無痛胃鏡檢查時(shí)不同濃度羥考酮對丙泊酚ED50/ED90的影響

馮愛敏 何雙雙 王建偉 幸芳 李佳 盧錫華

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（河南省腫瘤醫(yī)院）麻醉科（鄭州450000）

消化道內(nèi)鏡診療技術(shù)是消化道疾病最常用、最可靠的方法，但也會(huì)給患者帶來不同程度的痛苦及不適感。隨著患者對醫(yī)療服務(wù)要求的不斷提高，對消化內(nèi)鏡診療的舒適需求也日益增加［1-2］。丙泊酚是一種快速短效的靜脈麻醉藥，具有良好的鎮(zhèn)靜、催眠作用，目前已廣泛被用于門診各種疾病患者的鎮(zhèn)靜，但單獨(dú)用于門診檢查鎮(zhèn)靜時(shí)仍有鎮(zhèn)靜過深、蘇醒延遲的風(fēng)險(xiǎn)，并且嗆咳、體動(dòng)發(fā)生率較高［3］?，F(xiàn)臨床上多采用丙泊酚復(fù)合阿片類藥物或其他鎮(zhèn)痛藥物。羥考酮是雙阿片受體激動(dòng)劑（μ和κ受體），對內(nèi)臟痛有很好的鎮(zhèn)痛效果，且不易引起呼吸抑制和惡心、嘔吐［4-5］。但關(guān)于兩者用于無痛胃鏡時(shí)不同濃度相互影響的有效濃度尚無研究報(bào)道，臨床應(yīng)用時(shí)都是依靠臨床經(jīng)驗(yàn)，誤差較大，造成臨床安全隱患。本研究國內(nèi)首次采用保守回歸（isotonic regression）和重復(fù)樣本（bootstrapping）自助算法等統(tǒng)計(jì)方法，探討不同劑量丙泊酚和羥考酮用于無痛胃鏡檢查麻醉時(shí)的有效劑量（effective dose，ED），為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究已獲本院醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并與患者簽署知情同意書。選取2018年10-12月本院擬行無痛胃鏡患者70例，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65歲；ASA Ⅰ或Ⅱ級；BMI 20～30 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神病史；1個(gè)月內(nèi)手術(shù)史；鎮(zhèn)痛藥物長期服用史；未控制的高血壓、心律失常和心力衰竭等病史；阻塞睡眠性呼吸暫停（OSA）、急性上呼吸道感染、哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病史。

1.2 分組方法70例患者中3例患者簽署知情同意書后拒絕試驗(yàn)，1例患者入室后頻發(fā)室早退出試驗(yàn)，2例患者入室收縮壓高于180 mmHg退出試驗(yàn)，共納入64例患者。采用隨機(jī)數(shù)字表方法，隨機(jī)分為兩組O1組和O2組：無痛胃鏡誘導(dǎo)時(shí)分別給予羥考酮：0.05 mg/kg和0.1 mg/kg。

1.3 麻醉方法所有納入患者禁食水6 h，無麻醉前用藥，患者開放外周靜脈，入室后監(jiān)測血壓、心率和脈搏氧，鼻導(dǎo)管吸氧（4 L/min）3 min后，置入胃鏡檢查牙墊后開始麻醉誘導(dǎo)。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)采用序慣法，麻醉誘導(dǎo)時(shí)O1組和O2組：無痛胃鏡誘導(dǎo)時(shí)分別給予羥考酮：0.05 mg/kg和羥考酮：0.1 mg/kg，根據(jù)前期預(yù)實(shí)驗(yàn)和既往實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)6確定：對于O1組和O2組，首例患者丙泊酚初始靶控濃度為3.5 μg/mL 和3 μg/mL。

所有納入試驗(yàn)的患者均由同一位麻醉醫(yī)生和內(nèi)鏡醫(yī)生共同診治。主要觀察指標(biāo)為入鏡時(shí)吞咽、嗆咳、體動(dòng)發(fā)生情況。嗆咳反應(yīng)亦分3級：1級，輕度，改變患者頭位或調(diào)整胃鏡即可緩解，不影響胃鏡診治；2級，中度，需暫停胃鏡診治操作、加深麻醉；3級，重度，出現(xiàn)持續(xù)性嗆咳、憋氣、SpO2下降，需退鏡、面罩正壓輔助通氣并加深麻醉。體動(dòng)分為3級：1級，輕微不自主地肢體運(yùn)動(dòng)，不影響內(nèi)鏡檢查，無需追加丙泊酚；2級，患者手抓持胃鏡，影響內(nèi)鏡醫(yī)師檢查，需追加麻醉藥物抑制；3級，躁動(dòng)，完全不能配合，需終止檢查退鏡，加深麻醉后再繼續(xù)。定義患者麻醉誘導(dǎo)后入鏡時(shí)體動(dòng)或嗆咳出現(xiàn)2級以上指標(biāo)為陽性，否則為陰性。

O1組和O2組前例患者陽性則下例患者加大0.5 μg/mL初始丙泊酚劑量，反之減少0.5 μg/mL初始丙泊酚劑量。如果出現(xiàn)陽性，則記錄該例患者為陽性，對于該例患者追加丙泊酚劑量，直至滿足胃鏡檢查需求。

如患者無痛胃鏡診療過程中出現(xiàn)呼吸抑制，SpO2≤90%時(shí)應(yīng)立即行雙手托下頜手法，必要時(shí)放置口咽或鼻咽通氣管，同時(shí)應(yīng)增加吸氧流量，如采取上述措施后仍無效，則應(yīng)給予輔助或控制呼吸，必要時(shí)行氣管內(nèi)插管或放置喉罩。如果患者采用苯二氮類藥物鎮(zhèn)靜。

如患者無痛胃鏡診療過程中血壓下降可給予或加快輸液速度，必要時(shí)可給予去氧腎上腺素25～ 100 μg或去甲腎上腺素4 ～ 8 μg，可反復(fù)使用。明顯竇性心動(dòng)過緩合并低血壓時(shí)，可酌情靜脈注射麻黃堿5～15 mg。

1.4 觀察指標(biāo)主要觀察指標(biāo)為入鏡時(shí)吞咽、嗆咳、體動(dòng)發(fā)生情況。次要觀察指標(biāo)：記錄給藥后低血壓（SBP下降超過20%基礎(chǔ)值或SBP＜90 mmHg）的發(fā)生情況，SpO2≤90%的例數(shù)，觀察記錄兩組患者惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用R軟件（版本號3.5.1）統(tǒng)計(jì)分析，采用保守回歸計(jì)算出各組相應(yīng)的ED50，并通過1000重復(fù)樣本（bootstrapping）自助算法計(jì)算出結(jié)果的95%可信區(qū)間，根據(jù)ED50通過丙泊酚藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)聯(lián)合模型推算各組相應(yīng)的ED90。正態(tài)分布計(jì)量資料組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者性別、年齡和BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者一般情況的比較Tab.1 Comparison of general conditions between two groups of patients x±s

2.2 兩組患者丙泊酚ED50圖O1組丙泊酚ED50為 2.46（2.03 ～ 2.84）μg/kg，O2組丙泊酚 ED50為2.23（1.68 ～ 2.50）μg/kg（圖1）。根據(jù)ED50通過丙泊酚藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)聯(lián)合模型推算O1組和O2相應(yīng)的ED90分別為4.1 μg/kg和2.6 μg/kg。

2.3 兩組患者次要觀察指標(biāo)O1組低血壓發(fā)生率高于O2組，兩組患者均未觀察到SpO2≤90%患者（表2）。

圖1 兩組患者丙泊酚ED50圖Fig.1 ED50of propofol in two groups

表2 兩組患者次要觀察指標(biāo)Tab.2 Subordinate observation indexes of two groups of patients 例

3 討論

目前，胃部疾病患者數(shù)量不斷增加，通過胃鏡檢查觀察食管、胃、十二指腸球部及降部的黏膜層，并行活體病理學(xué)及細(xì)胞學(xué)檢查，是診斷患者上消化道系統(tǒng)疾病的方法之一[7]。普通胃鏡檢查和傳統(tǒng)胃鏡診療采用咽喉表面麻醉，患者常有咽喉不適、咳嗽、惡心嘔吐等痛苦感，不僅影響檢查的準(zhǔn)確性、易引發(fā)并發(fā)癥，而且給患者身體上帶來痛苦，精神上也由于過度緊張而無法接受[8]，因此許多患者往往拒絕檢查，以致延誤了診斷和治療。對合并心腦血管疾病的患者，普通胃鏡檢查過程中可能發(fā)生惡性心律失常、心肌梗死、嚴(yán)重心血管并發(fā)癥因此許多患者往往拒絕檢查。無痛技術(shù)則克服了上述缺點(diǎn)，而且無痛麻醉時(shí)患者環(huán)咽肌較松弛有利于術(shù)者進(jìn)境，無痛胃鏡診療現(xiàn)已逐漸在臨床普及。

無痛胃鏡是指麻醉醫(yī)生在胃鏡檢查前，通過鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物使患者處于淺睡眠狀態(tài)，從而減輕患者痛苦，減少不適，使患者依從性及耐受性提高。消化內(nèi)鏡下診療時(shí)鎮(zhèn)靜/麻醉的目的是減輕或消除患者的焦慮和不適，增強(qiáng)患者對內(nèi)鏡操作的耐受性和滿意度，最大限度地降低消化內(nèi)鏡操作過程中發(fā)生損傷和意外的風(fēng)險(xiǎn)，為消化內(nèi)鏡醫(yī)師創(chuàng)造最佳的診療條件[9]。麻醉醫(yī)護(hù)人員在消化內(nèi)鏡操作期間既要解除患者疼痛與不適、保障其生命安全、并為內(nèi)鏡操作期間提供方便條件，還應(yīng)積極防治麻醉期間可能的并發(fā)癥。

丙泊酚主要作用為催眠、鎮(zhèn)靜與遺忘，因?yàn)槠溆兄鹦Э?、時(shí)效短、蘇醒快等優(yōu)點(diǎn)，廣泛作為無痛內(nèi)鏡的麻醉用藥。傳統(tǒng)上通常采用阿片類藥物聯(lián)合丙泊酚已應(yīng)用于各種內(nèi)鏡檢查技術(shù)，可有效減輕傷害性刺激而引起的患者心血管方面的劇烈反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)，但仍存在一定程度的呼吸抑制，或麻醉效果欠佳等問題［10-11］。

羥考酮是μ受體和κ受體雙激動(dòng)劑，對內(nèi)臟痛有較好的鎮(zhèn)痛效果，而且不易引起呼吸抑制和惡心、嘔吐［12-13］。羥考酮靜脈給藥起效時(shí)間為2～3 min，達(dá)峰時(shí)間5 min，具有鎮(zhèn)痛、抗焦慮、止咳及降低平滑肌張力等作用［14-15］。羥考酮因其起效快，不易引起抑制和惡心、嘔吐等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)在無痛內(nèi)鏡麻醉中應(yīng)用愈加廣泛。但對于無痛胃鏡時(shí)，羥考酮復(fù)合丙泊酚的有效濃度多根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，缺乏準(zhǔn)確的研究數(shù)據(jù)，這也給臨床工作帶來了隱患，所以需要臨床試驗(yàn)研究探討羥考酮和丙泊酚在無痛胃鏡麻醉時(shí)的有效劑量和安全性。

雖然既往有無痛胃鏡時(shí)丙泊酚和舒芬太尼等阿片類用藥劑量研究，但使用的多是Dixon-Mood序貫法，研究目的也多為50%有效劑量。但對于臨床工作來說，更高百分位的數(shù)據(jù)更有臨床意義。雖然采用Dixon-Mood序貫法可以從50%最低有效劑量推算出90%最低有效劑量，但因其實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)算法限制，造成推算出的90%最低有效劑量誤差較大，臨床指導(dǎo)意義欠佳。所以需要一個(gè)更科學(xué)、有效的方法研究無痛胃鏡時(shí)丙泊酚和羥考酮相互作用的90%最低有效劑量。

本試驗(yàn)臨床設(shè)計(jì)采用up-and-down結(jié)合保守回歸計(jì)算試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，減少了臨床研究病例需要量，降低了無治療效果劑量水平下的病人數(shù)，并且也保護(hù)了病人，避免了不必要的風(fēng)險(xiǎn)。本試驗(yàn)在國內(nèi)首次采用單因素偏倚保守回歸計(jì)算出丙泊酚和羥考酮各組相應(yīng)的ED50，然后根據(jù)ED50通過丙泊酚藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)聯(lián)合模型［16］推算各組相應(yīng)的ED90，較Dixon-Mood序貫法計(jì)算更為精確，而且采用了1000重復(fù)樣本（bootstrapping）自助算法計(jì)算出結(jié)果的95%可信區(qū)間，使小樣本數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)方法也可以獲得精準(zhǔn)的結(jié)果，為臨床上試驗(yàn)研究節(jié)省了人力、物力，既避免了盲目加大樣本量造成浪費(fèi)，又不至于樣本量過小而誤差較大或得不到應(yīng)有結(jié)論。

丙泊酚用于麻醉維持時(shí)所需血漿藥物濃度3～6 μg/mL，若無其他藥物影響，丙泊酚血漿藥物濃度達(dá)峰時(shí)間為90～100 s，但大劑量丙泊酚可致患者呼吸和循環(huán)障礙［17］。本實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)O1組因?yàn)椴捎昧烁邉┝康谋捶樱瑢?dǎo)致更多低血壓患者的發(fā)生。雖然兩組患者丙泊酚ED50相差不多，但0.1 mg/kg羥考酮相比較0.05 mg/kg羥考酮可以使丙泊酚的ED90明顯降低，減少了丙泊酚的用量，兩者合用達(dá)到更好的協(xié)同效應(yīng)，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。羥考酮復(fù)合丙泊酚用于無痛胃鏡診療中，可使患者處于松弛狀態(tài)。胃鏡在視野清楚的情況下，可輕貼咽后壁滑行進(jìn)鏡，順利進(jìn)入食管，能避免因胃鏡刺激咽后壁所致的惡心嘔吐和嗆咳；消化道平滑肌松弛，可避免劇烈嘔吐引起的賁門黏膜損傷，也避免消化道平滑肌強(qiáng)烈收縮后與鏡頭碰觸而導(dǎo)致的損傷，減輕患者因此引起的消化道黏膜擦傷或撕裂。該方法可使診療過程安全、順利地進(jìn)行，有利于操作者進(jìn)行更細(xì)致檢查，減少漏診誤診，提高檢查成功率［18］。

雖然兩組患者均無嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生，但70例無痛胃鏡患者中，有2例因?yàn)槭湛s壓持續(xù)＞180 mmHg而排除試驗(yàn)，提示在無痛胃鏡診療中除了急診外，一般應(yīng)在高血壓得到控制后進(jìn)行，盡可能使血壓控制在≤180/110 mmHg［9］。為了控制高血壓，對于高血壓患者，應(yīng)持續(xù)服用降壓藥至內(nèi)鏡診療當(dāng)日。既往研究表明，患者持續(xù)服用降壓藥至內(nèi)鏡診療日與術(shù)中低血壓風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)［19］。檢查前1天要盡量消除顧慮，保證良好的睡眠。麻醉期間血壓波動(dòng)幅度也一般以不超過基礎(chǔ)水平的20%為宜，麻醉期間應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測，及時(shí)防治低血壓。本研究以SBP下降超過20%基礎(chǔ)值或SBP＜90 mmHg作為低血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，針對低血壓患者積極處理?；颊哐獕合陆悼杉涌燧斠核俣?，必要時(shí)可給予甲氧明、去氧腎上腺素或去甲腎上腺素等血管活性藥物進(jìn)行處理。明顯竇性心動(dòng)過緩合并低血壓時(shí)，可酌情靜脈注射麻黃堿5～15 mg。對于預(yù)估操作時(shí)間較長患者應(yīng)常規(guī)預(yù)防性補(bǔ)充液體，以免造成患者循環(huán)紊亂及其可能引起的嚴(yán)重并發(fā)癥。在臨床應(yīng)用羥考酮和丙泊酚作為無痛胃鏡麻醉用藥時(shí)，也應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者血壓等生命體征，以免出現(xiàn)不良后果。

麻醉及麻醉恢復(fù)期間應(yīng)密切觀察患者的呼吸頻率與呼吸幅度。胃鏡經(jīng)咽喉部置入，由于胃鏡的咽部刺激可能會(huì)導(dǎo)致嗆咳、憋氣甚至喉痙攣；有時(shí)會(huì)經(jīng)胃鏡對胃吹人氣體，可導(dǎo)致橫膈膜的位置升高，從而使功能性殘氣量和潮氣量隨之減少，并致脈搏血氧飽和度下降。如懷疑舌后墜引起的氣道梗阻，應(yīng)行托下頜手法，必要時(shí)放置口咽或鼻咽通氣管；同時(shí)應(yīng)增加吸氧流量或經(jīng)麻醉面罩給予高濃度氧。必要時(shí)囑內(nèi)鏡醫(yī)師退出內(nèi)鏡。如果患者脈搏血氧飽和度低于85%，應(yīng)立即處理?？赏ㄟ^大聲詢問和壓眶刺激患者加深呼吸。如采取上述措施后仍無效，則應(yīng)給予輔助或控制呼吸，必要時(shí)行氣管內(nèi)插管或放置喉罩。雖然本研究中兩組患者均未觀察到患者SpO2≤90%的情況，但因本研究納入病例數(shù)較少，在實(shí)際應(yīng)用中仍要密切觀察患者呼吸狀況，必要時(shí)采取相應(yīng)措施，避免出現(xiàn)低血氧情況的發(fā)生，在出現(xiàn)SpO2≤90%積極處理以免造成嚴(yán)重的后果。

根據(jù)丙泊酚藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)聯(lián)合模型推算發(fā)現(xiàn)兩者ED90相差較大，這是因?yàn)楸捶铀幋鷮W(xué)屬于二室代謝模型相關(guān)，在羥考酮疊加情況下使丙泊酚藥代曲線明顯左移，降低了達(dá)峰濃度。不同種類靜脈藥物聯(lián)合誘導(dǎo)，可以產(chǎn)生明顯的協(xié)同效應(yīng)，臨床上適當(dāng)運(yùn)用羥考酮，使各自用藥量均大幅度降低，對循環(huán)影響最小，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。

但限于客觀原因，本研究未能進(jìn)行多中心研究，也未能針對不同年齡、性別、體重進(jìn)行分組研究，總之羥考酮對于丙泊酚無痛胃鏡麻醉時(shí)的影響及其相關(guān)的藥效學(xué)仍需要進(jìn)一步的研究探討。