛋白，特別是肝硬化白蛋白偏低的患者，提高膠體滲透壓，可能有助于降低顱內(nèi)壓，減輕腦水腫癥狀（Ⅲ）；

（4）人工肝支持治療（Ⅲ）；

（5）腎上腺皮質(zhì)激素不推薦用于控制顱內(nèi)高壓[25]（I）；

（6）對(duì)于存在難以控制的顱內(nèi)高壓急性肝衰竭患者可考慮應(yīng)用輕度低溫療法[26-27]和吲哚美辛[28]，后者只能用于大腦高血流灌注的情況下（Ⅲ）。

3.1.4.2 肝性腦病

（1）去除誘因，如嚴(yán)重感染、出血及電解質(zhì)紊亂等（Ⅲ）。

（2）調(diào)整蛋白質(zhì)攝入及營(yíng)養(yǎng)支持，一般情況下蛋白質(zhì)攝入量維持在1.2～1.5 g·kg-1·d-1，Ⅲ度以上肝性腦病者蛋白質(zhì)攝入量為0.5～1.2 g·kg-1·d-1，營(yíng)養(yǎng)支持能量攝入在危重期推薦25 ～ 35 kcal·kg-1·-1，病情穩(wěn)定后推薦35 ～ 40 kcal·kg-1·d-1[29]。一旦病情改善，可給予標(biāo)準(zhǔn)飲食。告知患者在白天少食多餐，夜間也加餐復(fù)合碳水化合物，僅嚴(yán)重蛋白質(zhì)不耐受患者需要補(bǔ)充支鏈氨基酸（BCAA）[30]（Ⅲ）。

（3）應(yīng)用乳果糖或拉克替醇，口服或高位灌腸，可酸化腸道，促進(jìn)氨的排出，調(diào)節(jié)微生態(tài)，減少腸源性毒素吸收[31-32]（Ⅲ）。

（4）視患者電解質(zhì)和酸堿平衡情況酌情選擇精氨酸、門冬氨酸-鳥氨酸等降氨藥物[33]（Ⅲ）。

（5）酌情使用BCAA或BCAA與精氨酸混合制劑以糾正氨基酸失衡[34]（Ⅲ）。

（6）Ⅲ度以上的肝性腦病患者建議氣管插管（Ⅲ）。

（7）抽搐患者可酌情使用半衰期短的苯妥英或苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物[35]，不推薦預(yù)防用藥（Ⅲ）。

（8）人工肝支持治療[36-37]（Ⅲ）。

（9）對(duì)于早期肝性腦病要轉(zhuǎn)移至安靜的環(huán)境中，并密切評(píng)估其病情變化，防止病情進(jìn)展惡化（Ⅲ）。

（10）常規(guī)評(píng)估患者的顱內(nèi)壓（Ⅲ），輕度體溫降低[26-27]、吲哚美辛[28]可以考慮應(yīng)用于難控制的顱內(nèi)高壓患者（Ⅱ-2）。

3.1.4.3 感染

（1）推薦常規(guī)進(jìn)行血液和體液的病原學(xué)檢測(cè)[38-40]（Ⅲ）。（2）除肝移植前圍手術(shù)期患者外，不推薦常規(guī)預(yù)防性使用抗感染藥物[41]（Ⅱ-2）。

（3）一旦出現(xiàn)感染征象，應(yīng)首先根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇抗感染藥物，并及時(shí)根據(jù)病原學(xué)檢測(cè)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整用藥[42]（Ⅱ-3）。

（4）應(yīng)用廣譜抗感染藥物，聯(lián)合應(yīng)用多個(gè)抗感染藥物，以及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物等治療時(shí)，應(yīng)注意防治繼發(fā)真菌感染[43]（Ⅱ-3）。

3.1.4.4 低鈉血癥及頑固性腹水

低鈉血癥是常見并發(fā)癥。而低鈉血癥、頑固性腹水與急性腎損傷（AKI）等并發(fā)癥相互關(guān)聯(lián)。水鈉潴留所致稀釋性低鈉血癥是其常見原因，托伐普坦作為精氨酸加壓素V2受體阻滯劑，可通過選擇性阻斷集合管主細(xì)胞V2受體，促進(jìn)自由水的排泄，已成為治療低鈉血癥及頑固性腹水的新措施[44]。對(duì)頑固性腹水患者:（1）推薦螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米起始聯(lián)用，應(yīng)答差者，可應(yīng)用托伐普坦[45]；（2）特利加壓素1～2 mg/次，1次/12 h；（3）腹腔穿刺放腹水；（4）輸注白蛋白。

3.1.4.5 AKI及肝腎綜合征

防止AKI的發(fā)生：糾正低血容量，積極控制感染，避免腎毒性藥物，需用靜脈造影劑的檢查者需權(quán)衡利弊后選擇。AKI早期治療：（1）減少或停用利尿治療，停用可能腎損傷藥物，血管擴(kuò)張劑或非甾體消炎藥。（2）擴(kuò)充血容量可使用晶體或白蛋白或血漿；（3）懷疑細(xì)菌感染時(shí)應(yīng)早期控制感染。后期治療：停用利尿劑或按照1 g·kg-1·d-1劑量連續(xù)2 d靜脈使用白蛋白擴(kuò)充血容量，無效者需考慮是否有肝腎綜合征，可使用血管收縮劑（特利加壓素或去甲腎上腺素），不符合者按照其他AKI類型處理（如腎性AKI或腎后性AKI）。

肝腎綜合征治療：（1）可用特利加壓素（1 mg/4～6 h）聯(lián)合白蛋白（20～40 g/d），治療3 d血肌酐下降＜25%，特利加壓素可逐步增加至2 mg/4 h。若有效，療程7～14 d；若無效，停用特利加壓素。（2）去甲腎上腺素（0.5～3.0 mg/h）聯(lián)合白蛋白（10～20 g/L）對(duì)1型或2型肝腎綜合征有與特利加壓素類似結(jié)果[44-47]。

3.1.4.6 出血

（1）常規(guī)推薦預(yù)防性使用H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑[48-49]（I）。

（2）對(duì)門靜脈高壓性出血患者，為降低門靜脈壓力，首選生長(zhǎng)抑素類似物或特利加壓素[50]，也可使用垂體后葉素（或聯(lián)合應(yīng)用硝酸酯類藥物）[51]（Ⅲ）；食管胃底靜脈曲張所致出血者可用三腔管壓迫止血；或行內(nèi)鏡下套扎、硬化劑注射或組織黏合劑治療止血[52]；可行介入治療，如經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體支架分流術(shù)（TIPS）[53]（Ⅲ）。

（3）對(duì)彌漫性血管內(nèi)凝血患者，可給予新鮮血漿、凝血酶原復(fù)合物和纖維蛋白原等補(bǔ)充凝血因子，血小板顯著減少者可輸注血小板（Ⅲ），可酌情給予小劑量低分子肝素或普通肝素，對(duì)有纖溶亢進(jìn)證據(jù)者可應(yīng)用氨甲環(huán)酸或止血芳酸等抗纖溶藥物（Ⅲ）。

（4）在明確維生素K1缺乏后可短期使用維生素K1(5～10 mg)[54]（Ⅲ）。

3.1.4.7 肝肺綜合征

PaO2＜ 80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時(shí)給予氧療，通過鼻導(dǎo)管或面罩給予低流量氧（2～4 L/min），對(duì)于氧氣量需要增加的患者，可以加壓面罩給氧或者氣管插管（Ⅲ）。

3.2 非生物型人工肝支持治療

3.2.1 概述

人工肝是治療肝衰竭的有效方法之一，其治療機(jī)制是基于肝細(xì)胞的強(qiáng)大再生能力，通過一個(gè)體外的機(jī)械、理化和生物裝置，清除各種有害物質(zhì)，補(bǔ)充必需物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，暫時(shí)替代衰竭肝臟的部分功能，為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件或等待機(jī)會(huì)進(jìn)行肝移植。

人工肝支持系統(tǒng)分為非生物型、生物型和混合型三種。非生物型人工肝已在臨床廣泛應(yīng)用并被證明確有一定療效（Ⅱ-2）。根據(jù)病情不同進(jìn)行不同組合治療的李氏非生物型人工肝系統(tǒng)地應(yīng)用和發(fā)展了血漿置換(plasma exchange，PE)／選擇性血漿置換（Fractional PE，F(xiàn)PE）、血漿（血液）灌流（plasma-or-hemoperfusion，PP/HP）／特異性膽紅素吸附、血液濾過(hemofiltration，HF)、血液透析(hemodialysis，HD)等經(jīng)典方法。組合式人工肝常用模式包括血漿透析濾過（plasmadiafiltration，PDF）、血漿置換聯(lián)合血液濾過（plasma exchange with hemofiltration,PERT）、配對(duì)血漿置換吸附濾過(coupled plasma exchange filtration adsorption，CPEFA)、雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（double plasma molecules adsorption system,DPMAS）、其他還有分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（molecular absorbent recycling system,MARS）、連續(xù)白蛋白凈化治療(continuous albumin purification system,CAPS)、成分血漿分離吸附(fractional plasma separation and absorption,FPSA)等。推薦人工肝治療肝衰竭方案采用聯(lián)合治療方法為宜，選擇個(gè)體化治療，注意操作的規(guī)范化。

3.2.2 適應(yīng)證[55]（Ⅲ）

（1）各種原因引起的肝衰竭前、早、中期，PTA介于20%～40%的患者為宜；晚期肝衰竭患者也可進(jìn)行治療，但并發(fā)癥多見，治療風(fēng)險(xiǎn)大，臨床醫(yī)生應(yīng)權(quán)衡利弊，慎重進(jìn)行治療，同時(shí)積極尋求肝移植機(jī)會(huì)。

（2）終末期肝病肝移植術(shù)前等待肝源、肝移植術(shù)后排異反應(yīng)、移植肝無功能期的患者。

（3）嚴(yán)重膽汁淤積性肝病，經(jīng)內(nèi)科治療效果欠佳者；各種原因引起的嚴(yán)重高膽紅素血癥者。

3.2.3 相對(duì)禁忌證[55]（Ⅲ）

（1）嚴(yán)重活動(dòng)性出血或彌散性血管內(nèi)凝血者；

（2）對(duì)治療過程中所用血制品或藥品如血漿、肝素和魚精蛋白等高度過敏者；

（3）循環(huán)功能衰竭者；

（4）心腦梗死非穩(wěn)定期者；

（5）妊娠晚期。

3.2.4 并發(fā)癥[55]（Ⅲ）

人工肝治療的并發(fā)癥有出血、凝血、低血壓、繼發(fā)感染、過敏反應(yīng)、失衡綜合征、高枸櫞酸鹽血癥等。需要在人工肝治療前充分評(píng)估并預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，在人工肝治療中和治療后嚴(yán)密觀察并發(fā)癥。隨著人工肝技術(shù)的發(fā)展，并發(fā)癥發(fā)生率逐漸下降，一旦出現(xiàn)，可根據(jù)具體情況給予相應(yīng)處理。

3.3 肝移植

肝移植是治療各種原因所致的中晚期肝功能衰竭的最有效方法之一，適用于經(jīng)積極內(nèi)科綜合治療和/或人工肝治療療效欠佳，不能通過上述方法好轉(zhuǎn)或恢復(fù)者。

3.3.1 適應(yīng)證

（1）對(duì)于急性/亞急性肝衰竭、慢性肝功能衰竭患者，MELD評(píng)分是評(píng)估肝移植的主要參考指標(biāo)，MELD評(píng)分在15～40分是肝移植的最佳適應(yīng)證[56-61]。

（2）對(duì)于慢加急性肝衰竭，經(jīng)過積極的內(nèi)科綜合治療及人工肝治療后分級(jí)為2～3級(jí)的患者，如CLIF-C評(píng)分＜64分，建議28 d內(nèi)盡早行肝移植[43]。

（3）對(duì)于合并肝癌患者，應(yīng)符合腫瘤無大血管侵犯；腫瘤累計(jì)直徑≤8 cm或腫瘤累計(jì)直徑＞8 cm、術(shù)前AFP≤400 ng/mL且組織學(xué)分級(jí)為高/中分化。

3.3.2 禁忌證[61]

（1）4個(gè)及以上器官功能衰竭（肝、腎、肺、循環(huán)、腦）；

（2）腦水腫并發(fā)腦疝；

（3）循環(huán)功能衰竭，需要2種及以上血管活性物質(zhì)維持，且對(duì)血管活性物質(zhì)劑量增加無明顯反應(yīng)；

（4）肺動(dòng)脈高壓，平均肺動(dòng)脈壓力（mPAP）＞50 mmHg；

（5）嚴(yán)重的呼吸功能衰竭，需要最大程度的通氣支持[吸入氧濃度（FiO2）≥ 0.8,高呼氣末正壓通氣（PEEP）]或者需要體外膜肺氧合（ECMO）支持；

（6）持續(xù)嚴(yán)重的感染，細(xì)菌或真菌引起的敗血癥，感染性休克，嚴(yán)重的細(xì)菌或真菌性腹膜炎，組織侵襲性真菌感染，活動(dòng)性肺結(jié)核；

（7）持續(xù)的重癥胰腺炎或壞死性胰腺炎；

（8）營(yíng)養(yǎng)不良及肌肉萎縮引起的嚴(yán)重的虛弱狀態(tài)需謹(jǐn)慎評(píng)估肝移植。

專家組成員（按姓氏筆畫）：丁洋、于巖巖、馬慧、馬臻、王介非、王宇明、王凱、王榮琦、王艷、王磊、韋嘉、毛小榮、鄧國(guó)宏、甘建和、左維澤、白浪、白菡、馮萍、寧琴、邢卉春、朱英、任紅、任萬華、劉景院、安紀(jì)紅、杜翔、李武、李玉芳、李用國(guó)、李蘭娟、李樹臣、李瑩、李海、李家斌、李智偉、何金秋、辛紹杰、宋紅麗、張大志、張立婷、張躍新、張繚云、陸倫根、陸海英、陸爽、陳智、陳靖、陳煜、范建高、林春、林鋒、尚佳、羅新華、金清龍、周東輝、周新民、鄭歡偉、鄭昕、孟慶華、封波、趙守松、趙景民、胡穎、南月敏、段鐘平、徐小元、高志良、高海兵、郭利民、黃燕、黃建榮、曹海芳、龔國(guó)忠、龔曉兵、盛吉芳、盛慧萍、康誼、閻明、韓濤、程計(jì)林、游紹莉、謝青、甄真、路青華、藺淑梅、廖柏明、熊墨龍、霍小林、戴煒、戴菲

秘書組：黃建榮、陳佳佳、朱丹華、徐小微、楊芊、劉小麗

利益沖突：無