右美托咪定對(duì)西寧地區(qū)高原紅細(xì)胞增多癥手術(shù)患者圍手術(shù)期血栓彈力圖變化的影響

索才讓杰 鄭峰

[摘要] 目的 探討右美托咪定對(duì)西寧地區(qū)高原紅細(xì)胞增多癥手術(shù)患者圍手術(shù)期血栓彈力圖變化的影響。 方法 選擇我院2016年3月～2017年6月收治的106例西寧地區(qū)高原紅細(xì)胞增多癥手術(shù)患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀(guān)察組，各53例，兩組患者均給予氣管內(nèi)插管全身麻醉，其中觀(guān)察組患者在麻醉誘導(dǎo)前10 min給予右美托咪定，對(duì)照組給予等量的生理鹽水，比較兩組患者手術(shù)前后的動(dòng)脈血氧合、應(yīng)激反應(yīng)以及血栓彈力圖指標(biāo)差異。 結(jié)果 術(shù)前兩組患者的動(dòng)脈血氧合指標(biāo)、應(yīng)激指標(biāo)以及血栓彈力圖參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與術(shù)前相比，觀(guān)察組患者術(shù)后動(dòng)脈血氧合指標(biāo)無(wú)明顯變化，對(duì)照組術(shù)后血氧分壓（partial pressure of oxygen，PaO2）、血氧飽和度（Blood oxygen saturation，SaO2）值明顯升高（P<0.05），而平均動(dòng)脈壓（Mean arterial pressure，MAP）、心率（Heart rate，HR）無(wú)明顯變化;觀(guān)察組患者術(shù)后應(yīng)激指標(biāo)無(wú)明顯變化，對(duì)照組明顯升高;對(duì)照組患者術(shù)后的凝血反應(yīng)時(shí)間（Coagulation reaction time，R）和凝血時(shí)間（Clotting time，K）值明顯降低（P<0.05），α、最大振幅（Maximum amplitude，MA）、凝血綜合指數(shù)（coagulation index，CI）和纖溶指數(shù)（fibrinolysis index，LY30）值明顯升高，觀(guān)察組無(wú)明顯變化。 結(jié)論 右美托咪定用于西寧地區(qū)高紅癥手術(shù)患者可以增強(qiáng)圍術(shù)期應(yīng)激耐受性，改善圍術(shù)期凝血以及纖溶功能。

[關(guān)鍵詞] 右美托咪定;高紅癥;應(yīng)激反應(yīng);血栓彈力圖

[中圖分類(lèi)號(hào)] R614 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2019）08-0131-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of dexmedetomidine on perioperative thromboelastography in patients with altitude polycythemia during Xining district. Methods A total of 106 patients with high altitude polycythemia in Xining from March 2016 to June 2017 were selected as study subjects and randomly divided into control group and observation group， with 53 cases in each group， both groups were given endotracheal intubation general anesthesia， the observation group patients were given dexmedetomidine 10 min before the induction of anesthesia， the control group was given the same amount of saline， differences in arterial oxygenation， stress response and thromboelastometry before and after surgery were compared between the two groups. Results There was no significant difference in arterial oxygenation index， stress index and thromboelastography parameters between the two groups before surgery（P>0.05）. Compared with that before operation， there was no significant change of arterial oxygenation index after operation in the observation group. The PaO2 and SaO2 values in the control group were significantly increased（P<0.05）， but the MAP and HR had no significant change. There was no significant change in the postoperative stress index in the observation group， but the control group was significantly higher. Compared with preoperative， the R and K values of the control group were significantly lower（P<0.05）， while the values of α， MA， CI and LY30 were significantly higher， There were no significant changes in the indicators of the observation group. Conclusion Dexmedetomidine for patients with hyperviscosity in Xining can enhance perioperative stress tolerance and improve perioperative coagulation and fibrinolysis.

[Key words] Dexmedetomidine; Hyperviscosity; Stress response; Thrombelastography

高原紅細(xì)胞增多癥（high altitude polycythemia，HAPC）是由于人體長(zhǎng)期處于氧氣含量較低的高原環(huán)境中，從而引起機(jī)體紅細(xì)胞代償性增生，血液黏度升高，進(jìn)而引起氣促、頭痛、頭暈等一系列臨床癥狀的一種高原慢性疾病[1]。其發(fā)病率與性別以及種族等存在一定的關(guān)系，調(diào)查顯示，西寧地區(qū)男性患病率約為6.03%，女性患病率約為0.96%，存在一定的性別差異，另外，原住民的發(fā)病率約為1.10%，平原新遷入者發(fā)病率約為5.63%[2]。HAPC患者由于其特殊的病理結(jié)構(gòu)，其進(jìn)行手術(shù)時(shí)較非HAPC患者更容易發(fā)生凝血系統(tǒng)以及纖溶系統(tǒng)功能障礙[3]。而進(jìn)行手術(shù)的患者經(jīng)受過(guò)創(chuàng)傷以后，會(huì)經(jīng)歷出血、凝固、愈合、纖溶一系列完整的變化過(guò)程，如何較為準(zhǔn)確地推測(cè)纖維蛋白、凝血因子以及血小板的凝血狀態(tài)顯得尤為重要。臨床上目前較為常用的纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)ib）、活化部分凝血活酶時(shí)間（Activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時(shí)間（Prothrombin time，PT）以及凝血酶時(shí)間（Thrombin time，TT）等常規(guī)凝血功能指標(biāo)僅能夠部分反映凝血系統(tǒng)的某個(gè)點(diǎn)的狀態(tài)，不能夠形成一個(gè)線(xiàn)性的系統(tǒng)監(jiān)測(cè)，判定結(jié)果具有一定的局限性[4]。而血栓彈力圖（Thromboelastogram，TEG）是一種以細(xì)胞學(xué)為基礎(chǔ)的凝血纖溶功能檢測(cè)技術(shù)，它是通過(guò)全血檢驗(yàn)檢測(cè)凝血因子功能、血小板的聚集粘附功能以及相關(guān)細(xì)胞成分的相互作用，通過(guò)圖形的方式對(duì)血凝塊的穩(wěn)定性、強(qiáng)度以及形成時(shí)間進(jìn)行系統(tǒng)描述，可以及時(shí)準(zhǔn)確地反映機(jī)體的凝血纖溶狀態(tài)[5]。右美托咪定是一種腎上腺受體激動(dòng)劑，臨床研究表明其對(duì)HAPC手術(shù)患者血凝及纖溶功能具有一定的改善作用。故本文探討右美托咪定對(duì)西寧地區(qū)高原紅細(xì)胞增多癥手術(shù)患者圍手術(shù)期血栓彈力圖變化的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2016年3月～2017年6月收治的106例西寧地區(qū)高原紅細(xì)胞增多癥手術(shù)患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀(guān)察組，各53例，所有患者均符合HAPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，上述兩組患者一般資料方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 ? 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考《現(xiàn)代高原急癥急救學(xué)》中關(guān)于高原紅細(xì)胞增多癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，具體如下：①排除其他可引起紅細(xì)胞增多的疾病;②高原環(huán)境條件下，體征以及癥狀持續(xù)加重，脫離高原低氧環(huán)境后，得到明顯好轉(zhuǎn)，返回后又復(fù)發(fā);③紅細(xì)胞數(shù)不低于6.5×1012/L，紅細(xì)胞壓積不少于65%或者男性血紅蛋白不少于200 g/L，女性不少于180 g/L者;④臨床表現(xiàn)為眼球結(jié)合膜充血、睡眠障礙、氣短、頭痛、發(fā)紺、疲乏、頭暈等癥狀者;⑤移居或者少數(shù)世居于海拔3000 m以上者。

1.3 ASA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]

參考美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American society of anesthesiologists，ASA）制定的關(guān)于患者手術(shù)危險(xiǎn)性以及體質(zhì)情況的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，具體如下：①Ⅰ級(jí)為患者器官功能正常，營(yíng)養(yǎng)發(fā)育良好，擁有康健的體格;②Ⅱ級(jí)為健全的代償功能，系統(tǒng)性疾病較輕，有一定的外科疾病;③Ⅲ級(jí)為患者均具有相對(duì)嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病，軀體活動(dòng)限制性較強(qiáng)，但是能夠進(jìn)行基本的日常活動(dòng);④Ⅳ級(jí)為患者有非常嚴(yán)重的機(jī)體系統(tǒng)性疾病，不具有自我日常生活能力，病情危急，危險(xiǎn)度高;⑤Ⅴ級(jí)為經(jīng)醫(yī)學(xué)判斷存活時(shí)間為1 d左右的瀕危患者。

1.4 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者;②ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ者;③高原世居人群;④年齡在25～75歲之間者;⑤無(wú)右美托咪定以及相關(guān)麻醉藥物過(guò)敏者;⑥患者及家屬同意，并簽署知情協(xié)議書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有精神疾病病史者;②血液疾病病史者;③合并有心腦血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及惡性腫瘤者;④術(shù)前1周內(nèi)服用抗凝藥物、抗交感神經(jīng)以及鎮(zhèn)靜藥物者;⑤妊娠哺乳期患者;⑥急性、亞急性高原病癥者;⑦合并有肺癌、肺泡纖維變性、支氣管擴(kuò)張、支氣管炎、肺氣腫等慢性疾病者;⑧依從性差，中途退出者。

1.5 方法

兩組患者術(shù)前給予常規(guī)呼氣末二氧化碳濃度（End-tidal carbon dioxide concentration，PETCO2）、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、心率（HR）、平均動(dòng)脈壓（MAP）、心電圖（Electrocardiogram，ECG）以及腦電雙頻指數(shù)（Bispectral index，BIS）進(jìn)行監(jiān)測(cè)，局麻條件下給予患者右頸穿刺開(kāi)通靜脈通路[8]。觀(guān)察組患者在患者麻醉誘導(dǎo)前10 min給予其0.5 μg/kg的右美托咪定（國(guó)藥準(zhǔn)字H20110085，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司）泵注，之后通泵效應(yīng)室靶控（思路高CP-600 TCI）控制丙泊酚（國(guó)藥準(zhǔn)字H20123138，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司）的用量由初始的1.5 μg/mL，升至BIS在45～55的范圍，再通過(guò)泵效應(yīng)室靶控給予患者3 ng/mL瑞芬太尼（國(guó)藥準(zhǔn)字H20143315，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司），2 min以后再次給予0.6 mg/kg的羅庫(kù)溴銨（國(guó)藥準(zhǔn)字H20103495，華北制藥股份有限公司）靜脈滴注。1 min以后，給予患者行氣管插管，期間將患者的PETCO2維持在35～40 mmHg，在麻醉誘導(dǎo)的過(guò)程中，如果其心率>100次/min或者<50次/min時(shí)，給予患者0.5 mg/kg的艾司洛爾（國(guó)藥準(zhǔn)字H19991058，齊魯制藥有限公司）和5 μg/kg的阿托品（國(guó)藥準(zhǔn)字H41021256，遂成藥業(yè)股份有限公司）靜脈滴注，另外，如果插管前血壓高于基礎(chǔ)血壓的120%時(shí)，給予瑞芬太尼至正常水平，低于基礎(chǔ)血壓的80%時(shí)，給予0.5 μg/kg的去氧腎上腺素（國(guó)藥準(zhǔn)字H31021175，上海禾豐制藥有限公司）恢復(fù)血壓。插管結(jié)束后繼續(xù)給予0.5 μg/（kg·h）的右美托咪定維持麻醉。術(shù)中通過(guò)瑞芬太尼維持患者血壓，必要時(shí)給予艾司洛爾和阿托品維持心率。對(duì)照組患者將麻醉誘導(dǎo)前的右美托咪定以等量的生理鹽水代替。

1.6 觀(guān)察指標(biāo)

①觀(guān)察記錄兩組患者手術(shù)前后的動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、心率（HR）以及平均動(dòng)脈壓（MAP）。②分別于手術(shù)前后抽取5 mL的中心靜脈血，采用放射免疫法檢測(cè)血漿皮質(zhì)醇（Cortisol，COR）、去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）以及腎上腺素（Adrenaline，E）。③取上述2 mL中心靜脈血放入枸櫞酸納抗凝BD試管中，向其中加入KoLin試劑激活4 min，再向含有0.2 mol/L CaCl2溶液的反應(yīng)杯中加入340 μL的上述已激活的血液樣品，采用全自動(dòng)血栓彈力圖儀（Haemoscope公司，美國(guó)）測(cè)定TEG的相關(guān)參數(shù)：凝血反應(yīng)時(shí)間（R）、凝血時(shí)間（K）、α角、最大振幅（MA）、凝血綜合指數(shù)（CI）和纖溶指數(shù)（LY30）。其測(cè)定原理如下：盛有血液樣品的可以自動(dòng)調(diào)節(jié)溫度的不銹鋼盛血杯置于反應(yīng)池（可以4°45′角度轉(zhuǎn)動(dòng)）上，圓柱體與杯壁中間加入血液，當(dāng)血液未凝固而是液體時(shí)，杯子轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)阻力很小，不足以帶動(dòng)其中的圓柱體，故通過(guò)傳感器的信號(hào)表現(xiàn)則為一條直線(xiàn);當(dāng)樣品開(kāi)始凝固時(shí)，阻力增加，杯子轉(zhuǎn)動(dòng)的力量通過(guò)纖維蛋白的這種粘性阻力帶動(dòng)圓柱體轉(zhuǎn)動(dòng)，隨著血液凝固程度的增強(qiáng)，阻力逐漸增加，圓柱體的運(yùn)動(dòng)軌跡通過(guò)傳感器描繪的圖形也逐漸變化，進(jìn)而形成可以動(dòng)態(tài)反映血凝以及纖溶系統(tǒng)的血栓彈力圖[9]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)用軟件SPSS 20.0對(duì)上述數(shù)據(jù)進(jìn)行整理分析，其中計(jì)量資料采用（x±s）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)前后動(dòng)脈血氧合指標(biāo)變化

兩組患者手術(shù)前PaO2、SaO2、MAP以及HR值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。與術(shù)前相比，觀(guān)察組患者PaO2、SaO2、MAP以及HR術(shù)后均無(wú)明顯變化（P>0.05），對(duì)照組患者術(shù)后PaO2、SaO2值明顯升高（P<0.05），而MAP、HR無(wú)明顯變化（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者手術(shù)前后應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)變化

兩組患者術(shù)前E、NE、COR值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。與術(shù)前相比，觀(guān)察組患者術(shù)后E、NE、COR值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），對(duì)照組患者E、NE、COR值均明顯升高（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者手術(shù)前后血栓彈力圖參數(shù)變化

兩組患者術(shù)前的血栓彈力圖參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。與術(shù)前相比，觀(guān)察組患者術(shù)后的血栓彈力圖參數(shù)無(wú)顯著差異（P>0.05），而對(duì)照組患者術(shù)后的R和K值明顯降低，α、MA、CI、LY30值明顯升高（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

長(zhǎng)期處于高原缺氧環(huán)境下的患者可以通過(guò)多種途徑被誘發(fā)HAPC，具體如下：①HIF-粗紅細(xì)胞生成素（EPO）途徑，高原缺氧環(huán)境會(huì)誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子（Hypoxia-inducible factor，HIF）的分泌，HIF進(jìn)一步刺激機(jī)體肝臟以及腎臟分泌EPO，其可以與相關(guān)造血系統(tǒng)上的受體特異性結(jié)合，使絡(luò)氨酸蛋白激酶-2的相關(guān)途徑被激活，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)血紅蛋白、細(xì)胞骨架以及膜蛋白的表達(dá)分泌量，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞分泌量增加[10]。②長(zhǎng)期處于高原缺氧環(huán)境下，核因子-kappa B、核轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1相關(guān)信號(hào)增強(qiáng)，誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、內(nèi)皮素-1以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的高表達(dá)，其可以進(jìn)一步促進(jìn)非EPO依賴(lài)性紅細(xì)胞分泌量增加[11]。③紅細(xì)胞凋亡以及增殖紊亂：正常條件下，EPO介導(dǎo)的細(xì)胞增殖與Fas/FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡處于動(dòng)態(tài)平衡，而在高原缺氧環(huán)境下，其較強(qiáng)的紫外線(xiàn)照射可以對(duì)細(xì)胞線(xiàn)粒體進(jìn)行損傷，使細(xì)胞內(nèi)的鈣離子以及細(xì)胞色素C釋放增加，進(jìn)一步促進(jìn)紅細(xì)胞的凋亡，當(dāng)患者紅細(xì)胞水平高于凋亡水平時(shí)，即可誘發(fā)HAPC發(fā)生[12]。④基因變異途徑，研究顯示，高原低氧環(huán)境下的原住民會(huì)出現(xiàn)諸如PPARA、EGLN1等相關(guān)可以對(duì)抗缺氧環(huán)境的基因，降低體內(nèi)的血紅蛋白水平。而近期移居者細(xì)胞分裂周期蛋白-42mRNA表達(dá)較低，其可以抑制造血系統(tǒng)分泌紅細(xì)胞，其表達(dá)水平降低進(jìn)一步誘發(fā)HAPC的形成。

右美托咪定是一種高效的高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，可以通過(guò)與外周以及中樞的α2受體特異性結(jié)合，引起細(xì)胞的超極化以及離子通道傳導(dǎo)性的改變，對(duì)去甲腎上腺素的分泌產(chǎn)生抑制效果[13];另外，其還可以與橋腦藍(lán)斑核上的受體特異性結(jié)合產(chǎn)生抗焦慮以及鎮(zhèn)靜作用[14];右美托咪定可以通過(guò)較大劑量的α1受體激活與激活中樞以及外周的α2受體的雙重作用，產(chǎn)生強(qiáng)烈的心血管作用[15]。文中資料顯示，給予右美托咪定的觀(guān)察組患者PaO2、SaO2、MAP以及HR術(shù)后均無(wú)明顯變化，對(duì)照組患者術(shù)后PaO2、SaO2值明顯升高，而MAP、HR無(wú)明顯變化。這是由于長(zhǎng)期缺氧的高原居民組織充血，血液黏度升高淤滯，外周以及中樞化學(xué)感受器鈍化，促使低氧通氣反應(yīng)下降，肺部彌散以及通氣功能降低，影響患者的呼吸驅(qū)動(dòng)以及藥物代謝功能，而右美托咪定又可以改善彌散功能和肺通氣，使動(dòng)脈氧合增加，改善各相關(guān)組織的供氧。COR是一種糖皮質(zhì)激素，主要由腎上皮質(zhì)束狀帶分泌，是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的敏感指標(biāo)，交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮會(huì)引起機(jī)體NE、E濃度升高[16]。而右美托咪定由于具有較強(qiáng)的抑制神經(jīng)活性、抗焦慮以及鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效應(yīng)，可以一定程度抑制交感神經(jīng)活性，減少相應(yīng)激素分泌，減輕應(yīng)激反應(yīng)[17]。文中資料顯示，給予右美托咪定的觀(guān)察組患者TEG相關(guān)參數(shù)值無(wú)明顯差異，這是由于TEG可以全面的記錄患者血凝纖溶的整個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，其中α角、K時(shí)間以及R時(shí)間是患者凝血速度的表征，反映凝血強(qiáng)度的是MA值，LY30反映纖溶的亢進(jìn)程度[18]。而右美托咪定通過(guò)與脊髓α2上的受體特異性結(jié)合，對(duì)疼痛信號(hào)的傳導(dǎo)產(chǎn)生阻礙作用;與神經(jīng)節(jié)突觸前膜上的α2受體特異性結(jié)合，通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)，減少節(jié)前神經(jīng)腎上腺素的合成和分泌;另外其與突觸后膜上的β2受體相作用，降低去甲腎上腺素的釋放[19]。最后達(dá)到減緩心率、降血壓、降低交感神經(jīng)興奮的作用，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)氣管插管以及相關(guān)手術(shù)操作的耐受性，減輕呼吸抑制，使其血流動(dòng)力學(xué)相對(duì)趨于穩(wěn)定[20]。

綜上所述，右美托咪定用于西寧地區(qū)高紅癥手術(shù)患者可以增強(qiáng)圍術(shù)期應(yīng)激耐受性，改善圍術(shù)期凝血以及纖溶功能。

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