長(zhǎng)鏈非編碼RNA—LINC01772對(duì)肝細(xì)胞肝癌預(yù)后的影響

袁新 王锃涵 余祖江

【摘要】 目的： 分析長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA） LINC01772及肝細(xì)胞肝癌臨床相關(guān)指標(biāo)與預(yù)后的相關(guān)性，以期為改善肝細(xì)胞肝癌患者的臨床結(jié)局，延長(zhǎng)生存期提供新的思路。 方法： 從癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）中下載有關(guān)HCC的基因組學(xué)數(shù)據(jù)和研究個(gè)體的臨床資料，并利用SPSS軟件比較分析不同LINC01772的表達(dá)量以及HCC患者的年齡、性別、TNM分期、血清AFP濃度、病例分級(jí)等臨床特性對(duì)HCC患者預(yù)后情況的影響。 結(jié)果： HCC癌組織的TNM分期及LINC01772的表達(dá)量與患者的無(wú)進(jìn)展生存期（Progress Free Survival，PFS）存在顯著相關(guān)性（P<0.05）。 結(jié)論： LINC01772與HCC的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，有望成為HCC預(yù)測(cè)預(yù)后的潛在生物學(xué)標(biāo)志物。

【關(guān)鍵詞】 長(zhǎng)非編碼RNA-LINC01772；肝細(xì)胞肝癌；癌癥基因組圖譜；患者預(yù)后

【中圖分類號(hào)】R730.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-6851（2019）05-220-01

肝癌是與癌癥相關(guān)的死亡最常見(jiàn)的原因之一[1]。肝細(xì)胞肝癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）占所有肝癌病例的70%～90%。雖然我國(guó)HCC的發(fā)病率和死亡率有明顯下降的趨勢(shì)，但是龐大的人口基數(shù)和快速的人口增長(zhǎng)仍然導(dǎo)致大量新的HCC病例[2]。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA， lncRNA）是長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸的轉(zhuǎn)錄本，沒(méi)有蛋白質(zhì)編碼能力。長(zhǎng)基因間非編碼RNA（lincRNAs）是長(zhǎng)非編碼RNA（lncRNA）的亞型，其參與了發(fā)育、分化和致癌等多種生物學(xué)過(guò)程[3]。LINC01772是lincRNA的一種，在HCC中的具體機(jī)制和作用尚待闡明。本研究旨在通過(guò)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)探究LINC01772與HCC預(yù)后的關(guān)系，探討其是否可以成為預(yù)測(cè)肝細(xì)胞肝癌無(wú)進(jìn)展生存期的指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中選取肝細(xì)胞肝癌的高通量測(cè)序表達(dá)譜數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)時(shí)間截止至2017年7月。運(yùn)用R軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，剔除基因表達(dá)情況、一般資料、臨床病理特征或預(yù)后情況不完整的個(gè)體資料，得到具有完整數(shù)據(jù)的病例345例（包含30例配對(duì)的癌旁組織的數(shù)據(jù)）。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)庫(kù)分類

依據(jù)研究對(duì)象的年齡、性別、TNM分期、血清AFP濃度及病理學(xué)分級(jí)等資料的不同等級(jí)進(jìn)行分類預(yù)處理。根據(jù)LINC01772的中位表達(dá)量將HCC癌組織分為高表達(dá)組和低表達(dá)組。

1.2.2 統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用單因素多因素COX回歸模型分析LINC01772表達(dá)水平與HCC患者預(yù)后的關(guān)系。以a=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

LINC01772表達(dá)水平與HCC患者預(yù)后情況的相關(guān)性

取HCC患者的年齡、性別、TNM分期、血清AFP濃度、病理學(xué)分級(jí)和LINC01772表達(dá)水平為協(xié)變量進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析。結(jié)果顯示，LINC01772高水平表達(dá)的HCC患者的PFS顯著低于LINC01772低水平表達(dá)者（P<0.05）。采用單變量COX回歸模型和多變量COX回歸模型分析各種臨床參數(shù)在生存率中的價(jià)值，單因素分析結(jié)果顯示TNM分期以及LINC01772的表達(dá)與患者PFS顯著相關(guān)（P<0.05）；此外，取HCC患者的TNM分期和LIN01772表達(dá)水平為協(xié)變量進(jìn)行對(duì)因素回歸分析，TNM分期與LINC01772表達(dá)水平均為HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，詳見(jiàn)表1。

3 討論

肝細(xì)胞肝癌（HCC）已成為中國(guó)癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[4]。雖然在診斷和手術(shù)治療方面取得了很大進(jìn)展，但復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率仍然很高。此外，HCC患者通常在中晚期階段被初步診斷，HCC晚期疾病患者的預(yù)后仍未得到保證[5]。因此，積極探索HCC分子機(jī)制，尋找影響肝癌預(yù)后的相關(guān)因素，對(duì)延長(zhǎng)患者生存期，進(jìn)一步制定診療計(jì)劃有著重要的作用。

研究表明，長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）是地址代碼的關(guān)鍵組成部分，允許將基因、染色體和蛋白質(zhì)復(fù)合物運(yùn)輸?shù)狡淠康牡?，但需要激活或停用[6]。lncRNA與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān) ，可作為許多人類惡性腫瘤的潛在診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物，包括肺癌[7]、乳腺癌[8]和結(jié)腸癌[9]。源自某些基因的基因間區(qū)域的lincRNA起著競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA的作用并隔離miRNA，靶向染色質(zhì)修飾復(fù)合物或RNA結(jié)合蛋白以改變基因表達(dá)。LINC01772是一種新發(fā)現(xiàn)的lncRNA，有學(xué)者報(bào)到了其在肝癌中的表達(dá)及臨床意義，但其對(duì)HCC的預(yù)后影響尚不清楚[10]。

本研究通過(guò)挖掘TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)LINC01772在HCC和癌旁組織中的信息，推斷LINC01772對(duì)HCC患者預(yù)后的影響，得出了HCC癌組織的TNM分期及LINC01772的表達(dá)量與患者的無(wú)進(jìn)展生存期（Progress Free Survival，PFS）存在顯著相關(guān)性（P<0.05）的結(jié)論，證實(shí)了LINC01772具有判斷肝細(xì)胞肝癌預(yù)后情況的參考價(jià)值。

參考文獻(xiàn)：

[1] Bray F， Ferlay J， Soerjomataram I， Siegel RL， Torre LA， Jemal A. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018；68：394–424.

[2] Omata M， Cheng A L， Kokudo N， et al. Asia-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatocellular carcinoma： a 2017 update[J]. Hepatology International， 2017， 11（4）：1-54.

[3] Shen P， Pichler M， Chen M， et al. To Wnt or Lose： The Missing Non-Coding Linc in Colorectal Cancer[J]. International Journal of Molecular Sciences， 2017， 18（9）：2003.

[4] Jemal A， Bray F， Center MM， et al. Global cancer statistics.[J]. Ca A Cancer Journal for Clinicians， 2015， 61（2）：69-90.

[5] Stefano， Colagrande， Andrea， et al. challenges of advanced hepatocellular carcinoma[J]. 世界胃腸病學(xué)雜志：英文版， 2016， 22（34）：7645-7659.

[6] Batista P， Chang H. Long Noncoding RNAs： Cellular Address Codes in Development and Disease[J]. Cell， 2013， 152（6）：1298-1307.

[7] Redis R S， Sieuwerts A M， Look M P， et al. CCAT2， a novel long non-coding RNA in breast cancer： expression study and clinical correlations[J]. Oncotarget， 2013， 4（10）：1748-1762.

[8] Gutschner T， Hmmerle M， Eimann M， et al. The Noncoding RNA MALAT1 Is a Critical Regulator of the Metastasis Phenotype of Lung Cancer Cells[J]. Cancer Research， 2013， 73（3）：1180-1189.

[9] Qian Liu， Jianguo Huang， Nanjiang Zhou， et al. LncRNA loc285194 is a p53-regulated tumor suppressor[J]. Nucleic Acids Research， 2013， 41（9）：4976-4987.

[10] 張德慧， 嚴(yán)雨姮. 長(zhǎng)鏈非編碼RNA LINC01772在肝細(xì)胞肝癌中的表達(dá)及臨床意義[J]. 健康必讀， 2018（36）.120.