5種DPP-4抑制劑分子結(jié)構(gòu)差異及藥代動(dòng)力學(xué)特性

李春杏，紀(jì)立偉

1. 航天中心醫(yī)院藥劑科，北京 100049；2. 北京醫(yī)院藥學(xué)部國家老年醫(yī)學(xué)中心，北京 100730

二肽基肽酶-4(DPP-4)也被稱之為淋巴細(xì)胞表面蛋白CD26，與同源酶DPP-2、DPP-8、DPP-9和成纖維細(xì)胞活化蛋白(Fibroblast activation protein，F(xiàn)AP)統(tǒng)稱為DPP家族，廣泛分布于肝、肺、腎、小腸、淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等部位。DPP-4是一種由766個(gè)氨基酸組成的跨膜絲氨酸蛋白酶，具有切割多肽N末端Xproline二肽的催化活性，可降解各種炎癥趨化因子和肽類激素而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。DPP-4的主要底物有胰高血糖素樣肽-1(Glucagonlike peptide 1, GLP-1)、葡萄糖依賴性胰島素釋放肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)、生長(zhǎng)素、血管活性多肽及神經(jīng)肽。GIP和GLP-1在攝食后分泌增加，以葡萄糖依賴形式促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌以維持血糖正常水平[1]，但可被DPP-4降解失效。DPP-4抑制劑競(jìng)爭(zhēng)性抑制DPP-4復(fù)合體，減少底物降解，使底物濃度升高，維持血糖正常。

DPP-4抑制劑基于GLP-1的作用治療2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)，通過多種機(jī)制影響血糖控制，包括增強(qiáng)葡萄糖依賴性胰島素分泌、減慢胃排空，以及減少餐后胰高血糖素分泌和進(jìn)食量[2,3]。單用DPP-4抑制劑通常不會(huì)發(fā)生低血糖，而且該類藥物不增加體質(zhì)量，優(yōu)于傳統(tǒng)的磺脲類和格列奈類胰島素促泌劑[4]。臨床試驗(yàn)已證實(shí)，其單用或聯(lián)合其他降糖藥物在T2DM治療中的療效[5-7]，因此，已得到《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[8]、2019年美國糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)[9]及美國醫(yī)師協(xié)會(huì)(American College of Physicians，ACP)[10]等國內(nèi)外糖尿病指南的一致推薦。本文就上市的常見5種DPP-4抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)、與DPP-4親和力和選擇性等方面差異、藥代動(dòng)力學(xué)特性(Pharmacokinetics，PK)及特殊人群PK特性做一綜述。

目前，全球上市的常見DPP-4抑制劑有5種，按照上市時(shí)間先后順序依次為西格列汀(Sitagliptin)[11]、維格列汀(Vildagliptin)[12]、沙格列汀(Saxagliptin)[13]、阿格列汀(Alogliptin)[14]、利格列汀(Linagliptin)[15]。這五種均已在中國批準(zhǔn)上市，詳見表1。

1 化學(xué)結(jié)構(gòu)差異

現(xiàn)有的DPP-4抑制劑西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀，根據(jù)不同化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，大致可將其分為兩大類：擬肽類和非擬肽類，前三種即為擬肽類，為模擬DPP-4的空間結(jié)構(gòu)研發(fā)；后兩種則屬于非擬肽類。擬肽類又分為α-氨基酸系列和β-氨基酸系列。維格列汀和沙格列汀屬于α-氨基酸系列，西格列汀屬于β-氨基酸系列；阿格列汀屬于黃嘌呤類，利格列汀屬于喹唑酮類衍生物[16]。因喹唑酮骨架產(chǎn)生DPP-4抑制極低濃度時(shí)便同時(shí)抑制細(xì)胞色素CYP3A4和阻斷hERG通道，因此，將喹唑酮母核替換為尿嘧啶母核，不僅簡(jiǎn)化了結(jié)構(gòu)，同時(shí)對(duì)DPP-4的親和需要更低的藥物濃度。半數(shù)抑制量(IC50)＜10 nmoL即可抑制DPP-4。對(duì)DPP-4的選擇性約為DPP-8和DPP-9的10000倍，且濃度高達(dá)30 μmoL時(shí)也不會(huì)抑制CYP3A4，且不阻斷hERG通道，降低使QT間期延長(zhǎng)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[17]。5種抑制劑的結(jié)構(gòu)式見圖1。

表1 已上市DPP-4抑制劑列表Tab1 List of listed DPP-4 inhibitors

2 對(duì)DPP-4選擇性和親和力的差異

5種抑制劑通過可逆競(jìng)爭(zhēng)性抑制DPP-4發(fā)揮藥理作用，均表現(xiàn)出高親和力，然而其與DPP-4作用方式各異。西格列汀、阿格列汀和利格列汀與DPP-4活性部位的基團(tuán)形成非共價(jià)結(jié)合，而沙格列汀和維格列汀則通過兩步與DPP-4活性部位的基團(tuán)形成共價(jià)結(jié)合，因與DPP-4慢速結(jié)合且慢速解離，所以當(dāng)體內(nèi)化合物被清除后一定時(shí)間內(nèi)，還能繼續(xù)發(fā)揮DPP-4的抑制作用，這也解釋了二者雖血漿半衰期(t1/2)較短，但發(fā)揮藥理作用的時(shí)間長(zhǎng)于其

圖1 5種DPP-4抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig1 The structural formula of five DPP-4 inhibitors

一項(xiàng)體外試驗(yàn)在同等條件下測(cè)試了5種DPP-4抑制劑的療效，在體外5種抑制劑療效相似，對(duì)DPP-4的抑制均能達(dá)到最大療效，但效能各異，用IC50表示時(shí)，利格列汀、西格列汀、阿格列汀、沙格列汀和維格列汀的IC50分別為1nM、19nM、24nM、50nM、62nM[18]。沙格列汀代謝產(chǎn)物5-羥基沙格列汀對(duì)DPP-4親和力約為沙格列汀一半[19]。

在體內(nèi)，5種抑制劑對(duì)DPP-4活性的抑制作用和持續(xù)時(shí)間隨給藥劑量增加而增加。在健康受試者中，西格列汀單劑量給藥12.5mg后12h和24h對(duì)DPP-4的抑制率超過50%(分別為63.3%和54.8%)，25mg分別為72.6%和63.3%，50mg分別為87.8%和80.4%，100mg分別為88.0%和82.9%，200mg分別為96.8%和93.1%[20]。多劑量給藥10天，末次給藥后24h，西格列汀25mg、50mg、100mg和200mg對(duì)DPP-4活性的抑制率分別為68.8%、79.9%、88.6%和90.8%[21]。健康受試者單劑量或多劑量接受維格列汀25～200mg，給藥后0.5h內(nèi)對(duì)DPP-4活性的抑制率＞90%，對(duì)DPP-4抑制的持續(xù)時(shí)間呈劑量依賴性，25mg、50mg、100mg和200mg分別在給藥后9h、12h和15h對(duì)DPP-4活性的抑制≥80%，而給藥24h后對(duì)DPP-4抑制活性下降，分別為3.7%、4.7%、26.6%和60.7%[22]。在T2DM中，維格列汀給藥25mg、50mg、100mg、200mg和400mg后4.5h對(duì)DPP-4活性的抑制率＞90%，給藥后12.5h，則分別下降至41.3%、79.3%、91.2%、94.3%和95.3%[23]。沙格列汀給藥劑量≥5mg/d，能保證24h對(duì)DPP-4活性的高抑制，5mg/d能使DPP-4活性的半衰期達(dá)26.9h[24]。健康受試者單劑量給予阿格列汀25～800mg，給藥后2～3h，所有劑量對(duì)DPP-4活性的抑制率為93.3%～98.8%，給藥后24h仍可達(dá)74.3%～97.0%，72h后為47.5%～83.0%[25]。T2DM患者多劑量給予阿格列汀25mg、100mg和400mg，第一劑24h后對(duì)DPP-4活性的抑制率為78.3%～95.7%，給藥14d末次給藥后24h為81.8%～96.7%，72h后為66.3%～81.6%[26]。健康受試者給予利格列汀2.5mg、5mg和10mg后24h對(duì)DPP-4活性的抑制分別為50.5%、69.3%和84.8%，連續(xù)給藥12天血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后24h對(duì)DPP-4活性的抑制分別為76.8%、84.8%和89.1%[27]。

DPP-8和DPP-9中分別有26%和21%的氨基酸與DPP-4相同。臨床前研究表明，DPP-8和DPP-9能抑制T-淋巴細(xì)胞活化和增值，具有免疫抑制等不良反應(yīng)[28]，但另一些研究未發(fā)現(xiàn)類似不良反應(yīng)[29]。因此，為減少潛在的不良反應(yīng)，DPP-4抑制劑應(yīng)該對(duì)DPP-4具有高選擇性，西格列汀、阿格列汀和利格列汀[18]對(duì)DPP-4選擇性最高，對(duì)DPP-4的抑制效應(yīng)分別為DPP-8的＞2660倍、＞14000倍和40000倍，DPP-9的＞5550、＞14000和＞10000倍，且體外研究顯示，西格列汀和阿格列汀對(duì)DPP-4以外的家族成員基本沒有抑制作用[17]；沙格列汀和維格列汀[29]對(duì)DPP-4選擇性稍差，對(duì)DPP-4的抑制效應(yīng)分別為DPP-8的390和270倍，DPP-9的77和32倍。沙格列汀代謝產(chǎn)物5-羥基沙格列汀對(duì)DPP-4選擇性約為DPP-8和DPP-9的＞160倍[19]。

5種DPP-4抑制劑不僅結(jié)構(gòu)特征、對(duì)DPP-4親和力和選擇性不同，在藥代動(dòng)力學(xué)(PK)方面亦各具特色，PK參數(shù)見表2。

3 PK特征

3.1 吸收5種抑制劑口服后，均能迅速吸收，短時(shí)間內(nèi)達(dá)到血藥峰濃度Cmax，5 min內(nèi)對(duì)DPP-4產(chǎn)生抑制作用，大多數(shù)口服生物利用度相對(duì)較高，西格列汀約87%[11]、維格列汀85%[12]、沙格列汀約67%[13]、阿格列汀約為100%[14]，利格列汀相對(duì)較低約30%[15]。

健康受試者單劑量口服西格列汀(1.5～600)mg，達(dá)峰時(shí)間tmax為(1～6)h，給藥劑量增大時(shí)，tmax變短。飲食不影響藥時(shí)曲線下面積(Area under concentration time curve，AUC)，還可使Cmax增加21%，不具有臨床意義[20]。16例日本健康受試者單劑量口服西格列汀(5～400)mg，tmax為(2～6)h[30]，與白種人無差異。

健康受試者單劑量口服維格列汀100mg，平均達(dá)峰時(shí)間tmax約為(1～2)h，Cmax為(488～565)ng/mL，暴露量AUC為(2329～2850)ng/(mL.h)[31]，因存在肝腸循環(huán)或胃腸道的二次吸收，會(huì)出現(xiàn)第二次血藥濃度高峰。高脂飲食可使tmax延長(zhǎng)到2.5h，Cmax和AUC分別降低19%和10%，因達(dá)到90% DPP-4抑制的濃度僅為15ng/mL，(相當(dāng)于少于50mg維格列汀1/15 Cmax)，因此高脂飲食不影響其臨床療效[32]。60例中國健康受試者口服維格列汀(25～200)mg，1次/d或50mg，2次/d，維格列汀被迅速吸收，tmax為(1.5～2.0)h[22]，與白種人相似。

健康受試者單劑量口服沙格列汀10mg，沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物5-羥基沙格列汀tmax分別為≤2h和4h。高脂飲食使沙格列汀tmax延長(zhǎng)0.5h，AUC增加27%，但不影響Cmax；使5-羥基沙格列汀Cmax下降約18%，AUC未見差異[33]。16例健康受試者多劑量口服沙格列汀5mg，1次/d，tmax為(0.5～1)h，活性代謝產(chǎn)物5-羥基沙格列汀tmax為(1.0～1.5)h，血漿5-羥基沙格列汀藥物濃度為沙格列汀藥物濃度的2～3倍[34]。

表2 5種DPP-4抑制劑藥代動(dòng)力學(xué)差異Tab2 Pharmacokinetic differences of five DPP-4 inhibitors

健康受試者單劑量口服利格列汀5mg，tmax為1.5h，Cmax為8.9nmol/L，AUC為139nmol/(h.L)。高脂飲食使Cmax降低15%，AUC增加4%，但不具有臨床意義[15]。

健康受試者單劑量口服阿格列汀(25～100)mg，tmax為(1～2)h，Cmax和AUC隨劑量呈比例增加[25]，高脂飲食不影響Cmax和AUC。

3.2 分布西格列汀[11]、維格列汀[32]、沙格列汀[13]、阿格列汀[14]和利格列汀[15]穩(wěn)態(tài)分布容積分別為198L、71L、151L、417L和1110L，表明5種化合物都廣泛分布在腸道、腎臟和肝臟中，沙格列汀及其主要代謝產(chǎn)物、利格列汀和維格列汀可在腦組織中檢測(cè)到較少量的藥物濃度。

除利格列汀外，其余4種抑制劑與血漿蛋白結(jié)合率均較低。西格列汀蛋白結(jié)合率為38%，維格列為10%，沙格列汀不與血漿蛋白結(jié)合，基本呈游離藥物，阿格列汀為20%，利格列汀濃度為1nmol/L時(shí)，蛋白結(jié)合率為99%，濃度≥30nmol/L，為(75～89)%，蛋白結(jié)合率隨濃度增加而降低。

3.3 代謝除沙格列汀外，其余4種抑制劑很少經(jīng)肝臟細(xì)胞色素CYP450酶代謝。西格列汀約80%不經(jīng)肝臟代謝，約(1～7)%經(jīng)CYP3A4和2C8代謝為有活性的代謝產(chǎn)物M1、M2和M5，因其血漿藥物濃度較低、且對(duì)DPP-4親和力也低，因此不影響其藥效學(xué)[11]；維格列汀主要經(jīng)肝臟或其他組織非CYP450酶水解為無活性羧酸代謝產(chǎn)物L(fēng)AY151，少于1.6%經(jīng)CYP450酶代謝[32]；沙格列汀主要經(jīng)肝臟CYP 3A4/5代謝為5-羥基沙格列汀，5-羥基沙格列汀為可逆性競(jìng)爭(zhēng)性DPP-4抑制劑，療效約為母體化合物的50%[13]；阿格列?。?0%不經(jīng)肝臟CYP450酶代謝，分別有1%和5%的原型藥物經(jīng)代謝為有活性的N-去甲基產(chǎn)物和無活性的N-乙?；a(chǎn)物[14]；利格列?。?0%不經(jīng)肝臟CYP450酶代謝，18%經(jīng)CYP3A4代謝為無活性產(chǎn)物CD1790[14]。

3.4 排泄除利格列汀外，其他4種DPP-4抑制劑主要經(jīng)腎排泄。西格列汀約80%原型藥物經(jīng)腎排泄，腎清除率CLR為388mL/min，終末半衰期t1/2為(8～14)h[20]；維格列汀23%原型藥物和55%的主要代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排泄，15%經(jīng)糞排泄，平均t1/2為(1.67～2.13)h[32]；沙格列汀經(jīng)肝臟(22%)和腎臟(75%)雙通道消除，原型藥物和5-羥基代謝產(chǎn)物在尿中分別占23.5%和35.7%，糞中分別占0.5%和8.4%，CLR為230mL/min，t1/2分別為2.5h和3.1h，沙格列汀雖t1/2較短，因活性代謝產(chǎn)物的存在，給藥頻次為1次/d[13]；阿格列?。?0%原型藥物經(jīng)腎排泄，CLR為(164～218)mL/min，t1/2為(12.4～21.4)h[14]；利格列?。?0%原型藥物經(jīng)膽汁排泄，＜6%經(jīng)腎排泄，CLR為70mL/min，t1/2為12h[15]。

4 特殊人群PK

4.1 腎功能不全除利格列汀，其他4種抑制劑大部分經(jīng)腎臟排泄，因此4種抑制劑在重度腎功能不全者中清除率下降、t1/2延長(zhǎng)，藥物蓄積，需要調(diào)整給藥劑量，詳見表3。

正常腎功能者，輕、中、重度腎功能不全者及血液透析的終末期腎病患者單劑量口服西格列汀50mg，tmax分別為3.0h、3.0h、3.0h、3.5h和5.0h；t1/2分別為13.1h、16.1h、19.1h、22.5h和28.4h；與正常腎功能者相比，Cmax分別為1.35、1.43、1.75和1.42倍；AUC分別為1.61、2.26、3.77及4.50倍；腎清除CLR分別為0.71、0.37及0.18倍(終末期腎病患者未獲得)。隨著腎功能不全嚴(yán)重程度加重，西格列汀藥物清除減少，t1/2增加引起藥物蓄積，因此推薦輕度腎功能不全者無需調(diào)整劑量，中度、重度和終末期腎功能不全者西格列汀劑量分別調(diào)整為50mg和25mg，1次/d[35]。

表3 5種DPP-4抑制劑在腎功能不全時(shí)藥物劑量調(diào)整Tab3 Dose adjustment for renal insufficiency of five DPP-4 inhibitors

正常腎功能者，輕、中、重度腎功能不全者多劑量口服維格列汀50mg，1次/d，連續(xù)14天，tmax為(1.5～2)h，不受腎功能影響；與正常腎功能者相比(t1/2為1.9～2.5h)，中和重度腎功能不全者t1/2延長(zhǎng)至(2.3～3.4)h，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；輕、中和重度腎功能不全者清除率CL/F(正常51～56L/h)下降、分別為39L/h、31L/h和28L/h，CLR分別為(正常9.2～10.9L/h)6.7L/h、3.7L/h和1.6L/h，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；與正常腎功能者相比，Cmax分別為1.37、1.32和1.36倍；AUC分別為1.40、1.71及2.00倍。與正常腎功能者(8～12)h相比，LAY151的t1/2在中和重度腎功能不全者延長(zhǎng)至(10～40)h；輕、中和重度腎功能不全者CLR分別為(正常腎功能者為7.8～9.4L/h)6.1L/h、3.0L/h和1.3L/h，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；與正常腎功能者相比，Cmax分別為1.57、2.56和5.55倍；AUC分別為1.66、3.20及7.30倍。隨著腎功能不全嚴(yán)重程度增加，維格列汀及其代謝產(chǎn)物L(fēng)AY151清除率均下降、t1/2均有延長(zhǎng)，藥物暴露增加，對(duì)維格列汀的影響較小，LAY151變化較明顯，因此，推薦輕度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量，中和重度腎功能不全患者給藥劑量為50mg，1次/d[36]。

正常腎功能者，輕、中、重度腎功能不全者及血液透析終末期腎病患者單劑量口服沙格列汀10mg，tmax分別為0.63h、0.88h、1.5h、1.0h和0.88h；t1/2分別為3.09h、3.50h、4.02h、4.41h和3.39h；CLR分別為153mL/min、131mL/min、61mL/min、25mL/min和未獲得。5-羥基沙格列汀tmax分別為1.25h、1.75h、4.00h、5.00h和2.63h；t1/2分別為3.85h、5.83h、8.55h、9.88h和12.51h；CLR分別為76mL/min、52mL/min、28mL/min、12mL/min和未獲得。與正常腎功能比較，輕、中和重度腎功能不全的患者，沙格列汀AUC分別增加16%、41%和108%，5-羥基沙格列汀AUC分別增加67%、192%和347%。血液透析可清除沙格列汀及5-羥基沙格列汀48%和77%。因此輕度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量，中和重度腎功能不全患者劑量為2.5mg，1次/d，血液透析的患者應(yīng)在透析結(jié)束后給予2.5mg，1次/d[37]。

腎功能正常者，輕、中、重度腎功能不全者及終末期腎病患者單劑量口服阿格列汀50mg，與腎功能正常者相比，輕、中、重度腎功能不全者及終末期腎病患者藥物暴露量分別增加1.7、2.1、3.2和3.8倍。因此輕、中、重度腎功能不全者及終末期腎病患者調(diào)整藥物劑量分別為25mg、12.5mg、6.25mg和6.25mg，1次/d[38]。

腎功能正常者，輕、中、重度腎功能不全者和終末期腎病患者口服單劑量利格列汀5mg，tmax分別為2.25h、1.50h、2.25h、1.50h和3.00h，AUC為101nmol/(h·L)、130nmol/(h·L)、158nmol/(h·L)、142nmol/(h·L)和155nmol/(h·L)。分別為正常腎功能者的1.29、1.56、1.22、1.41和1.54倍。腎功能正常者，輕、中、重度腎功能不全者多劑量口服利格列汀5mg，1次/d，連續(xù)用藥(7～10)d，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，tmax分別為0.52h、2.50h、1.27h和1.26h，AUC為154nmol/(h·L)、166nmol/(h·L)、263nmol/(h·L)和262nmol/(h·L)，t1/2分別為192h、233h、190h和165h；CLR分別為48.9mL/min、39.4mL/min、27.1mL/min和18.1mL/min。與正常腎功能者相比，輕、中和重度腎功能不全者AUC分別為1.08、1.71和1.42倍。單劑量和多劑量PK研究結(jié)果均顯示，與正常腎功能者相比，各級(jí)腎功能不全患者藥物暴露和t1/2增加均不超過2倍[39]，這與一項(xiàng)納入987例T2DM患者評(píng)價(jià)利格列汀對(duì)腎功能不全患者PK影響的Meta分析結(jié)果一致[40]。因此各級(jí)腎功能不全患者無需調(diào)整劑量。

4.2 肝功能不全肝功能正常者和中度肝功能不全患者單劑量口服西格列汀100mg，tmax分別為1.5h和1.8h，與肝功能正常者比較，中度肝功能不全者Cmax和AUC分別增加13%和21%，無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異及臨床意義，其他PK參數(shù)如t1/2和CLR亦無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，中度肝功能不全者無需調(diào)整劑量[41]。

健康受試者和輕、中和重度肝功能不全者單劑量口服維格列汀100mg，tmax分別為1.3h、1.2h、1.0h和2.0h，t1/2分別為2.0h、4.9h、3.1h和2.4h；無活性代謝產(chǎn)物L(fēng)AY151的tmax分別為6.0h、8.0h、9.0h和10.0h，t1/2分別為7.9h、8.4h、7.2h和9.3h；與健康受試者相比，輕、中和重度肝功能不全患者維格列汀Cmax分別降低30%、23%和6%，AUC分別降低20%、8%和增加22%，但未見顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；LAY151Cmax分別增加24%、45%和63%，AUC分別增加31%、45%和94%?？梢娋S格列汀暴露量(Cmax和AUC)與肝功能嚴(yán)重程度不具相關(guān)性且與肝功能正常者無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[42]。但說明書對(duì)于肝功能不全的患者，包括開始給藥前血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶大于正常上限3倍以上的患者，提出不能使用本品[43]。

正常肝功能者，輕、中和重度肝功能不全者單劑量口服沙格列汀10mg，輕、中和重度肝功能不全者，沙格列汀Cmax分別增加8%、2%和-6%，AUC增加10%、38%和77%；5-羥基沙格列汀Cmax降低18%、16%和59%，AUC降低21%、8%和36%。因此肝功能不全患者無需調(diào)整劑量[37]。

正常肝功能者，輕、中和重度肝功能不全者單劑量口服利格列汀5mg，tmax分別為1.5h、1.5h和0.88h，Cmax分別為17.3、11.9、12.1和13.3nmol.L-1，暴露量AUC分別為189、164、148和190 nmol/(L·h)，CLR分別為12.2、7.31、5.75和8.74mL/min。健康受試者，輕、中度肝功能不全患者多劑量口服利格列汀5mg后，1次/d，連續(xù)用藥28天，穩(wěn)態(tài)半衰期t1/2分別為77.7h、95.0及96.1h，與健康受試者相比，輕和中度肝功能不全患者Cmax分別為64.4%和92.3%，AUC分別為75.5%和85.5%，預(yù)測(cè)重度肝功能不全患者Cmax和AUC略降低。24h血漿DPP-4抑制效應(yīng)分別為85%、77%、80%和84%，因此各級(jí)肝功能不全患者無需調(diào)整劑量[44]。

與肝功能正常者相比，中度肝功能不全者阿格列汀Cmax和AUC分別降低8%和10%，無臨床意義；目前，尚無重度肝功能不全者對(duì)阿格列汀PK影響的報(bào)道[45]。但該藥上市后有致命或非致命肝衰竭的報(bào)道，盡管因果關(guān)系不明，但說明書建議用藥前進(jìn)行肝功能檢測(cè)，若檢測(cè)結(jié)果異常應(yīng)慎用本品[46]。

4.3年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(Body mass index，BMI)和種族對(duì)PK的影響不同性別、BMI和種族對(duì)西格列汀[11]、維格列汀[12]、沙格列汀[13]、阿格列汀[14]和利格列汀[15]PK無顯著影響；考慮腎功能后，不同年齡對(duì)西格列汀、沙格列汀和利格列汀PK無顯著影響，無需調(diào)整劑量。

一項(xiàng)研究比較了年齡、性別和BMI對(duì)維格列汀PK的影響，單劑量口服維格列汀100mg，與18～40歲健康受試者相比，≥70歲tmax和t1/2未見差異，Cmax和AUC分別增加17%和31%，CL/F約下降32%，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但≥70歲人群對(duì)DPP-4的抑制效應(yīng)不變，給藥12h內(nèi)仍能達(dá)到＞90%的抑制，24h內(nèi)達(dá)到＞50%的抑制。不同性別和體質(zhì)指數(shù)(BMI≤255kg/m2和≥295kg/m2)PK未見顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[31]。因此≥70歲老年人、不同性別和BMI不需調(diào)整給藥劑量。

與年齡18～40歲人群相比，≥65歲人群Cmax和AUC分別增加1.2和1.6倍；與男性相比，女性5-羥基沙格列汀暴露約增加25%，但無臨床意義[37]。因此≥65歲老年人群及不同性別無需調(diào)整給藥劑量。

0～18歲及≥18歲T2DM患者分別單劑量口服阿格列汀12.5mg或25mg，tmax約為(2～4)h。與≥18歲T2DM患者，0～18歲T2DM患者藥物暴露Cmax和AUC分別降低23%和29%，表觀清除率CL/F約增加37%，但對(duì)DPP-4抑制效應(yīng)無顯著差異，二者t1/2與表觀分布容積Vz/F未見顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[47]。因此，建議0～18歲青少年給藥劑量與成人相同，即25mg，1次/d。

5 小結(jié)

5種DPP-4抑制劑因其不同化學(xué)結(jié)構(gòu)特征及與DPP-4結(jié)合方式不同，決定其對(duì)DPP-4不同的親和力、選擇性和PK特征。利格列汀、阿格列汀和西格列汀對(duì)DPP-4親和力和選擇性均較高，口服給藥后迅速吸收。除利格列汀，其余4種生物利用度高，廣泛分布于腸道、腎臟和肝臟等的各組織中，蛋白結(jié)合率較低。除沙格列汀外，其余4種抑制劑很少經(jīng)肝臟細(xì)胞色素CYP450酶代謝，因此藥物相互作用較少發(fā)生。除利格列汀外，其他4種DPP-4抑制劑主要經(jīng)腎排泄，因此中、重度腎功能不全時(shí)，需要調(diào)整劑量。利格列汀、阿格列汀和西格列汀t1/2較長(zhǎng)，1次/d給藥，維格列汀和沙格列汀t1/2較短，因此維格列汀2次/d給藥，沙格列汀因其5-羥基代謝產(chǎn)物具有DPP-4抑制活性，加之與DPP-4慢結(jié)合慢解離，因此1次/d給藥。