雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的效果

龍潔 王濤 曲晨

[摘要] 目的 探討雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的效果。 方法 選取于2013年2月～2017年9月在成都軍區(qū)總醫(yī)院就診的RA患者48例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀(guān)察組（24例）和對(duì)照組（24例）。對(duì)照組給予口服甲氨蝶呤治療，觀(guān)察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予口服雷公藤多苷片治療，兩組患者均治療6個(gè)月。觀(guān)察兩組患者臨床療效及臨床癥狀[視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間]變化，觀(guān)察并比較兩組患者關(guān)節(jié)炎性指標(biāo)白介素-6（IL-6）、白介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及生化相關(guān)指標(biāo)紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）以及類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）抗抗環(huán)瓜氨酸多肽（CCP）抗體、抗角蛋白抗體（AKA）陽(yáng)性率的變化，記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 治療后，觀(guān)察組臨床療效評(píng)估總效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;兩組患者治療前，VAS評(píng)分、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，兩組患者VAS評(píng)分、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間均較治療前明顯緩解減輕，且觀(guān)察組均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后，兩組患者上述各關(guān)節(jié)炎性及生化相關(guān)指標(biāo)均低于治療前，且觀(guān)察組均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后，兩組患者抗CCP抗體、AKA抗體陽(yáng)性率均低于治療前，且觀(guān)察組抗CCP抗體、AKA抗體陽(yáng)性率均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組患者的不良反應(yīng)均屬于輕微可控制，大部分不良反應(yīng)可以通過(guò)對(duì)癥藥物治療緩解。 結(jié)論 雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA臨床效果良好，可有效抑制RF及外周血清IL-6、IL-1、TNF-α水平表達(dá)，減輕炎性反應(yīng)，有效緩解改善RA患者臨床癥狀，減輕患者疼痛，降低不良反應(yīng)發(fā)生，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;雷公藤多苷片;甲氨蝶呤;炎性因子

[中圖分類(lèi)號(hào)] R593.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）03（a）-0071-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of Tripterygium Glycosides Tablets combined with Methotrexate in treating rheumatoid arthritis. Methods Forty-eight patients with RA in General Hospital of Chengdu Military Region Hospital from February 2013 to September 2017 were divided into observation group （24 cases） and control group （24 cases） according to the random number table method. The control group was treated with oral Methotrexate， the observation group was treated with oral Tripterygium Polyglycoside Tablets on the basis of the treatment of the control group， both groups were treated for 6 months. The changes of clinical efficacy and symptom bodies visual analogue score （VAS）， number of tender joints， number of swollen joints， and time of morning stiffness） were observed. The inflammatory indexes interleukin-6 （IL-6） and interleukin-1 （IL-1）， serum tumor necrosis factor-α （TNF-α） and related biochemical index erythrocyte sedimentation rate （ESR）， C-reactive protein （CRP） and rheumatoid factor （RF） anti CCP antibody， AKA positive change of patients were compared between two groups， adverse reactions occurred in both groups were recorded. Results After treatment， the total efficiency of clinical efficacy evaluation in the observation group was better than that in the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. Before treatment， there were no significant difference in VAS score， number of tender joints， number of swollen joints， and time of morning stiffness between the two groups （P > 0.05）. After treatment， VAS score， number of tender joints， number of swollen joints， and time of morning stiffness in both groups were significantly reduced compared with those before treatment， and the observation group was significantly better than the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. After treatment， the above indicators of joint inflammation and biochemical correlation were lower in both groups than before treatment， and the observation group was significantly lower than the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. After treatment， the positive rates of anti-CCP antibodies and AKA antibodies in the two groups were lower than those before treatment， and the positive rates of anti- CCP antibodies and AKA antibodies in the observation group were significantly lower than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. The adverse reactions in both groups were mild and controllable， and most of them could be alleviated by symptomatic drug therapy. Conclusion Tripterygium Polyglycoside Tablets combined with Methotrexate has a good clinical effect in the treatment of RA. It can effectively inhibit the expression of RF and the levels of IL-6， IL-1， TNF-α in peripheral blood serum， reduce the inflammatory reaction， effectively alleviate and improve the clinical symptoms of RA patients， reduce the pain and the occurrence of adverse reactions， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Rheumatoid arthritis; Tripterygium Glycosides Tablets; Methotrexate; Inflammatory factors

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）一般認(rèn)為是一種遺傳、感染等因素誘發(fā)機(jī)體的慢性、自身免疫反應(yīng)性疾病，也是致殘、致死率較高的疾病之一[1]。臨床表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱(chēng)性手指關(guān)節(jié)腫痛伴晨僵，病久可致關(guān)節(jié)畸形及功能障礙[2]。臨床上治療RA的藥物很多，但是因存在不能抑制病程的進(jìn)展、作用較緩慢、不能阻斷RA的病程進(jìn)展和破壞等缺陷，治療效果不佳[3]，但早診斷、早治療、合理用藥可較好地控制病情的進(jìn)展，提高RA患者的生活質(zhì)量[4]。甲氨蝶呤是當(dāng)今治療RA效果最滿(mǎn)意的慢作用藥，也是和其他藥物聯(lián)合治療的首選藥物[5]。雷公藤多苷片是中成藥，具有良好的抗炎及抑制細(xì)胞免疫和體液免疫、保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨等作用，是治療RA較為理想的藥物[6]。臨床研究[7]顯示，甲氨喋呤聯(lián)合雷公藤多苷片治療RA效果良好，疼痛以及腫脹等癥狀明顯減輕，不良反應(yīng)少。故本研究將探討采用中成藥聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA患者的效果及對(duì)相關(guān)炎性、生化指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年2月～2017年9月在成都軍區(qū)總醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）就診的RA患者48例，其中男15例，女33例;年齡35～60歲，平均（47.49±5.63）歲;病程2.0～7.5年，平均（5.75±1.04）年。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀(guān)察組（24例）和對(duì)照組（24例），其中觀(guān)察組：男9例，女15例;年齡35～53歲，平均（44.59±4.32）歲;病程2.0～6.5年，平均（4.25±0.99）年。對(duì)照組：男6例，女18例;年齡41～60歲，平均（50.50±4.98）歲;病程3.5～7.5年，平均（5.49±1.07）年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）1987分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];經(jīng)過(guò)X線(xiàn)檢查、臨床類(lèi)風(fēng)濕因子測(cè)定確診為RA;自愿參加本次治療，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳婦女;患有自身免疫性疾病、血液性疾病患者;心臟、肝臟等主要臟器嚴(yán)重性疾病患者;患有精神或神志障礙患者;存在感染因素的患者;對(duì)治療藥物過(guò)敏者;近期服用過(guò)免疫抑制劑者;依從性差，不支持或治療過(guò)程中退出者。

1.2 方法

對(duì)照組給予口服甲氨蝶呤片（通化茂祥制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：180301），每次10 mg，1次/周;觀(guān)察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予口服雷公藤多苷片（福建匯天生物藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：171102），每次20 mg，3次/d;兩組患者均治療6個(gè)月，觀(guān)察兩組患者臨床療效及其相關(guān)炎性和生化指標(biāo)的影響。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效? 參考美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)RA的緩解標(biāo)準(zhǔn)[9]，即以下6項(xiàng)至少滿(mǎn)足5項(xiàng)，且持續(xù)時(shí)間至少連續(xù)2個(gè)月;①晨僵時(shí)間≤15 min;②無(wú)疲勞癥狀;③無(wú)關(guān)節(jié)疼痛癥狀;④無(wú)關(guān)節(jié)觸痛或運(yùn)動(dòng)痛;⑤無(wú)關(guān)節(jié)腫脹癥狀;⑥紅細(xì)胞沉降率（ESR）：<30 mm/h（女性）;<20 mm/h（男性）。顯效：以上主要臨床癥狀及體征緩解≥75%;有效：患者以上主要臨床癥狀及體征緩解50%～<75%，微效：患者以上主要臨床癥狀及體征緩解30%～<50%，無(wú)效：患者以上主要臨床癥狀及體征緩解<30%;有效率=（顯效+有效+微效）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 臨床癥狀體征指標(biāo)? 采用疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）[10]評(píng)估臨床疼痛（總分10分，0分為無(wú)痛，10分為最劇烈的疼痛）、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間。

1.3.3 關(guān)節(jié)炎性及生化相關(guān)指標(biāo)? 治療前后，晨起患者空腹抽取靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），試劑盒產(chǎn)自上海酶聯(lián)生物有限公司，貨號(hào)A192-01M，均按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行規(guī)范操作，檢測(cè)白介素-6（IL-6）、白介素-1（IL-1）及血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。ESR采用全自動(dòng)血沉儀檢測(cè)，C反應(yīng)蛋白（CRP）采用免疫投射比濁法并使用全自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)，類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）水平采用速度散射比濁法測(cè)定;抗環(huán)瓜氨酸多肽（CCP）抗體和抗角蛋白抗體（AKA）檢測(cè)試劑盒（購(gòu)自德國(guó)歐蒙醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室診斷有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20130310），采用ELISA檢測(cè)抗CCP抗體，以25 U/mL，作為臨界值，≥25 U/mL時(shí)判斷抗CCP抗體為陽(yáng)性;采用間接免疫熒光法（IFA）檢測(cè)AKA，AKA在熒光顯微鏡下判斷陽(yáng)性結(jié)果。

1.3.4 不良反應(yīng)? 觀(guān)察記錄兩組患者治療前后的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SSPS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后臨床療效比較

治療后，觀(guān)察組臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

表1? ?兩組患者治療前后臨床療效比較[（例（%）]

注：與對(duì)照組比較，*P < 0.05

2.2 兩組患者治療前后臨床癥狀體征指標(biāo)比較

兩組患者治療前，VAS評(píng)分、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，兩組患者VAS評(píng)分、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間均較治療前明顯降低，且觀(guān)察組均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

表2? ?兩組患者治療前后臨床癥狀體征指標(biāo)比較（x±s）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05;與對(duì)照組治療后比較，#P < 0.05;VAS：視覺(jué)模擬評(píng)分

2.3 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)炎性及生化相關(guān)指標(biāo)比較

兩組患者治療前IL-6、IL1、TNF-α、ESR、CRP、RF指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，兩組患者上述各關(guān)節(jié)炎性及生化相關(guān)指標(biāo)均低于治療前，且觀(guān)察組均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者治療前后抗CCP抗體、AKA抗體陽(yáng)性率的變化比較

治療前，兩組患者抗CCP抗體、AKA抗體陽(yáng)性率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，兩組患者抗CCP抗體、AKA抗體陽(yáng)性率均低于治療前，且觀(guān)察組抗CCP抗體、AKA抗體陽(yáng)性率均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 兩組患者治療前后不良反應(yīng)情況

觀(guān)察組出現(xiàn)1例胃腸道反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)1例胃腸道反應(yīng)和1例白細(xì)胞減少，觀(guān)察組未出現(xiàn)呼吸道感染、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)，對(duì)照組各出現(xiàn)1例呼吸道感染、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)，但兩組患者的不良反應(yīng)均屬于輕微可控制，大部分不良反應(yīng)可以通過(guò)對(duì)癥藥物治療緩解。

3 討論

RA是一種常見(jiàn)的慢性致殘率較高的風(fēng)濕免疫性疾病，亦可視為一種慢性的綜合征，表現(xiàn)為外周關(guān)節(jié)的非特異性炎癥，常伴有關(guān)節(jié)外器官受累及血清RF陽(yáng)性，可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失[11-12]。近年來(lái)，RA的發(fā)病率、致殘率逐年上升，且女性發(fā)病率高于男性[13]。RA病因至今尚不明確，可能與感染因子（如EB病毒、支原體等）和遺傳易感性有關(guān)[14]。RA患者體內(nèi)有產(chǎn)生RF的B細(xì)胞克隆，RF主要為IgM類(lèi)自身抗體，但也有IgG類(lèi)、IgA類(lèi)等[15]。其中IgG類(lèi)風(fēng)濕因子與自身抗原結(jié)合形成原位或循環(huán)免疫復(fù)合物，激活細(xì)胞免疫，釋放大量細(xì)胞因子（如IL-1、IL-6、TNF-α等），它們?cè)赗A疾病的進(jìn)展中發(fā)揮刺激、促進(jìn)炎性反應(yīng)、抑制正負(fù)反饋免疫調(diào)控作用[16]。

目前，尚無(wú)根治RA的特效藥，但早期診斷、早期治療、合理用藥有可能控制病情的進(jìn)展，改善患者的生活質(zhì)量[3]。臨床上治療RA的一般都以抗炎、鎮(zhèn)痛為主的三大類(lèi)藥物：①非甾體類(lèi)抗炎藥，包括阿司匹林、吲哚美辛等，但是該類(lèi)藥物不能抑制病程的進(jìn)展;②慢作用抗風(fēng)濕藥，包括甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等，其能抑制病程的進(jìn)展，但作用較緩慢。③糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、控制癥狀的作用，但不能阻斷RA的病程進(jìn)展和破壞[17-18]。甲氨蝶呤是當(dāng)今治療RA療效最滿(mǎn)意的慢作用藥，是目前最重要的控制性抗風(fēng)濕藥物之一，甲氨蝶呤可使細(xì)胞內(nèi)逐漸形成甲氨蝶呤-多聚谷氨酸（MTX-PG），MTX-PG可抑制二氫葉酸還原酶，限制其還原成有活性的四氫葉酸，產(chǎn)生抑制滑膜細(xì)胞增殖以及誘導(dǎo)凋亡的作用，它能減輕部份白血球（抗體）引發(fā)的炎性活動(dòng)，進(jìn)一步阻慢骨骼的損害[19-20]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，RA發(fā)病以正氣不足為內(nèi)因，而風(fēng)、寒、濕、熱為外因，尤以風(fēng)、寒、濕三者混雜至而致病者為多，治療上用中醫(yī)藥療效穩(wěn)定副作用小。雷公藤是衛(wèi)矛科植物，具有祛風(fēng)除濕，消腫止痛，清熱解毒的功效，雷公藤多苷片是中成藥，其主要成分是從雷公藤根提取的，其活性成分有抑制體液免疫細(xì)胞免疫和鎮(zhèn)痛抗炎作用[21]。

本研究中，觀(guān)察組VAS評(píng)分、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間等臨床癥狀均較治療前明顯緩解減輕，與馮泉[24]研究結(jié)果一致，結(jié)果提示，雷公藤多苷聯(lián)合甲氨蝶呤片可以減輕RA患者疼痛及緩解臨床癥狀。RA患者血清中還常含多種其他自身抗體，其中，AKA對(duì)RA的診斷具有相對(duì)的特異性，RA患者的晨僵時(shí)間以及關(guān)節(jié)壓痛數(shù)都與AKA有關(guān)，有報(bào)道[22]顯示，AKA持續(xù)陽(yáng)性提示RA的預(yù)后不良。其中，抗CCP抗體對(duì)RA具有較高的特異性，抗CCP抗體是由RA患者B淋巴細(xì)胞自發(fā)分泌的，而其他疾病患者和正常人群B淋巴細(xì)胞并不自發(fā)分泌抗CCP抗體。本研究結(jié)果提示，雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤可以降低抗CCP抗體、AKA抗體陽(yáng)性率，緩解病情，改善關(guān)節(jié)功能。IL-1、IL-6、TNF-α是RA的主要炎性因子，在疾病發(fā)展中起關(guān)鍵作用[15-16]。馬華等[25]研究表明，雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因治療的RA患者，血清中IL-1、TNF-α水平明顯降低，且低于單純甲氨蝶呤組。本研究結(jié)果與高鵬等[9]研究結(jié)果一致。且本研究中，治療后觀(guān)察組ESR、CRP、RF水平均低于治療前，且均低于對(duì)照組（P < 0.05），結(jié)果提示，雷公藤多苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療可以抑制IL-6、IL-1、TNF-α的活性水平，降低ESR及改變RF異常，從而控制RA病情發(fā)展。臨床研究[8，26-27]顯示，甲氨喋呤聯(lián)合雷公藤多苷片治療RA效果良好，且不良反應(yīng)少。本研究中，兩組患者的不良反應(yīng)均屬于輕微可控制，大部分不良反應(yīng)可以通過(guò)對(duì)癥藥物治療緩解。

綜上所述，雷公藤多苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA臨床效果良好，可有效抑制RF及外周血清IL-6、IL-1、TNF-α水平表達(dá)，減輕炎性反應(yīng)，有效緩解改善RA患者臨床癥狀，減輕患者疼痛，降低不良反應(yīng)發(fā)生，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2018-08-27? 本文編輯：封? ?華）