空腹口服國產(chǎn)氨酚雙氫可待因制劑的生物等效性初步評價研究

李亞娟 馮 鐳 徐瑜玲

(鄭州大學(xué)醫(yī)院 鄭州 450001)

氨酚雙氫可待因由對乙酰氨基酚和雙氫可待因兩種成分組成。對乙酰氨基酚是非阿片類一線鎮(zhèn)痛藥物，主要在外周發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，為臨床常用的非甾體抗炎藥。雙氫可待因為阿片受體的弱激動劑，鎮(zhèn)痛作用約為可待因的2倍，且不易成癮，同時它對延髓咳嗽中樞有選擇性抑制作用,鎮(zhèn)咳作用強而迅速[1]。臨床上，氨酚雙氫可待因片做為“復(fù)方鎮(zhèn)痛藥物”[2]，廣泛應(yīng)用于各種疼痛及劇烈咳嗽。此外，由于本藥不屬于特殊管理藥品，只是普通處方藥，所以使用方便[3]。

本研究按照我國仿制藥一致性評價的相關(guān)要求，進行生物等效性研究之預(yù)試驗，旨在探討氨酚雙氫可待因片在健康志愿者體內(nèi)的藥動學(xué)特征，對兩種制劑的生物等效性進行初步評價，以確證方案設(shè)計的科學(xué)性和可行性，為正式試驗的開展提供數(shù)據(jù)支持，也為臨床安全用藥提供初步的理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 受試者選擇

本研究經(jīng)過鄭州大學(xué)倫理委員會藥物臨床試驗分會批準(zhǔn)，所有受試者對本試驗?zāi)康?、性質(zhì)、流程及權(quán)益等均充分了解，并簽署知情同意書。經(jīng)篩查，共10名健康受試者正式入組(其中男性6例，女性4例)。所有入選受試者無嗜煙、嗜酒和藥物濫用史，無既往病史、藥物過敏史。生命體征、體格檢查及實驗室檢查未見臨床顯著性異常。試驗前2周內(nèi)未服用任何藥物。

1.2 試驗藥品

本研究試驗藥品為氨酚雙氫可待因片(規(guī)格：均為含對乙酰氨基酚500mg；酒石酸雙氫可待因10mg)。受試制劑(T)：國產(chǎn)氨酚雙氫可待因片(批號：180404；含量：對乙酰氨基酚100.2%，酒石酸雙氫可待因101.2%)；參比制劑(R)：進口氨酚雙氫可待因片(批號：CT3509；含量：對乙酰氨基酚100.1%，酒石酸雙氫可待因99.4% )。

1.3 試驗方法

在空腹條件下，采用隨機、開放、單次給藥、兩周期、雙交叉研究試驗設(shè)計。入組受試者隨機分為兩組，禁食過夜10h后，次日晨分別給予受試制劑或參比制劑1片。給藥前(1h)和給藥后10min、20min、30min、40min、50min、1.0h、1.25h、1.5h、2.0h、2.5h、3.0h、4.0h、6.0h、8.0h、10.0h、12.0h、14.0h，經(jīng)受試者前臂靜脈采血3ml，用于血藥濃度檢測。清洗7d后交叉給藥。受試者試驗期間入住于我院I期臨床試驗研究室，統(tǒng)一生活管理。由研究醫(yī)生及研究護士全程監(jiān)護，記錄受試者給藥前及給藥后2h、6h和12h的生命體征，同時觀察和記錄不良事件、合并用藥等。

1.4 樣本測定方法

參考相關(guān)文獻[4～6]，采用LC-MS/MS法測定人血漿樣本中對乙酰氨基酚與酒石酸雙氫可待因的血藥濃度，進行藥動學(xué)參數(shù)計算和生物等效性評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

血藥濃度數(shù)據(jù)采用Phoenix WinNonlin軟件(8.0版)進行非房室模型藥代動力學(xué)參數(shù)的估算分析，計算主要藥代動力學(xué)參數(shù)。對藥動學(xué)參數(shù)AUC和Cmax經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行方差分析，計算藥代參數(shù)的幾何平均值比值的90%置信區(qū)間，再以雙向單側(cè)t檢驗進行等效性判斷。若受試制劑與參比制劑Cmax、AUC0-t及AUC0-∞幾何均值比值的90%置信區(qū)間落在80.00%～125.00%范圍以內(nèi)，則認為兩種制劑藥代動力學(xué)主要參數(shù)無顯著性差異，即生物等效。

2 結(jié)果

2.1 受試者入組及完成情況

20例健康志愿者參加篩選，合格者入組10 例，全部完成試驗。本研究納入安全性評價 10 例，納入藥動學(xué)評價10例。

2.2 主要藥代動力學(xué)參數(shù)

受試者單次空腹口服氨酚雙氫可待因片各制劑主要藥動學(xué)參數(shù)，見表1。

Cmax(ug/mL)AUC0-t(ug/mL·min)AUC0-∞(ug/mL·min)tRtRtR對乙酰氨基酚9.36±3.338.18±1.431920.05±480.021892.79±400.302058.16±486.432033.10±400.64酒石酸雙氫可待因47.16±11.3344.99±7.3412858.47±3512.0313229.29±3115.9814278.28±4149.3414884.58±3503.93

2.3 生物等效性結(jié)果

本研究顯示：試驗10人對乙酰氨基酚Cmax等效性90%置信區(qū)間的置信高點不合格，低點合格。AUC0-t及AUC0-∞等效性90%置信區(qū)間的置信高點和低點都合格。推算試驗20人對乙酰氨基酚Cmax、AUC0-t、AUC0-∞等效性90%置信區(qū)間的置信高點和低點都合格。試驗10人酒石酸雙氫可待因Cmax、AUC0-t、AUC0-∞等效性90%置信區(qū)間的置信高點和低點都合格(判定標(biāo)準(zhǔn)為：90%置信區(qū)間在80.00%～125.00%范圍內(nèi)為合格)，見表2～4。

2.4 安全性評價

試驗過程中，受試制劑與參比制劑組各發(fā)生1例次不良事件，總發(fā)生率為20%。不良事件均為出組實驗室檢查結(jié)果異常，為1級不良事件，判定為可能與藥物相關(guān)。未予特殊處置，隨訪10d后復(fù)查，恢復(fù)正常。所有受試者無不適主訴，實驗室檢查未出現(xiàn)其他有臨床意義的異常。試驗全過程無嚴重不良事件及導(dǎo)致脫落的不良事件發(fā)生。

表2 對乙酰氨基酚各制劑等效性結(jié)果(試驗10人)

參數(shù)參比受試90%置信區(qū)間低點90%置信區(qū)間高點判定個體間差異個體內(nèi)差異Ln(Cmax)Rt92.51131.65不合格5.57%21.46%Ln(AUClast)Rt95.98105.67合格25.00%5.79%Ln(AUCINF_obs)Rt95.83105.42合格23.24%5.73%

表3 對乙酰氨基酚各制劑等效性結(jié)果(推算20人)

參數(shù)參比受試90%置信區(qū)間低點90%置信區(qū)間高點判定個體間差異個體內(nèi)差異Ln(Cmax)Rt98.89123.15合格5.25%20.20%Ln(AUClast)Rt97.75103.77合格23.53%5.46%Ln(AUCINF_obs)Rt97.58103.53合格21.88%5.41%

表4 酒石酸雙氫可待因各制劑等效性結(jié)果(試驗10人)

參數(shù)參比受試90%置信區(qū)間低點90%置信區(qū)間高點判定個體間差異個體內(nèi)差異Ln(Cmax)Rt92.05116.08合格17.10%14.02%Ln(AUClast)Rt91.58101.73合格24.20%6.32%Ln(AUCINF_obs)Rt90.17100.00合格24.48%6.23%

3 討論

本研究嚴格遵守人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則，并按照GCP、GLP等國家相關(guān)法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的要求設(shè)計、實施和執(zhí)行，研究數(shù)據(jù)真實、準(zhǔn)確、完整。

研究結(jié)果顯示：10例健康受試者在空腹條件下服用國產(chǎn)的氨酚雙氫可待因片與原研藥物生物不等效，如果要達到生物等效的結(jié)論，推算需要將受試者例數(shù)放大至20例。根據(jù)試驗結(jié)果分析，本研究中氨酚雙氫可待因片受試制劑的制藥工藝符合要求，受試者同質(zhì)性、管理措施及依從性良好，故顯示受試制劑與參比制劑在體內(nèi)代謝情況接近，方案設(shè)計合理，采血點設(shè)置涵蓋了吸收相、分布相及消除相，樣本處理及統(tǒng)計學(xué)處理方法合理，藥物的血樣分析方法及靈敏度可滿足試驗要求。此外，安全性數(shù)據(jù)表明，受試者單次空腹服用氨酚雙氫可待因片安全性良好，且受試制劑和參比制劑在安全性方面相當(dāng)。因此，雖然本試驗結(jié)果表明受試制劑與參比制劑不完全等效，但已達成了預(yù)試驗的預(yù)期目的，可依此試驗方案進一步擴大樣本量開展正式試驗。