安宮牛黃丸聯(lián)合丁苯酞治療重癥腦梗死的效果

胡曉飛 朱先華 周艷

[摘要] 目的 探討安宮牛黃丸聯(lián)合丁苯酞對(duì)重癥腦梗死患者治療的效果。 方法 選取2015年1月～2017年12月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬臺(tái)州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的重癥腦梗死患者88例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各44例。對(duì)照組予常規(guī)西醫(yī)綜合治療，試驗(yàn)組在常規(guī)西醫(yī)綜合治療基礎(chǔ)上加用安宮牛黃丸聯(lián)合丁苯酞注射液治療。兩組療程均為14 d。分別于治療前、治療后7、14 d進(jìn)行格拉斯哥昏迷量表（GCS）和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）評(píng)分，并檢測(cè)血清神經(jīng)元烯醇化酶（NSE）及基質(zhì)金屬蛋白酶-13（MMP-13）水平。 結(jié)果 試驗(yàn)組療效總體優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。試驗(yàn)組治療后7，14 d的GCS評(píng)分均較對(duì)照組升高（P < 0.05）;治療后14 d的NIHSS評(píng)分、血清NSE水平及MMP-13水平均較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 安宮牛黃丸聯(lián)合丁苯酞注射液治療能降低重癥腦梗死患者意識(shí)障礙的程度，減輕中樞神經(jīng)損傷及神經(jīng)功能缺損，效果優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)綜合治療。

[關(guān)鍵詞] 安宮牛黃丸;丁苯酞;重癥腦梗死;格拉斯哥昏迷指數(shù);美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表;神經(jīng)元烯醇化酶;基質(zhì)金屬蛋白酶-13

[中圖分類(lèi)號(hào)] R743? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）03（a）-0076-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of Angong Niuhuang Pills combined with Butylphthalide on severe cerebral infarction. Methods From January 2015 to December 2017， 88 patients with severe cerebral infarction to the Department of Neurology of Taizhou Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University were selected and divided into experimental group and control group according to the random number table method， with 44 patients in each group. The control group was treated with conventional western medicine comprehensive treatment， and the experimental group was treated with Angong Niuhuang Pill combined with Butylphthalide injection on the basis of conventional western medicine comprehensive treatment. The treatment duration of both groups was 14 d. Glasgow coma scale （GCS） and National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） were scored before treatment， 7 d after treatment and 14 d after treatment， respectively， and serum neuron enolase （NSE） and matrix metalloproteinase-13 （mmp-13） levels were detected. Results The overall efficacy of the experimental group was better than that of the control group （P < 0.05）. The GCS scores of the experimental group were higher than that of the control group 7 d and 14 d after treatment （P < 0.05）. The NIHSS score， serum NSE level and mmp-13 level 14 d after treatment were lower than those in the control group， and the difference were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Angong Niuhuang Pill combined with Butylphthalide injection can reduce the degree of consciousness disorder in patients with severe cerebral infarction， reduce central nervous injury and neurological functional defects， and the effect is better than conventional western medicine comprehensive treatment.

[Key words] Angong Niuhuang Pill; Butylphthalide; Severe cerebral infarction; Glasgow coma index; National Institutes of Health Stroke Scale; Neuron enolase; Matrix metalloproteinases-13

重癥腦梗死患者多伴有嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損和不同程度的意識(shí)障礙，其致殘率和死亡率極高，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。因此，及時(shí)采取有效的治療措施，降低腦梗死患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，減輕意識(shí)障礙的程度，促進(jìn)其神經(jīng)功能的恢復(fù)，顯得尤為重要。安宮牛黃丸是我國(guó)中藥中最負(fù)盛名的急癥用藥之一，具有清熱解毒、鎮(zhèn)驚開(kāi)竅之功效。丁苯酞是一類(lèi)新型腦保護(hù)藥，其可改善腦微循環(huán)，保護(hù)缺血狀態(tài)下的神經(jīng)細(xì)胞[1-2]。臨床中，上述兩種藥物聯(lián)合對(duì)重癥腦梗死患者治療的效果尚不明確。格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）可客觀有效地反映患者的意識(shí)障礙的嚴(yán)重程度，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）是腦血管疾病患者神經(jīng)功能缺損的重要評(píng)分工具，而神經(jīng)元烯醇化酶（NSE）及基質(zhì)金屬蛋白酶-13（MMP-13）均是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的新型指標(biāo)，與腦梗死的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[3-5]。因此，本研究以GCS評(píng)分、NIHSS評(píng)分及血清NSE、MMP-13水平為觀察指標(biāo)，探討安宮牛黃丸聯(lián)合丁苯酞對(duì)重癥腦梗死患者治療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月～2017年12月首次發(fā)病的在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬臺(tái)州醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）神經(jīng)內(nèi)科住院的大腦中動(dòng)脈（MCA）閉塞所致的重癥腦梗死患者88例。納入標(biāo)準(zhǔn)：腦梗死的診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[6]的標(biāo)準(zhǔn);均經(jīng)CT或頭顱MR證實(shí)存在早期超過(guò)50%MCA區(qū)域的新發(fā)梗死灶，且發(fā)病時(shí)間在24 h以?xún)?nèi);生命體征基本平穩(wěn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性腦梗死接受溶栓或手術(shù)治療者;既往有顱內(nèi)出血、顱內(nèi)占位、腦外傷或其他腦部疾病史者;合并嚴(yán)重心肺肝腎功能不全的者;造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)原發(fā)性疾病者;拒絕或各種原因致中途退出本研究的者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者家屬均簽署知情同意書(shū)。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各44例。試驗(yàn)組中男24例，女20例;年齡53～77歲，平均（67.4±7.1）歲;合并高血壓者30例，合并糖尿病者23例，意識(shí)障礙程度：輕度7例，中度33例，重度4例。對(duì)照組男22例，女22例;年齡56～77歲，平均（67.8±6.3）歲;合并高血壓者28例，合并糖尿病者18例，意識(shí)障礙程度：輕度6例，中度34例，重度4例。兩組患者在性別、年齡、合并基礎(chǔ)疾病等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組：予西醫(yī)綜合處理，措施包括：降低顱壓、抗血小板聚集、調(diào)脂、改善循環(huán)、防治感染、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、控制血壓、血糖、營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡等。試驗(yàn)組：在對(duì)照組綜合干預(yù)措施的基礎(chǔ)上給予安宮牛黃丸（北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司，批號(hào)：Z11020193）3 g/次，1次/d，同時(shí)給予丁苯酞注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H20100041）25 mg/次，2次/d。兩組療程均為14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

①GCS評(píng)分：分別從睜眼、語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)三方面逐一評(píng)分，三者的積分即表示意識(shí)障礙程度，13～15分為輕度，9～12分為中度，3～8分為重度[7]。分別于治療前、治療后7 d，14 d進(jìn)行評(píng)價(jià)。②NIHSS評(píng)分：其內(nèi)容包括意識(shí)水平為0～3分;凝視為0～2分;視野為0～3分;面癱為0～3分;上肢運(yùn)動(dòng)為0～4分;下肢運(yùn)動(dòng)為0～4分;共濟(jì)失調(diào)為0～2分;感覺(jué)為0～2分;語(yǔ)言為0～3分;構(gòu)音障礙為0～2分;忽視癥為0～2分?？偡?2分，分值越高，表示患者的神經(jīng)受損也越嚴(yán)重。分別于治療前，治療后7、14 d進(jìn)行評(píng)價(jià)。療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判[8]：患者經(jīng)治療后，其N(xiāo)IHSS評(píng)分明顯下降，下降幅度在91%以上，病殘程度顯示為0，為基本治愈;患者治療后NIHSS評(píng)分下降，下降幅度46%～90%，為顯效;NIHSS評(píng)分下降幅度18%～45%，為有效;NIHSS評(píng)分下降幅度<18%，為無(wú)效，治療后患者NIHSS評(píng)分未降反升，上升幅度在18%以上，為惡化?？傆行?（基本治愈+顯效+有效）/總患者數(shù)×100%。③NSE及MMP-13：分別于治療前，治療后7、14 d各抽兩組患者的肘靜脈血3.0 mL，抗凝后低速離心取上層血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清NSE、MMP-13水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后GCS評(píng)分比較

兩組治療后7 d的GCS評(píng)分與本組治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），試驗(yàn)組治療后14 d的GCS評(píng)分較治療前升高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。試驗(yàn)組治療后7、14 d的GCS評(píng)分均較同期對(duì)照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較

兩組治療后7 d的NIHSS評(píng)分與本組治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），試驗(yàn)組治療后14 d的NIHSS評(píng)分較治療前降低，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。試驗(yàn)組治療后7、14 d的NIHSS評(píng)分均較對(duì)照組同期降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療前后血清NSE水平比較

兩組治療后7 d的血清NSE水平與本組治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），試驗(yàn)組治療后14 d的NSE水平較治療前明顯降低，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。試驗(yàn)組治療后7 d的NSE水平較對(duì)照組降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），治療后14 d的NSE水平與治療組比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見(jiàn)表4。

2.5 兩組治療前、后血清MMP-13水平比較

兩組治療后7 d的血清MMP-13水平與本組治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），試驗(yàn)組治療后14 d的MMP-13水平較治療前明顯降低，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。試驗(yàn)組治療后14 d的MMP-13水平與治療組同期比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見(jiàn)表5。

3 討論

安宮牛黃丸由牛黃、郁金、麝香、黃連、黃芩、梔子、朱砂、珍珠、冰片、明雄黃等藥物組成，是中藥系列中常用的急癥用藥之一。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為具有清熱涼血、解毒鎮(zhèn)驚、通腑醒神之功?，F(xiàn)代藥理研究顯示安宮牛黃丸可保護(hù)血腦屏障，降低毛細(xì)血管通透性，提高腦組織缺血、缺氧的耐受性，改善氧化應(yīng)激損傷，減少腦梗死面積，從而保護(hù)腦組織[9-10];其還能夠調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)介質(zhì)乙酰膽堿和兒茶酚胺的活性，恢復(fù)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活功能，從而起到開(kāi)竅復(fù)蘇的作用[11]。

丁苯肽是近年研發(fā)治療急性缺血性腦梗死的一類(lèi)新藥，其可阻斷缺血性腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)。丁苯肽能夠能抑制大腦皮層細(xì)胞血栓烷素（TX）A2的合成，促進(jìn)前列環(huán)素（PG）I2的產(chǎn)生，防止血栓進(jìn)一步擴(kuò)大;能夠調(diào)節(jié)MMP-9/TIMP-1的表達(dá)，維持血腦屏障通透性，減輕腦水腫[12-13];能夠明顯減少缺氧缺糖條件下內(nèi)皮細(xì)胞中線粒體的斷裂，抑制了線粒體內(nèi)活性氧簇的生成，從而保護(hù)線粒體[14];能夠抑制谷氨酸釋放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，抑制自由基的產(chǎn)生，提高抗氧化酶活性[15-16];能夠抑制腦組織中磷酸化NF-κB和磷酸化P38MAPK蛋白水平增加[17]，抑制細(xì)胞凋亡過(guò)程及氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而在缺血再灌注損傷中發(fā)揮顯著的神經(jīng)保護(hù)作用[18]。

本研究應(yīng)用安宮牛黃丸聯(lián)合丁苯酞注射液治療重癥腦梗死患者，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組治療后總有效率為79.54%，明顯高于對(duì)照組的59.09%。試驗(yàn)組治療后GCS評(píng)分升高，NIHSS評(píng)分降低，且治療后7、14 d的GCS評(píng)分及NIHSS評(píng)分與對(duì)照組同期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），提示安宮牛黃丸聯(lián)合丁苯酞注射液的治療能夠降低重癥腦梗死患者意識(shí)障礙的嚴(yán)重程度，減輕神經(jīng)功能缺損評(píng)分，且療效優(yōu)于常規(guī)的西醫(yī)綜合治療。

NSE是一種大量存在于神經(jīng)元、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的糖酵解所需的特異性酶，當(dāng)神經(jīng)元遭遇損傷時(shí)，NSE可從神經(jīng)細(xì)胞胞內(nèi)釋放出來(lái)，逐漸進(jìn)入血液中，因此其高低可直接反映腦組織受損程度，同時(shí)其變化可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的定量指標(biāo)[19-20]。MMP-13是一種鋅離子依賴(lài)的蛋白水解酶，幾乎可降解細(xì)胞外基質(zhì)及基膜的所有成份，與缺血性腦損傷密切相關(guān)。新近研究[21]表明，神經(jīng)細(xì)胞核性MMP-13在梗死發(fā)生后急劇升高，血清MMP-13水平與腦梗死的嚴(yán)重程度及不良預(yù)后相關(guān)[5]。本研究中，試驗(yàn)組第14天時(shí)血清NSE及MMP-13水平均較對(duì)照組明顯降低，提示安宮牛黃丸聯(lián)合丁苯酞注射液治療可能有減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，改善重癥腦梗死患者預(yù)后。

綜上所述，安宮牛黃丸聯(lián)合丁苯酞注射液治療能夠提高重癥腦梗死患者GCS評(píng)分，降低NHISS評(píng)分及血清NSE、MMP-13水平，提示該聯(lián)合治療方案能在一定程度上降低重癥腦梗死患者意識(shí)障礙的程度，減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，從而可能改善重癥腦梗死患者的預(yù)后。本研究的結(jié)果有待于大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2018-08-14? 本文編輯：封? ?華）