兒童自身免疫性肝病

董 漪，朱世殊，張 敏

近年來(lái)，兒童肝臟疾病譜正逐漸發(fā)生變化。一方面，隨著乙型肝炎疫苗的廣泛接種和兒童丙型肝炎被不斷治愈，病毒性肝炎發(fā)病率呈下降趨勢(shì)。另一方面，隨著兒童自身免疫性肝病發(fā)病率的上升和對(duì)其認(rèn)識(shí)的提高，該病確診的病例數(shù)逐年增加，越來(lái)越多的研究也證實(shí)了這一情況[1-3]。兒童自身免疫性肝病有其自身特點(diǎn)，與成人明顯不同。兒童自身免疫性肝病分為3種：自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）、自身免疫性硬化性膽管炎（autoimmune sclerosing cholangitis,ASC）、肝移植后新發(fā)自身免疫性肝炎，以AIH最常見(jiàn)。

1 自身免疫性肝炎

兒童AIH是一種自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的進(jìn)行性肝臟炎癥性疾病，發(fā)病機(jī)制目前并不十分清楚。兒童AIH比成人AIH更有侵襲性。典型的特點(diǎn)是女性?xún)和嘁?jiàn)（占3/4），血清轉(zhuǎn)氨酶升高，高免疫球蛋白G（IgG）和/或高γ-球蛋白血癥，血清自身抗體陽(yáng)性，肝組織學(xué)呈界面性肝炎。免疫抑制劑對(duì)大多數(shù)兒童AIH治療效果好，可顯著改善預(yù)后和生存質(zhì)量。如果不及時(shí)治療則可進(jìn)展成肝硬化、肝衰竭，甚至須要肝移植。

1.1 流行病學(xué) 兒童AIH的發(fā)病率目前并不清楚，加拿大最近一項(xiàng)研究報(bào)告兒童AIH的年發(fā)病率為0.23/10萬(wàn)兒童[4]。英國(guó)國(guó)王學(xué)院醫(yī)院的兒童肝病中心數(shù)據(jù)顯示1990—2010年間兒童AIH的年發(fā)病率增加了6倍[5]，而丹麥的研究發(fā)現(xiàn)同一時(shí)期成人AIH僅增加了2倍[6]。

1.2 AIH分型和自身抗體 自身抗體陽(yáng)性是診斷AIH的關(guān)鍵，兒童AIH根據(jù)自身抗體不同分為兩型。Ⅰ型AIH（AIH-1）：抗核抗體（antinuclear antibody, ANA）和/或抗平滑肌抗體（anti-smooth muscle antibody, SMA）陽(yáng)性。Ⅱ型AIH（AIH-2）：抗肝腎微粒體抗體1型 （anti-liver kidney microsomal type 1 antibody, 抗 LKM-1）和 /或抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原1型抗體（anti-liver cytosol type 1 antibody, 抗LC-1）陽(yáng)性。兒童自身抗體滴度通常低于成人被認(rèn)為是陽(yáng)性的臨界值[7]，如成人自身抗體滴度≥1∶40是陽(yáng)性，而兒童ANA和SMA≥1∶20，抗LKM-1≥1∶10 就有臨床意義。抗可溶性肝抗原抗體（anti-soluble liver antigen antibody, 抗SLA）對(duì)AIH診斷有高度的特異性，陽(yáng)性提示病情更嚴(yán)重，預(yù)后更差?？怪行粤＜?xì)胞胞漿抗體（perinuclear neutrophil cytoplasm antibody,pANCA）在AIH-1、原發(fā)性硬化性膽管炎和炎癥性腸?。╥n fl ammatory bowel disease, IBD）中常被檢測(cè)到，AIH-2中則幾乎檢測(cè)不到[7]。無(wú)論成人還是兒童AIH，起病之初特別是在急性發(fā)作或暴發(fā)過(guò)程中，可能出現(xiàn)自身抗體低滴度甚至陰性，但在以后隨訪中可檢測(cè)到。這常常給早期診斷帶來(lái)困難。

1.3 臨床表現(xiàn) 兒童AIH的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性。歐洲最大隊(duì)列研究中總結(jié)了兒童AIH臨床表現(xiàn)[4，8-12]：①類(lèi)似于急性病毒性肝炎樣表現(xiàn)，如乏力、惡心、嘔吐、厭食、關(guān)節(jié)痛、腹痛、黃疸、尿黃、大便灰白（40%～50%AIH-1或AIH-2患者）。②起病后2周～2個(gè)月內(nèi)可發(fā)展成暴發(fā)性肝衰竭伴II～I(xiàn)V級(jí)肝性腦病 （3%AIH-1，25%AIH-2患者）。③起病隱匿，非特異性癥狀（如持續(xù)疲勞、反復(fù)黃疸、閉經(jīng)、頭痛、厭食、關(guān)節(jié)痛、腹痛、腹瀉、體質(zhì)量減輕）在確診AIH前可持續(xù)6個(gè)月至數(shù)年（40%AIH-1，25%AIH-2患者）。④無(wú)黃疸或肝病史而出現(xiàn)肝硬化和門(mén)脈高壓的并發(fā)癥，如食道/胃底靜脈曲張導(dǎo)致的嘔血、出血傾向、脾大（10%AIH-1或AIH-2患者）。⑤無(wú)任何癥狀或體征，偶然發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。無(wú)論有無(wú)臨床表現(xiàn)，至少1/3患者確診時(shí)已發(fā)生肝硬化，說(shuō)明疾病是長(zhǎng)期活動(dòng)過(guò)程[11，21]。兒童AIH病情可呈波動(dòng)性，即急性發(fā)作與自發(fā)臨床和生化緩解會(huì)交替出現(xiàn)，這種情況并不少見(jiàn)，容易導(dǎo)致診斷和治療的延誤。因此，建議有長(zhǎng)期或嚴(yán)重肝病癥狀和體征的兒童都應(yīng)懷疑并排除AIH。

兒童AIH-1占至少2/3病例，常出現(xiàn)在青春期。AIH-2則發(fā)生在更小年齡，包括嬰兒期。兩種類(lèi)型的病情嚴(yán)重程度相似，AIH-2更傾向于發(fā)生急性肝衰竭且最終更難停藥[11]。兩種類(lèi)型中約40%患者有自身免疫性疾病家族史，約20%患者在確診AIH或隨訪中出現(xiàn)相關(guān)的自身免疫性疾病，如甲狀腺炎、IBD、溶血性貧血、白癜風(fēng)、乳糜瀉、胰島素依賴(lài)型糖尿病、白塞氏病、干燥綜合征、腎小球腎炎、特發(fā)性血小板減少癥、蕁麻疹、甲狀旁腺功能減退和阿狄森氏?。ㄖ饕贏IH-2）[11，13]。

1.4 免疫學(xué)檢查 IgG和/或γ-球蛋白升高是兒童AIH特征性的血清免疫學(xué)改變。IgG通常在發(fā)病時(shí)升高，經(jīng)免疫抑制治療后可逐漸恢復(fù)正常。所以，IgG不僅有助于診斷，更是評(píng)估治療應(yīng)答的重要指標(biāo)。但約有15%AIH-1和25%AIH-2患者IgG水平正常，特別是在急性發(fā)作期。而這些IgG在正常范圍的患者，經(jīng)治療后也會(huì)出現(xiàn)IgG水平下降。研究發(fā)現(xiàn)約 40%AIH-2 患者 IgA 缺失[11，14，21]。

1.5 病理特點(diǎn) 肝組織學(xué)檢查對(duì)兒童AIH非常重要，是明確診斷、評(píng)估纖維化程度、協(xié)助診斷重疊綜合征和可能伴隨疾病的金標(biāo)準(zhǔn)。界面性肝炎是典型的組織學(xué)特征，但并非AIH所獨(dú)有。大量漿細(xì)胞在門(mén)管區(qū)和界面、甚至肝小葉內(nèi)浸潤(rùn)是另一個(gè)特征性改變，但是少量漿細(xì)胞浸潤(rùn)并不能排除AIH診斷。最近研究則發(fā)現(xiàn)，穿入現(xiàn)象（淋巴細(xì)胞進(jìn)入肝細(xì)胞胞漿）和肝細(xì)胞呈玫瑰花結(jié)樣改變比界面性肝炎或漿細(xì)胞大量浸潤(rùn)更有意義，與診斷顯著相關(guān)[15-16]。AIH急性發(fā)作和復(fù)發(fā)時(shí)，伴有橋接壞死的全小葉性肝炎是一個(gè)常見(jiàn)特點(diǎn)。然而并非所有患者都有上述典型病理特點(diǎn)，有研究表明僅56%AIH患者有典型的界面性肝炎、淋巴和漿細(xì)胞浸潤(rùn)、穿入現(xiàn)象和玫瑰花結(jié)樣改變[16]。另外，一小部分典型AIH患者也可有膽管周?chē)仔圆∽?，但如果膽管病變顯著則提示重疊硬化性膽管炎[8]。AIH導(dǎo)致急性肝衰竭的組織學(xué)損傷主要在小葉中央?yún)^(qū)，表現(xiàn)為肝細(xì)胞大面積壞死和多小葉塌陷，與其他病因?qū)е碌母嗡ソ叱o(wú)法鑒別[9，17]。

1.6 診斷標(biāo)準(zhǔn) 兒童AIH需要綜合臨床表現(xiàn)、血清生化、免疫學(xué)檢查和組織學(xué)特征進(jìn)行診斷，但一定要排除與AIH有相似血清和組織學(xué)特征的其他已知肝?。ㄈ缫倚透窝?、丙型肝炎、戊型肝炎、Wilson病、非酒精性脂肪性肝炎、藥物性肝?。?。國(guó)際自身免疫性肝炎小組（International Autoimmune Hepatitis Group, IAIHG） 制定的綜合和簡(jiǎn)化診斷兩種積分系統(tǒng)并不適合兒童，特別是暴發(fā)性肝衰竭時(shí)[18-19]。另外，兒童自身抗體滴度通常低于成人，IAIHG積分系統(tǒng)也不能鑒別兒童AIH和ASC[8]。所以，2017年歐洲兒科胃腸病、肝病和營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)（European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition,ESPGHAN）發(fā)表的《兒童自身免疫性肝病的診斷和治療共識(shí)》中提出了兒童診斷評(píng)分系統(tǒng)，但需要進(jìn)一步驗(yàn)證[20]（表1）。

1.7 治療 兒童AIH多進(jìn)展迅速，但對(duì)免疫抑制劑應(yīng)答敏感。除伴有肝性腦病的暴發(fā)性肝衰竭外，緩解率可高達(dá)90%[4，8，11-12]，故一旦確診，應(yīng)立即開(kāi)始治療以阻止病情進(jìn)展。

1.7.1 治療目標(biāo) 兒童AIH治療目標(biāo)是減少或消除肝臟炎癥，誘導(dǎo)緩解，改善癥狀，延長(zhǎng)生存期[20-21]。兒童AIH治療分誘導(dǎo)緩解和維持緩解2個(gè)階段。兒童AIH緩解的定義比成人更嚴(yán)格，目前的標(biāo)準(zhǔn)是轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平恢復(fù)正常，自身抗體陰性或低滴度，肝組織的炎癥反應(yīng)消退[21]。需要注意的是，肝組織學(xué)應(yīng)答滯后于生化應(yīng)答，臨床/生化/免疫學(xué)的緩解并不總是反映組織學(xué)緩解，這點(diǎn)在停藥時(shí)很關(guān)鍵。治療期間約40%患者會(huì)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)是指病情緩解后轉(zhuǎn)氨酶水平再次升高，需要臨時(shí)增加激素劑量。復(fù)發(fā)的重要原因：①依從性差，尤其是青少年。②為了減少激素對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的不良影響改為隔日服用。實(shí)際上每日小劑量激素更能有效控制病情，降低不良反應(yīng)，而且不影響最終身高。

表1 兒童自身免疫性肝病診斷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Proposed scoring criteria for the diagnosis of juvenile autoimmune liver disease

1.7.2 標(biāo)準(zhǔn)治療方案 強(qiáng)的松龍（或強(qiáng)的松）2.0 mg/（kg·d）（最大量 60.0 mg/d），根據(jù)轉(zhuǎn)氨酶下降水平，在4～8周內(nèi)逐漸減量至維持量2.5～5.0 mg/d[2，22]。在前2個(gè)月大多數(shù)患者轉(zhuǎn)氨酶水平可下降80%，但完全恢復(fù)正?？赡苄枰獛讉€(gè)月[2]。各中心聯(lián)合硫唑嘌呤的時(shí)間因使用的方案而不同。一些中心只有出現(xiàn)嚴(yán)重激素不良反應(yīng)或者在激素治療中轉(zhuǎn)氨酶水平停止下降，才加硫唑嘌呤。其他中心則經(jīng)過(guò)幾周（通常2周）激素治療后再加硫唑嘌呤0.5～2.0 mg/（kg·d）。無(wú)論何種方案，85%患者最終都需要加硫唑嘌呤。還有些中心起始治療就聯(lián)合激素和硫唑嘌呤[10]，但建議謹(jǐn)慎使用這種方案，因?yàn)榱蜻蜞堰视懈味拘?，尤其是?duì)肝硬化和嚴(yán)重黃疸患者。一項(xiàng)回顧性分析表明，硫唑嘌呤+潑尼松龍起始聯(lián)合治療組有更高的不良反應(yīng)（93%，包括多毛、痤瘡、妊娠紋、皮下脂肪異常分布、肥胖）和復(fù)發(fā)率（67%）[23]，而激素誘導(dǎo)治療后根據(jù)結(jié)果加硫唑嘌呤組的不良反應(yīng)是18%～38%，復(fù)發(fā)率33%～36%[8，11]。故2017年ESPGHAN《兒童自身免疫性肝病的診斷和治療共識(shí)》中推薦激素治療4～6周后，如果沒(méi)有充分生化應(yīng)答，應(yīng)加用硫唑嘌呤0.5 mg/（kg·d）逐漸至 2.0 ～ 2.5 mg/（kg·d）[20]。

1.7.3 替代治療方案 替代治療方案的目的：①誘導(dǎo)緩解，在初始治療時(shí)就盡量減少激素應(yīng)用以避免不良反應(yīng)。②治療難治性患者（即對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案不能耐受或無(wú)應(yīng)答的患者）。

誘導(dǎo)緩解：布地奈德是第二代糖皮質(zhì)激素，肝臟首過(guò)清除率＞90%，比潑尼松（龍）不良反應(yīng)更少，患者更能耐受[24]。但是不能用于肝硬化，至少影響1/3患者。這是因?yàn)樵诟斡不T(mén)脈側(cè)支循環(huán)開(kāi)放患者中，布地奈德可通過(guò)側(cè)支循環(huán)直接進(jìn)入體循環(huán)而失去首過(guò)效應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)還可能有增加門(mén)脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)納入160例成人AIH和46例兒童AIH的歐洲試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)布地奈德+硫唑嘌呤組治療6個(gè)月后緩解率是60%，而潑尼松+硫唑嘌呤組只有39%。而單獨(dú)分析兒童AIH組數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，布地奈德+硫唑嘌呤組與潑尼松+硫唑嘌呤組治療6個(gè)月后緩解率分別為16%和15%，治療12個(gè)月后為50%和42%，兩組不良反應(yīng)相似，但潑尼松組兒童體質(zhì)量增加的幾率更高[25]。應(yīng)用布地奈德的緩解率遠(yuǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)治療方案，因此建議謹(jǐn)慎使用布地奈德誘導(dǎo)青少年AIH緩解[5]。另外，初治患者單用環(huán)孢素A治療6個(gè)月后獲得緩解，隨后加潑尼松和硫唑嘌呤，1個(gè)月后停環(huán)孢素A。該方案已成功用于克羅地亞少數(shù)AIH患者[26]，然而是否比標(biāo)準(zhǔn)治療更有優(yōu)勢(shì)有待于評(píng)估。他克莫司是一種比環(huán)孢素A更有效的免疫抑制劑，已有報(bào)道將其用于誘導(dǎo)成人AIH緩解。僅有一項(xiàng)研究將其用于治療青少年AIH，該研究納入了17例初治和3例標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的患者，結(jié)果表明他克莫司單藥治療不足以完全緩解大多數(shù)病例，但是可以減少潑尼松龍和硫唑嘌呤的劑量以避免不良反應(yīng)。服藥期間10例患者出現(xiàn)頭痛和/或復(fù)發(fā)性腹痛，1例因出現(xiàn)IBD、1例因肝功能惡化須要肝移植而停止治療[27]。

治療難治性患者：?jiǎn)崽纣溈挤吁ィ╩ycophenolate mofetil, MMF）對(duì)于難治性?xún)和颊呤且环N有前景的藥物。對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療不能誘導(dǎo)持續(xù)緩解或者不能耐受硫唑嘌呤的青少年AIH，MMF劑量是20 mg/kg，2次/d，與潑尼松龍聯(lián)合應(yīng)用已獲得成功[28]。最近一項(xiàng)關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的兒童AIH進(jìn)行二線(xiàn)用藥研究的薈萃分析表明，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素A、他克莫司）治療6個(gè)月時(shí)可能有最高應(yīng)答率，但不良事件發(fā)生率也最高。MMF是第二有效藥物且不良反應(yīng)較小，故建議將MMF作為二線(xiàn)治療的首選[29]。另有研究應(yīng)用抗B淋巴細(xì)胞單克隆抗體（利妥昔單抗）成功治療了2例難治性?xún)和疉IH患者[30]。該藥不良事件發(fā)生率較低，但在兒童自身免疫性疾病中與2.4%的敗血癥發(fā)生率有關(guān)。英夫利昔單抗可有效治療難治性AIH，包括1例兒童病例[31]。該藥的不良反應(yīng)有潛在嚴(yán)重感染和肝毒性，故應(yīng)仔細(xì)評(píng)估其作為挽救治療的利弊。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗TNF-α治療成人和兒童IBD或其他自身免疫性疾病過(guò)程中也可導(dǎo)致AIH[32]。AIH患者有影響免疫調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的缺陷，而西羅莫司是一種可選擇性擴(kuò)增體內(nèi)和體外調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的藥物，有研究用其治療4例難治性?xún)和疉IH患者，其中2例短期獲益[33]。

1.7.4 特殊類(lèi)型自身免疫性肝炎的治療 AIH表現(xiàn)為暴發(fā)性肝衰竭（AIH fulminant hepatic failure,AIH FHF）的治療存在爭(zhēng)議。有研究發(fā)現(xiàn)激素治療成人AIH FHF幾乎沒(méi)有獲益，容易發(fā)生膿毒癥。但近期一項(xiàng)兒科研究發(fā)現(xiàn)9例在移植中心待肝移植患者應(yīng)用潑尼松治療后4例恢復(fù)，其余5例仍需肝移植[9]。印度的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)13例急性重癥兒童AIH患者通過(guò)潑尼松治療后有10例（包括6例合并肝性腦病）獲救[12]。

1.7.5 療程和停藥時(shí)機(jī) 目前推薦兒童AIH至少治療2～3年。只有在轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平正常及自身抗體陰性（或免疫熒光法檢測(cè)ANA/SMA最大滴度為1∶20）至少1年的情況下才嘗試停藥[20]。停藥前應(yīng)復(fù)查肝組織活檢，如果肝臟仍有殘留的炎癥，即使血液檢查正常，也預(yù)示有復(fù)發(fā)的可能[21，23]。按照此方案，20%AIH-1可能成功的長(zhǎng)期停藥，AIH-2卻無(wú)法停藥。所有患者中約45%嘗試停藥后復(fù)發(fā)[8]。最近一項(xiàng)兒科回顧性研究發(fā)現(xiàn)，16例AIH-1患者中，14例成功停藥，無(wú)1例AIH-2患者成功停藥?；颊呶茨艹晒νＫ幙赡芘c國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率升高、pANCA陽(yáng)性、肝硬化和非肝臟自身免疫疾病存在有關(guān)[34]。

1.7.6 肝移植 肝移植是兒童AIH導(dǎo)致的終末期肝病和急性肝衰竭的補(bǔ)救治療方法。因兒童AIH導(dǎo)致的肝移植占?xì)W洲和美國(guó)兒童肝移植的2%～5%，肝移植后5年生存率達(dá)80%～90%。復(fù)發(fā)率38%～83%，從移植到復(fù)發(fā)的平均時(shí)間是5 年[20]。

2 自身免疫性硬化性膽管炎

兒童ASC是一種明確的自身免疫介導(dǎo)的硬化性膽管炎。硬化性膽管炎是一類(lèi)影響肝內(nèi)和/或肝外膽管，導(dǎo)致膽管損傷和肝臟纖維化的慢性炎癥性疾病。隨著膽管造影的應(yīng)用，兒童硬化性膽管炎的確診率逐漸增加。

一項(xiàng)關(guān)于兒童ASC和AIH流行率的研究中，經(jīng)膽管造影檢查后發(fā)現(xiàn)ASC與AIH-1的發(fā)病率一樣普遍[8]，兒童ASC和AIH的臨床特征進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)：①50%ASC患者是男性。②ASC和AIH-1患者都經(jīng)常出現(xiàn)腹痛、體質(zhì)量減輕、間斷黃疸。③45%ASC患者合并IBD，AIH僅20%。④ASC和AIH患者均ANA和/或SMA陽(yáng)性。⑤90%ASC患者血清IgG水平明顯升高。⑥肝功能檢測(cè)不能鑒別ASC和AIH。⑦IAIHG兩種積分系統(tǒng)也不能鑒別ASC和AIH，因?yàn)槠洳缓懝茉煊皺z查。⑧75%ASC患者pANCA陽(yáng)性，AIH-1有45%，AIH-2僅10%[8]。常在膽汁淤積性疾病中升高的ALP和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶卻在ASC早期正?；蛘咻p度升高，而 ALP/AST比值顯著升高。

兒童ASC與IBD有顯著相關(guān)性，60%～90%ASC合并IBD[35]。超過(guò)2/3 ASC患者有潰瘍性結(jié)腸炎，其他的有原因不明結(jié)腸炎或克羅恩病。IBD可以在ASC確診前數(shù)年出現(xiàn)，或者同時(shí)診斷，或在隨訪中被發(fā)現(xiàn)[35]。最近有研究表明ASC相關(guān)慢性IBD可能不同于典型潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。

幾乎所有兒童ASC與AIH-1患者都有相似自身免疫學(xué)和組織學(xué)特征（表2），只有通過(guò)膽管造影才能鑒別診斷，ASC常在起病時(shí)就有膽管病變。盡管25% ASC患者膽管造影異常，卻沒(méi)有膽管受累的組織學(xué)特征。相反27%確診AIH患者組織學(xué)上卻有膽管病變（包括膽管損傷、急性和/或慢性膽管炎、膽汁性界面炎）[8]。最近一項(xiàng)研究也證實(shí)ASC和AIH組織學(xué)特征是重疊的[36]。臨床中ASC經(jīng)常被誤診為AIH-1進(jìn)行治療，只有隨訪中出現(xiàn)明顯膽汁淤積生化特征時(shí)才會(huì)被診斷ASC，因此建議所有初診AIH患者都應(yīng)進(jìn)行膽管造影檢查。

如果按照兒童AIH標(biāo)準(zhǔn)方案及早開(kāi)始治療兒童ASC，則患者的肝臟炎癥應(yīng)答良好，生化和免疫指標(biāo)可恢復(fù)正常，有很好的中長(zhǎng)期生存率。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)兒童AIH和ASC對(duì)潑尼松龍±硫唑嘌呤都有良好應(yīng)答，兩組療效沒(méi)有差別[37]。但是仍有約50%ASC患者膽管病變會(huì)進(jìn)展，尤其伴有難治性IBD，會(huì)導(dǎo)致終末期肝病須要肝移植[8]。一項(xiàng)治療兒童ASC的前瞻性研究中加入熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）治療，但其阻止膽管病變進(jìn)展的作用需進(jìn)一步評(píng)估[11]。2017年ESPGHAN《兒童自身免疫性肝病的診斷和治療共識(shí)》中推薦ASC治療方案：潑尼松龍±硫唑嘌呤+UDCA，UDCA 劑量不超過(guò) 15 mg/（kg·d）[20]。ASC預(yù)后比AIH差，肝移植后的復(fù)發(fā)比AIH更常見(jiàn)。

表2 AIH-1、AIH-2和ASC鑒別Table 2 Comparison between AIH-1, AIH-2 and ASC

3 肝移植后新發(fā)自身免疫性肝炎

肝移植后新發(fā)AIH是指兒童因其他疾病行肝移植后出現(xiàn)AIH，發(fā)病率2%～6%[38-40]，與經(jīng)典AIH有相同的特征。一項(xiàng)最大的兒童單中心研究發(fā)現(xiàn)，788例肝移植患者中有41例（5.2%）出現(xiàn)新發(fā)AIH，排斥反應(yīng)和激素依賴(lài)是發(fā)展成該病的危險(xiǎn)因素[40]。兒童肝移植后新發(fā)AIH最常見(jiàn)的組織學(xué)特征是小葉性肝炎，通常無(wú)界面炎或顯著漿細(xì)胞浸潤(rùn)[41]。兒童肝移植后新發(fā)AIH對(duì)傳統(tǒng)抗排斥治療無(wú)應(yīng)答，只對(duì)AIH的經(jīng)典治療有效。單用潑尼松龍、潑尼松龍與硫唑嘌呤或者潑尼松龍與MMF聯(lián)合治療，可以取得很好療效。激素在兒童肝移植后新發(fā)AIH的維持治療中很重要，應(yīng)用激素治療的患者病情都沒(méi)有進(jìn)展，而無(wú)激素治療的患者都發(fā)展成肝硬化甚至死亡或者需要再移植[42]。