美沙拉嗪口服聯(lián)合灌腸治療輕-中型急性潰瘍性結(jié)腸炎患者的療效研究*

李周玉

自貢市第五人民醫(yī)院內(nèi)科 四川自貢 643000

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative coliti，UC）屬于一種常見(jiàn)、多發(fā)的消化系統(tǒng)疾病，其病程漫長(zhǎng)、反復(fù)發(fā)作，甚至可出現(xiàn)癌變，嚴(yán)重影響患者的身心健康。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為其發(fā)病多與自身免疫低下、腸道菌群失調(diào)、遺傳及環(huán)境等因素有關(guān)［1-2］，近年來(lái)，我國(guó)UC發(fā)病率有逐年上升趨勢(shì)［3］。輕-中型UC治療首選藥物為水楊酸制劑［4］，因柳氮磺吡啶在臨床使用中不良反應(yīng)發(fā)生較多，目前已逐漸被美沙拉嗪替代［5］，已有研究顯示，美沙拉嗪口服聯(lián)合灌腸治療UC的效果良好［6］。本研究旨在探討美沙拉嗪口服聯(lián)合灌腸給藥治療輕-中型急性UC患者的療效及安全性，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2016年1月至2018年1月本院內(nèi)科門(mén)診及住院部收治并經(jīng)臨床診斷為輕-中型急性潰瘍性結(jié)腸炎的患者為研究對(duì)象，按患者就診順序?qū)⑵浞譃镸1組（予以美沙拉嗪口服）、M2組（予以美沙拉嗪口服聯(lián)合灌腸）及M3組（予以柳氮磺吡啶口服），每組各納入41例。M1組中男性17例、女性24例，平均年齡（27.13±5.82）歲；M2組中男性20例、女性21例，平均年齡（25.70±4.93）歲；M3組中男性19例、女性22例，平均年齡（26.37±4.12）歲；三組患者性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)［7-8］：（1）符合UC有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)腸鏡檢查、病理等診斷為確診為輕-中型急性患者；（2）糞便常規(guī)及霉菌培養(yǎng)陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)研究所使用藥物過(guò)敏患者；（2）經(jīng)內(nèi)鏡或?qū)嶒?yàn)室檢查屬于暴發(fā)型腸炎、單純慢性腸炎及細(xì)菌性腹瀉患者；（3）妊娠、哺乳期患者；（4）合并嚴(yán)重心腦血管疾病或全身感染患者。

1.3 治療方法

M1組予以美沙拉嗪口服（葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)H19980148，0.5 g/片；0.5 g/次，4次/d）。M2組予以美沙拉嗪口服（0.5 g/次，2次/d）+美沙拉嗪保留灌腸（1.0 g美沙拉嗪研末溶入39～41℃溫開(kāi)水，1次/d）聯(lián)合治療。M3組予以柳氮磺吡啶餐后口服（上海中西三維藥業(yè)有限公司，批號(hào)150504，0.25 g/片；起始劑量0.5 g/次、4次/d，1 w內(nèi)逐漸增加到1.0 g/次、4次/d）。三組均連續(xù)干預(yù)8 w，并予以相應(yīng)的對(duì)癥處理，治療期間禁食海鮮、生冷、辛辣飲食，戒煙酒。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效評(píng)價(jià)［9］于治療結(jié)束后1 w進(jìn)行評(píng)價(jià)：治愈，指臨床癥狀及腸黏膜完全恢復(fù)；顯效，指臨床癥狀及腸黏膜病變明顯改善；有效，指臨床癥狀及腸黏膜病變有好轉(zhuǎn)；無(wú)效，指臨床癥狀及大腸黏膜病變無(wú)變化?？傆行?（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 血清炎癥因子 于治療前3 d內(nèi)及治療后7 d內(nèi)抽取患者空腹靜脈血，采用ELISA法分析（試劑盒由上海酶聯(lián)生物耗材公司提供）測(cè)定血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α，0.02～0.40μg/L）、C反應(yīng)蛋白（CRP，0～10 mg/L）、白細(xì)胞介素-1（IL-1，0～1.5 ng/mL）水平。

1.4.3 腸黏膜損傷、出血情況 治療前3 d內(nèi)及治療后1月內(nèi)由同一醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，并參照相同標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分。（1）Mayo活動(dòng)指數(shù)［10］：＞2分為癥狀緩解，3～5分表示輕度，6～10分為中度，11～12分為重度。（2）Baron內(nèi)鏡評(píng)分［11］：0分表示正常；2分表示輕度炎癥（黏膜充血、水腫，無(wú)出血）；4分表示中度炎癥（黏膜接觸性出血）；6分表示重度炎癥（黏膜潰瘍出血）。

1.4.4 不良反應(yīng) 記錄治療期間患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料用（xˉ±s）表示，多組間比較使用One-way ANOVA比較，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用［n(%)］表示，采用χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床治療效果評(píng)價(jià)

三組患者臨床治療總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.689，P=0.035）；M2組總有效率高于M3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.248，P=0.012）；M1組、M3組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.040，P=0.153）；M1組、M2組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（校正χ2=0.625，P=0.429）。見(jiàn)表1。

表1 三組臨床治療效果評(píng)價(jià)比較［n(%)］

2.2 血清炎癥因子水平

治療前，三組血清炎癥因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.084、0.213、1.004，P=0.431、0.818、0.369）；治療后，三組TNF-α、CRP、IL-1水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=11.772、80.086、15.408，均P＜0.001）。治療后，M2組血清TNF-α、CRP、IL-1水平低于M3組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）；M2組血清CRP、IL-1水平低于M1組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001、P=0.016）；M1組血清TNF-α、CRP、IL-1水平低于M3組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001、P＜0.001、P=0.002）。見(jiàn)表2。

2.3 腸黏膜損傷、出血情況

治療前，三組Mayo評(píng)分及Baron內(nèi)鏡評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.219、1.517，P=0.803、0.224）。治療后，三組患者M(jìn)ayo評(píng)分及Baron評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=26.426、8.537，均P＜0.001）；M2組Mayo評(píng)分、Baron評(píng)分低于M3組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）；M1組Mayo評(píng)分、Baron評(píng)分低于M3組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001、P=0.002）。M2組Mayo評(píng)分低于M1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.043），兩組Baron評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.448）。見(jiàn)表3。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

三組治療期間均有患者出現(xiàn)頭痛、惡心等一過(guò)性不良反應(yīng)，不良反應(yīng)在治療期間均自行消失，三組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.306，P=0.026）。M2組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于M3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.613，P=0.010）。M1組、M2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.823，P=0.364），M1組、M3組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.961，P=0.085）。見(jiàn)表4。

表2 三組血清炎癥因子水平比較（xˉ±s）

表3 三組Mayo評(píng)分及Baron內(nèi)鏡評(píng)分比較（分，xˉ±s）

表4 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

現(xiàn)有的研究資料顯示UC發(fā)病與遺傳、免疫、環(huán)境等多種因素有關(guān)，療程長(zhǎng)，且病情容易反復(fù)［12-13］。柳氮磺吡啶是臨床治療UC的常用藥物，主要通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)釋放控制腸道炎癥，但柳氮磺吡啶使用后多出現(xiàn)頭痛、惡心嘔吐、過(guò)敏等不良反應(yīng)［14］。在本次研究中，M3組患者應(yīng)用柳氮磺吡啶治療出現(xiàn)5例頭痛、5例惡心嘔吐及2例過(guò)敏（主要表現(xiàn)為皮疹），不良反應(yīng)在治療初始1～2 d內(nèi)開(kāi)始出現(xiàn)，3 d后自行消失。有研究認(rèn)為［15］，柳氮磺吡啶中的磺胺吡啶是引起不良反應(yīng)的主要原因。美沙拉嗪不含磺胺吡啶，其抗炎的有效成分為5-氨基水楊酸（5-ASA）［16］，通過(guò)抑制前列腺素及炎性介質(zhì)白三烯的合成減輕腸壁炎癥反應(yīng)。UC患者腸道黏膜PGE2、白三烯較正常人升高［17］，美沙拉嗪可通過(guò)抑制前列腺素的合成及抑制iNOS活性達(dá)到治療UC的目的［18-20］。

美沙拉嗪的用藥方式主要包括口服、保留灌腸及栓劑塞肛等，口服可出現(xiàn)消化道不適或誘發(fā)肝損傷等風(fēng)險(xiǎn)［21］，保留灌腸及栓劑塞肛可使美沙拉嗪有效成分直接作用于病變局部，改善局部黏膜微循環(huán)，延長(zhǎng)了藥物局部作用時(shí)間，可一定程度加快UC腸黏膜修復(fù)，減少全身毒性，但保留灌腸及栓劑塞肛藥物價(jià)格相對(duì)較高，不適合在更大范圍內(nèi)推廣。本次研究M2組將每日一半劑量（以M1組為參照）的美沙拉嗪研末以溫水灌腸，結(jié)果顯示，與M3組比較，治療總有效率更高、不良反應(yīng)總發(fā)生率更低、血清炎性因子水平更低、Mayo評(píng)分及Baron評(píng)分更低，提示了美沙拉嗪口服+灌腸治療相比于柳氮磺吡啶口服的優(yōu)勢(shì)；此外，M2組與M1組相比，前者部分血清炎性因子水平更低、Mayo評(píng)分更低，提示美沙拉嗪口服+灌腸治療相比于單用口服治療在相當(dāng)?shù)闹委熆傆行始拔丛黾硬涣挤磻?yīng)總發(fā)生率的前提下，更有助于減輕炎癥反應(yīng)、改善腸黏膜狀況。但因?qū)嶒?yàn)條件及人力資源限制，所得結(jié)果仍有待多中心、更大樣本的研究支持。

綜上所述，美沙拉嗪小劑量多次口服聯(lián)合灌腸給藥方式治療輕-中型急性潰瘍性結(jié)腸炎療效確切，安全性良好，相比于單用口服治療更有助于降低血清CRP、IL-1水平及改善腸黏膜狀況。