在微通道反應(yīng)器中探究Paal-Knorr反應(yīng)動力學(xué)

田念蒙，樓一先，沈海偉，倪意文，夏春年（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014）

0 引言

微通道技術(shù)起始于20世紀(jì)90年代的微流控技術(shù)，屬于微觀范疇[1]。通過將其與普通間歇式反應(yīng)器相比，發(fā)現(xiàn)微通道反應(yīng)器由于它尺寸較?。ㄎ⒚准壨ǖ溃?，有較大的比表面積，可以精確控制反應(yīng)時間和物料配比[2-4]，因此具有傳質(zhì)和傳熱效率高、安全性高、可直接放大生產(chǎn)無放大效應(yīng)、可高度集成化、綠色環(huán)保等優(yōu)點[5]。體現(xiàn)在微反應(yīng)器中，可以明顯縮短反應(yīng)時間、大幅度提高反應(yīng)轉(zhuǎn)化率，控制反應(yīng)選擇性，提高產(chǎn)品收率等[6-7]。

該反應(yīng)最初由德國化學(xué)家Carl Paal[8]和Ludwig Knorr[9]于1884年分別描述為合成呋喃的方法，然后進行了吡咯和噻吩合成的改良。但釜式反應(yīng)中存在諸多難以解決的問題，例如酸性條件下加熱、反應(yīng)時間較長、雜質(zhì)多和產(chǎn)率低等[10-12]，為了拓展Paal-Knorr反應(yīng)的應(yīng)用范圍，探索并優(yōu)化了微通道反應(yīng)器中的反應(yīng)條件且回歸出反應(yīng)動力學(xué)速率常數(shù)。

1 合成方法

1.1 反應(yīng)方程式

1-（2-羥基乙基）-2，5-二甲基吡咯的合成方程式如下：

1.2 實驗步驟

使用三支氣密性注射器 （每根體積為1 mL）分別抽取已精確配置的一定濃度的2，5-己二酮、乙醇胺和氯化氫甲醇溶液，固定至注射泵上，設(shè)置相應(yīng)保留時間的流速和背壓閥壓力。氯化氫甲醇在反應(yīng)器末端加入，用于淬滅反應(yīng)。

檢查設(shè)備無異常情況后，啟動注射泵運行反應(yīng)器，設(shè)定背壓閥壓力，待產(chǎn)品管有液體流出時，升溫到所需的溫度并在該溫度下運行幾分鐘，待設(shè)備穩(wěn)定后開始收集反應(yīng)液，并記錄時間和壓力，在收集一定量的反應(yīng)液后，停止收集；重復(fù)上述過程，完成下一批次物料收集。實驗完成后至室溫，關(guān)閉注射泵以停止反應(yīng)，完成一組實驗。

待壓力降至標(biāo)準(zhǔn)大氣壓后，取下氣密性注射器，重新抽取反應(yīng)液，進行下一組實驗。

收集得到的樣品用氣相色譜進行檢測，統(tǒng)計數(shù)據(jù)，擬合反應(yīng)動力學(xué)。

微通道管道示意如圖1。

圖1 微通道制備1-（2-羥基乙基）-2，5-二甲基吡咯Fig.1 Preparation of 1-（2-hydroxyethyl）-2，5-dimethylpyrrole by microchannel

2 實驗部分

2.1 主要實驗儀器及試劑

表1 實驗試劑Table 1 Experimental reagent

表2 實驗儀器及設(shè)備Table 2 Experimental instruments and equipment

2.2 條件優(yōu)化

設(shè)定5 mol/L的反應(yīng)原料液進行反應(yīng)。對不同溫度 （25℃、75℃、100℃、125℃以及150℃）和保留時間 （9.3 s、18.6 s、37.1 s、74.2 s、148.4 s）進行控制單一變量進行優(yōu)化，共25組不同條件，分別在這些條件下進行反應(yīng)，收集樣品，用氣相色譜檢測，收集匯總結(jié)果如表3：

表3 反應(yīng)溫度和時間對1-（2-羥乙基）-2，5-二甲基吡咯流動合成影響的數(shù)據(jù)匯總（轉(zhuǎn)化率/%）Table 3 Data summary of the effect of reaction temperature and time on the flow synthesis of 1-（2-hydroxyethyl）-2，5-dimethylpyrrole（Conversion rate/%）

由圖2可以看出，反應(yīng)溫度越高，反應(yīng)越快，轉(zhuǎn)化率越高。反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)時間37.1 s就已達到高峰，延長保留時間轉(zhuǎn)化率變化也不明顯。確定在5 mol/L原料液的條件下，2，5-己二酮與乙醇胺反應(yīng)的最佳條件為：反應(yīng)溫度為150℃，保留時間為37.1 s。

圖2 反應(yīng)溫度和時間對1-（2-羥乙基）-2，5-二甲基吡咯流動合成影響的圖示Fig.2 Illustration of the effect of reaction temperature and time on the flow synthesis of 1-（2-hydroxyethyl）-2，5-dimethylpyrrole

2.3 擬合反應(yīng)動力學(xué)

從圖2看出，反應(yīng)在75℃下進行時，隨著保留時間的延長，轉(zhuǎn)化率逐漸增加，具有最大的保留時間效應(yīng)。選擇在75℃的溫度條件下，探究反應(yīng)濃度和保留時間的關(guān)系，嘗試擬合反應(yīng)動力學(xué)。

表4 反應(yīng)濃度和時間對1-（2-羥乙基）-2，5-二甲基吡咯流動合成影響的數(shù)據(jù)匯總（轉(zhuǎn)化率/%）Table 4 Data summary of the effect of reaction concentration and time on the flow synthesis of 1-（2-hydroxyethyl）-2，5-dimethylpyrrole（Conversion rate/%）

進行擬合反應(yīng)動力學(xué)，求取反應(yīng)速率常數(shù)。

首先假設(shè)反應(yīng)級數(shù)為零級，求取反應(yīng)濃度與保留時間的關(guān)系表5。

由數(shù)據(jù)匯總表繪制關(guān)系圖（圖3）。

從圖3可看出，沒有線性關(guān)系，判定不是零級反應(yīng)。

假設(shè)反應(yīng)級數(shù)為一級，求取反應(yīng)濃度與保留時間的關(guān)系，如表6所示。

表5 零級反應(yīng)數(shù)據(jù)匯總Table 5 Data summary of zeroth order reaction

圖3 [S0]-[S]與時間的關(guān)系圖Fig.3 [S0]-[S]versus time graph

表6 一級反應(yīng)數(shù)據(jù)匯總Table 6 Data summary of first order reaction

由數(shù)據(jù)匯總表繪制關(guān)系圖（圖4）。

從圖4看出，沒有線性關(guān)系，判定不是一級反應(yīng)。

假設(shè)反應(yīng)級數(shù)為二級，求取反應(yīng)濃度與保留時間的關(guān)系，如表6所示。

圖 4 ln（[S0]/[S]）與時間的關(guān)系圖Fig.4 ln（[S0]/[S]）versus time graph

表7 二級反應(yīng)數(shù)據(jù)匯總Table 7 Data summary of second order reaction

由數(shù)據(jù)匯總表繪制關(guān)系圖（圖5）。

圖 5 ln（[S0]/[S]）與時間關(guān)系圖Fig.5 ln（[S0]/[S]） versus time graph

從圖5可看出，存在明顯的線性關(guān)系，判定該反應(yīng)為二級反應(yīng)。1.25 mol/L的趨勢方程為y=0.0293t-0.0586，R2=0.9984；1.00 mol/L 的趨勢方程為y=0.0323x-0.1556，R2=0.9933。該反應(yīng)為二級反應(yīng)，反應(yīng)速率常數(shù) k=0.0308 L-1·mol-1·s-1。

3 結(jié)論

利用微通道反應(yīng)器對Paal-Knorr反應(yīng)動力學(xué)進行了探索，以2，5-己二酮與乙醇胺為原料，甲醇為溶劑，鹽酸甲醇溶液為淬滅劑，合成1-（2-羥基乙基）-2，5-二甲基吡咯；用氣相色譜儀（GC）對反應(yīng)進行定性、定量分析；隨后對反應(yīng)條件（反應(yīng)溫度、保留時間）進行了一系列優(yōu)化，得到最佳反應(yīng)條件：反應(yīng)溫度150℃，保留時間37.1 s。確定在75℃下，該反應(yīng)為二級反應(yīng)，反應(yīng)的速率常數(shù)為 0.0308 L-1·mol-1·s-1，與釜式反應(yīng)動力學(xué)級數(shù)相一致[13]，也進一步確認了微通道反應(yīng)器不會改變反應(yīng)的級數(shù)[14]。采用同樣的方法應(yīng)用到阿托伐他汀中間體的合成，得到相似的結(jié)果。