血管植入生物醫(yī)用材料發(fā)展現(xiàn)狀及前沿方向

繆衛(wèi)東

近年來，隨著生物技術和臨床醫(yī)學的飛速發(fā)展，血管植入生物醫(yī)用材料作為制作冠脈支架、球囊導管、導絲、顱內(nèi)支架、彈簧圈、主動脈支架、靜脈支架、射頻消融導管等醫(yī)療器械的基礎支撐材料，廣泛應用于心血管疾病、腦血管疾病、外周血管疾病的植介入診療和電生理介入治療，市場前景廣闊。

1 血管植入生物醫(yī)用材料的要求和種類

1.1 血管植入生物醫(yī)用材料的要求

血管植入生物醫(yī)用材料植入人體內(nèi)后將可能伴隨其終生，或在體內(nèi)降解，因此除了要求具備與天然組織相適應的物理性質(zhì)、化學性質(zhì)和力學特性，優(yōu)良的機械性能、加工性能、耐磨耐蝕性能和抗疲勞性能等常規(guī)條件以外，還需要具有優(yōu)異的血液相容性和抗血栓性，不激發(fā)人體細胞的突變和炎性反應。同時，作為植入人體血管的醫(yī)用材料，應能在經(jīng)受必要的蒸汽滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌和輻照滅菌等清潔消毒措施環(huán)境下不產(chǎn)生變性。

1.2 血管植入生物醫(yī)用材料的種類

血管植入生物醫(yī)用材料通?？煞譃?類，即醫(yī)用金屬材料、醫(yī)用高分子材料、醫(yī)用無機材料和醫(yī)用復合材料。

醫(yī)用金屬材料具有優(yōu)良的機械性能、耐蝕性能和疲勞性能，主要有不銹鋼、鈦合金、鈷合金、鎳鈦記憶合金和醫(yī)用貴金屬等，廣泛用于制作血管支架、心臟瓣膜以及各種植入電極的外殼和導線等。近年來生物醫(yī)用金屬的研究主要集中在降低模量、減少有害離子析出、優(yōu)化綜合性能等方面，可降解金屬是新一代醫(yī)用金屬材料的重要發(fā)展方向。

醫(yī)用高分子材料具有優(yōu)良的生物相容性、力學匹配性和加工性能，分為天然高分子材料和合成高分子材料2種。前者包括多糖高分子材料、蛋白質(zhì)材料、動物源脫細胞基質(zhì)材料等，具有優(yōu)越的血液相容性；后者有可降解和不可降解之分，品種眾多、性能各異、能夠滿足不同需求，如滌綸（Dacron）、聚四氟乙烯（PTFE）、聚氨酯等，可制作人工血管、人工心臟瓣膜、人工心臟等。

醫(yī)用無機非金屬材料又稱“生物陶瓷”，具有較好的耐磨耐蝕性能、生物相容性和抗血栓性，近50年來碳素材質(zhì)的人工心臟瓣膜已臨床使用30余萬例，其更多的應用是在骨科和牙科領域。

醫(yī)用復合材料是由2種及以上不同材料復合而成的生物材料，與其單體相比，性能有較大程度的提升。從基材的角度，醫(yī)用復合材料可分為金屬基、高分子基和無機非金屬基3類。借助于生物技術，一些藥物和細胞等被引入血管植入用醫(yī)用材料，大大改善了生物性能和臨床效果，為獲得真正仿生的生物材料開辟了嶄新的空間。

2 血管植入生物醫(yī)用材料的發(fā)展現(xiàn)狀

2.1 金屬植入材料

血管植介入治療是指在血管管腔病變部位置入血管支架、封堵器和靜脈過濾器等植入物，以達到支撐狹窄閉塞血管保持血流暢通、封堵心臟房室間隔缺損、捕獲脫落血栓等目的，其中最具代表性的就是血管支架介入治療。血管支架包括冠脈支架、外周動脈支架和靜脈支架等，自Gruentzing完成第一例經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術后，心臟冠狀動脈介入治療經(jīng)歷了球囊擴張、金屬裸支架、藥物洗脫支架和生物可降解支架4個階段，各階段的特點比對如表1所示。

2.1.1 金屬裸支架

早期的球囊擴張術存在療效不佳、易再狹窄、易產(chǎn)生血管撕裂等缺點，金屬裸支架提高了手術的安全性，可降低再狹窄率至20%～30%。

用作制作支架的金屬材料主要有：不銹鋼、鈦及鈦合金、記憶合金，以及可降解金屬（鐵及鐵合金、鎂及鎂合金、鐵及鐵合金）。

醫(yī)用不銹鋼具有優(yōu)良的綜合力學性能和耐蝕性能，是較早得到應用的血管植入材料，研究開發(fā)無鎳高氮奧氏體不銹鋼等具有高耐磨耐蝕性、高疲勞強度和高韌性的新型合金是醫(yī)用不銹鋼的重要研發(fā)方向。

鈦和鈦合金具有優(yōu)良的綜合性能，包括（α+β）型鈦合金〔如鈦（Ti）—5Al—3鉬（Mo）—4鋯（Zr）、Ti—6鋁（Al）—7鈮（Nb）、Ti—15Zr—4Nb—4鉭（Ta）等〕、β鈦合金〔Ti—15Mo、Ti—13Nb—13Zr、Ti—12Mo—6Zr—2鐵（Fe）、Ti—29Nb—13Ta—4.6Zr等〕，近年來研發(fā)的新型鈦合金減少或消除了有毒元素Al和釩（V）的影響，并采用Zr、Ta、Nb等相穩(wěn)定的強化元素。

鎳鈦記憶合金具有奇特的形狀記憶特性和超彈性，以及優(yōu)異的耐磨耐腐蝕性能和生物相容性，已用于主動脈血管支架、頸動脈支架等醫(yī)療器械。記憶合金多孔材料、3D打印材料、超細絲將拓展其在醫(yī)用領域中的應用。

2.1.2 涂層支架

血管植入生物醫(yī)用材料需要具有優(yōu)異的生物相容性，材料與人體的接觸面不能產(chǎn)生血液反應、組織反應和免疫反應，現(xiàn)有的生物醫(yī)用材料很難符合要求，因此表面涂層應運而生，即在原材料表面形成另外一層物質(zhì)，以達到臨床所需要的生物惰性或生物活性。

涂層多種多樣，有在鈦合金表面通過離子滲氮形成一層氮化鈦以提升生物相容性和耐磨耐蝕性；有在血管支架表面鍍Ta以提升其抗血栓性能；有借助等離子噴涂、真空霧化等方式在支架表面形成合成高分子涂層以提升血液相容性；還有借助于表面活化、化學鍵結合等方法將肝素、膠原等天然大分子活性物質(zhì)引入支架或人工血管表面，以改善生物相容性，提高遠期手術效果。

從廣義的角度，藥物洗脫支架也是一種涂層支架，是將一些具有抗凝血或抗組織細胞增殖的藥物，如雷帕霉素、西羅莫司、紫杉醇等，裝載于聚乳酸、乙烯—醋酸乙烯共聚物等高分子載體中，涂覆在鈷鉻合金或不銹鋼支架表面，當支架植入體內(nèi)后，隨著聚合物的降解，藥物逐漸洗脫出來，從而取得抗炎、抑制平滑肌增殖、減少支架手術再狹窄的效果，可降低再狹窄率至5%～20%，但術后血管內(nèi)皮化進程延遲、晚期內(nèi)血栓風險增加。

自2002年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準美國強生公司（Johnson & Johnson）研制的第一個藥物洗脫支架（Cypher）上市以來，藥物洗脫支架得到了廣泛應用。2018年，我國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療手術為85.85萬例，每例手術平均植入1.47支冠脈支架，冠脈支架市場規(guī)模達到114.68億元，且每年以10%～15%的增速增長。

2.1.3 可降解金屬支架

可降解支架能對狹窄的血管壁提供暫時性的擴張和支撐，并在血管功能逐漸恢復后降解，有望解決傳統(tǒng)支架植入后長期異物排斥的不良刺激，有效防止支架內(nèi)再狹窄和血栓產(chǎn)生，可在同一病變處進行多次介入治療，而不會產(chǎn)生支架重疊等問題。

可降解金屬支架主要有鎂合金支架、鐵合金支架和鋅合金支架3類，均處于研制階段，尚未獲得市場準入?？山到饨饘僦Ъ軝C械性能和顯影性能優(yōu)異，但降解速度控制較難，且金屬離子可能會帶來一定的副作用。

鎂合金支架植入體內(nèi)后，鎂離子可被人體體液完全降解，降解期4個月左右。Mario等研究表明，由于鎂離子本身的抗微血管堵塞機制，可降解鎂支架可有效防止術后血管再狹窄的發(fā)生。鎂合金在體內(nèi)的降解方式主要為均勻腐蝕和點蝕，在體內(nèi)可提供更長的支撐時間，而且可以通過表面改性控制降解速度，以滿足不同的臨床需求。

2005年，Zartner等成功用Φ3mm×10mm可降解鎂支架治愈了一名早產(chǎn)女嬰的左肺動脈堵塞，支架在5個月內(nèi)完全降解；2013年德國百特力公司（Biotronic）在Lancet發(fā)表了對紫杉醇藥物涂層可降解鎂合金支架WE43的療效評估，50名患者、63處冠狀動脈病變的10年隨訪結果表明，僅發(fā)生2例支架內(nèi)血栓，靶血管再次重建率達42%，支架完全吸收需3年。目前，該司新一代DREAMS 2.0采用西莫羅司藥物涂層，表面帶有7μm厚的可吸收聚乳酸，臨床前試驗表明其炎癥反應更輕，內(nèi)皮化速度更快，目前尚在臨床研究階段。

鐵合金支架植入體內(nèi)后，鐵離子可參與造血而吸收，降解期為6個月左右。大連理工大學王偉強對提高可降解鐵合金的降解速度展開了研究，結果表明由電鑄方法制備的Fe—10鋅（Zn）合金的降解速率可達純鐵的2倍。2019年1月先健科技（深圳）有限公司完成了所有45例可降解鐵基合金支架首次人體植入試驗的入組，如6個月的隨訪結果可以接受，即可開展大規(guī)模臨床試驗。

鋅合金支架植入體內(nèi)后分解產(chǎn)生鋅離子，降解期為24個月左右。西安愛德萬思醫(yī)療科技有限公司所研制的可降解鋅合金冠脈支架已完成前期結構設計和工藝研究，動物試驗表明支架性能可滿足臨床要求。

2.1.4 覆膜支架

覆膜支架通常是在鎳鈦合金等金屬支架的表面覆蓋PTFE、聚酯（PET）、尼龍（Nylon）、Dacron或真絲織物等，從而使得支架既保留金屬支架的功能，又具有膜性材料的特性，常用于治療主動脈狹窄等疾病。國外廠商主要有美國美敦力公司（Medtronic Inc.）、德國JOTEC、美國庫克公司（COOK）等，國內(nèi)廠商主要有心脈醫(yī)療、先健科技、有研醫(yī)療等。

2.1.5 其他金屬植入物

以金屬材料為器械主體的血管植入物還有封堵器、靜脈濾器、彈簧圈、遠端保護器、栓塞器械等。

封堵器用于治療房間隔缺損、室間隔缺損和動脈導管未閉等先天性心臟病，通常是以鎳鈦記憶合金制作成網(wǎng)盤狀，外覆醫(yī)用聚酯膜。

靜脈濾器用于捕獲靜脈中脫落的血栓，防止致死性動脈栓塞的發(fā)生，通常以鎳鈦記憶合金或不銹鋼加工制作成傘狀或籃狀。

彈簧圈可用于栓塞治療顱內(nèi)動脈瘤，通常用鉑鎢合金絲繞制成三維型彈簧。

遠端保護器是介入治療前放于狹窄部位遠端，用于阻止脫落斑塊通過，避免栓塞的發(fā)生。通常保護傘傘架的材料為鎳鈦合金，濾膜的材料為聚氨酯，輸送和回收鞘管材料為304不銹鋼和嵌段聚醚酰胺樹脂（PEBAX）等。

2.2 非金屬植入材料

非金屬植入材料可用于制作可降解高分子支架、人工血管、人工心臟瓣膜等醫(yī)療器械，而組織工程材料則是非金屬植入材料的重要組成部分。

2.2.1 可降解高分子支架

與可降解金屬支架相比，高分子支架降解具有速度控制較易、支架柔順性較好等優(yōu)勢，但徑向支撐力偏弱，在植入早期和晚期支架回彈較多，且有一定的炎性反應。

可降解血管材料有聚乳酸、聚氨酯、乳酸—己內(nèi)酯共聚物等，其中聚乳酸應用較多，聚乳酸可降解支架降解物為二氧化碳（CO2）和水（H2O），左旋聚乳酸（PLLA）降解周期在2～3.5年，外消旋聚乳酸（PDLLA）降解周期約在0.5～1年。目前可吸收血管支架主要用于冠脈病變，在外周血管的應用還處于研制階段。

1998年開始，日本Igaki—Tamai聚乳酸支架（無藥物涂層）率先被用于臨床試驗，對50名患者進行長期隨訪結果表明，3年支架完全降解，10年支架完全吸收、心源性死亡率僅為2%、靶病變再治療發(fā)生率28%；2011年和2015年美國雅培公司可降解支架Absorb BVS、美國Elixir公司的DESolve支架先后取得CE證書，2016年7月全球首個能完全被人體吸收的血管支架——雅培Absorb GT1可降解冠脈支架系統(tǒng)獲得美國FDA批準上市。2017年3月，在美國心臟病學會年會上發(fā)布了ABSORB III研究2年隨訪結果：與使用藥物洗脫金屬金屬支架的患者相比，依維莫司洗脫完全可降解支架（BVS）的患者主要不良心血管事件增加。2017年9月雅培宣布由于銷量太少，停止銷售可降解支架Absorb BVS，轉(zhuǎn)而開發(fā)新一代產(chǎn)品。這從側面說明，可降解支架受機械性能、支架厚度、降解速率、炎癥反應、藥物洗脫速度、術后治療方案等因素限制，需要進一步研究。

在雅培停售可吸收支架近一年半后，2019年2月樂普醫(yī)療的生物可吸收冠狀動脈洗脫支架獲準上市，支架基體材料為左旋聚乳酸（PLLA），藥物為雷帕霉素，涂層材料為外消旋聚乳酸（PDLLA）。

印度生命科學公司（Meril）的MeRe多聚乳酸可降解支架帶有一層Merilimus藥物，支架厚度僅為100μm；美國Reva Medical公司研制的Reva多聚碘化酪氨酸烷基碳酸酯支架已完成臨床試驗，為解決靶病變血運重建率增加的問題，研制的第二代ReZolve支架表面帶有抗增殖藥物雷帕霉素，并改善了材料和結構設計。Biotronic公司的Dreams、上海微特公司的Xinsorb等均已進入臨床研究階段。

2.2.2 人工血管

制備人工血管的材料主要有滌綸、膨體聚四氟乙烯、聚己內(nèi)酯、聚氨酯等材質(zhì)，滌綸人工血管具有優(yōu)異的可縫合性，較好的順應性，但組織相容性、抗凝血性和抗血液滲透性差；聚四氟乙烯人工血管具有優(yōu)異的組織相容性、抗凝血性和抗血液滲透性，以及較好的可縫合性；聚己內(nèi)酯具有優(yōu)異的韌性，較好的生物相容性和生物降解性能，但力學性能和親水性較差；聚氨酯人工血管具有優(yōu)異的順應性、組織相容性、抗凝血性和抗血液滲透性，但可縫合性差。3層結構聚氨酯人工血管將致密的聚氨酯內(nèi)膜、滌綸纖維中層以及多空的聚氨酯外膜相結合，有效地規(guī)避了單獨材質(zhì)的缺陷。

蠶絲人工血管具有優(yōu)異的組織相容性和可縫合性，以及較好的順應性和抗凝血性，但抗血液滲透性差。至于肝素化人工血管，肝素與高分子人工血管材料基體主要有3種不同的結合方式，一是肝素以離子鍵結合，可以維持肝素分子的天然構象，抗凝效果好，但結合不穩(wěn)定，肝素釋放速度較快；二是肝素以共價鍵結合，雖然結合穩(wěn)定，抗凝作用期長，但肝素構象容易發(fā)生改變；三是肝素與高分子材料共混，具有加工便捷的優(yōu)點，但肝素容易流失，抗凝作用期短。組織工程人工血管和3D打印人工血管是目前所關注的重點。

2.2.3 人工心臟瓣膜

有機械瓣、生物瓣和介入瓣之分，所用材料涉及滌綸、硅橡膠、聚氨酯、鈦合金、鎳鈦合金、動物源材料（豬主動脈瓣和牛心包片）等，具有更好的抗凝血抗感染性能的組織工程瓣膜還正在研制中，尚未在臨床中使用。

2.2.4 組織工程材料

組織工程材料是用于改善和修復人體組織器官損傷和功能的生物活性材料，涉及細胞生物學、免疫學和材料學等多種學科。通常是在體外先將從機體獲取的種子細胞進行培養(yǎng)，再種植在支架材料上形成細胞—支架復合材料，將其植入體內(nèi)以實現(xiàn)預期修復功能。1986年，Weinberg等用牛血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等混合接種于表面包裹有膠原蛋白的滌綸管內(nèi)，首次構建了組織工程血管，因其優(yōu)異的生物相容性、可塑性、無異物反應和血栓形成等受到青睞。組織工程材料代表著血管植入生物醫(yī)用材料的發(fā)展方向。

3 血管植入生物醫(yī)用材料的前沿方向

近二十年來，全球血管植入生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)迅速發(fā)展，產(chǎn)業(yè)規(guī)模不斷提高。以冠心病介入治療為例，2011年全球市場總額為158.2億美元，2018年達251.8億美元，年復合增長率為6.8%。我國也加大了對血管植入材料研發(fā)的支持力度，科技部自2016年以來，啟動了4輪“生物醫(yī)用材料研發(fā)與組織器官修復替代”重點專項，以新型心血管系統(tǒng)材料、植入器械為重點，共部署國撥經(jīng)費9億元。在國家政策支持和市場引導下，我國的血管植入生物醫(yī)用材料的研究開發(fā)緊跟國際前沿，逐步縮短了與世界先進水平的差距。當前血管植入生物醫(yī)用材料的研究重點是在確保安全有效的前提下，探索生物相容性好、功能多樣、療效持久的生物醫(yī)用材料。

3.1 材料優(yōu)化

材料是器械的基礎，開發(fā)接近人體組織性能的功能材料和智能材料是血管植入生物醫(yī)用材料的重要研發(fā)方向，探索新的材料體系、優(yōu)化現(xiàn)有合金成分、改變材料晶態(tài)、構建復合材料是進行材料優(yōu)化的重要途徑。

3.2 表面優(yōu)化

借助于表面改性來提高材料的生物相容性、組織相容性和耐磨耐蝕性是提升血管植入材料性能的重要方法，如可以通過表面接枝、等離子體處理、納米涂層等方法進行表面功能修飾，提升器械的生物相容性、親水性和細胞粘附性能，改善藥物緩釋功能。

3.3 設計優(yōu)化

借助于有限元分析，以及患者病理大數(shù)據(jù)分析，在設計階段對血管植入物進行結構模擬和流體模擬，并結合體外實驗模擬驗證，篩選出材料參數(shù)和結構參數(shù)，從而有效地縮短研發(fā)周期和研發(fā)成本。

3.4 制造優(yōu)化

隨著技術的不斷進步，3D打印等新的制造方式也涌現(xiàn)出來，為醫(yī)療器械的制造提供了新的可能。3D打印制備技術因?qū)崿F(xiàn)個性化定制、快速成型、可打印復雜結構等優(yōu)勢而應用于醫(yī)療器械研發(fā)，該技術不僅能夠?qū)崿F(xiàn)植入物與患者病變部位的精確匹配，還能夠通過調(diào)整植入物的孔徑和孔隙率等微觀結構而調(diào)控細胞的排布，促進細胞的成活和增殖，從而獲得滿意的療效。

3.5 功能優(yōu)化

血管植入材料的發(fā)展逐步走向仿生智能化、個性化、精準化和功能集成化，如動態(tài)結構可調(diào)的類細胞外基質(zhì)高分子支架、可實現(xiàn)精準治療的高分子納米藥物支架等。未來將目標組織工程技術，將支架與干細胞，靶向內(nèi)皮修復等技術相結合，制備新型仿生血管植入材料，賦予材料更接近人體的性能、結構和功能，從而進一步激發(fā)人體的自我恢復能力，修復和重建損傷的組織器官。

血管植入生物醫(yī)用材料涉及學科非常廣泛，包括材料學、材料加工學、細胞生物學、臨床醫(yī)學等，其前沿方向是通過整合不同領域的技術，對材料、表面、設計、制造和功能進行持續(xù)優(yōu)化，研發(fā)功能更先進、覆蓋面更寬廣、適應性更精準、療效更確切的新型血管植入生物醫(yī)用材料。

4 結語

從血管植入生物醫(yī)用材料的發(fā)展歷程來看，盡管人們不斷取得新的突破，但與理想的組織工程材料仍有相當?shù)木嚯x。在持續(xù)提升血管植入器械安全性和有效性的技術創(chuàng)新征程中，我們將一直在路上，向著更高的目標邁進。