藥物涂層球囊在冠狀動(dòng)脈小血管病變中的療效

謝江波 陳暉 溫燕華 衷濤 何濤 李良 李順輝

南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院心內(nèi)一科（南昌330008）

目前對于冠狀動(dòng)脈小血管病變尚無統(tǒng)一定義，但已有多項(xiàng)研究將冠脈直徑＜2.8 mm的血管病變定義為小血管病變［1-2］，小血管病變約占冠狀動(dòng)脈介入治療的30%～50%［3］，多位于冠狀動(dòng)脈中遠(yuǎn)段，在糖尿病、女性、老年人及亞洲人群中較為常見。血管直徑是預(yù)測靶病變再次血運(yùn)重建（target lesion revascularization，TLR）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，冠狀動(dòng)脈小血管病變由于其管徑較小，輕度的內(nèi)膜增生即可導(dǎo)致明顯的管腔狹窄，藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）因其聚合物基質(zhì)及金屬網(wǎng)格殘留特點(diǎn)而容易導(dǎo)致管腔丟失和再狹窄的發(fā)生，藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）通過局部擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管壁釋放抗增殖藥物而抑制血管內(nèi)膜增生，無異物植入、血栓風(fēng)險(xiǎn)低且術(shù)后雙聯(lián)抗血小板時(shí)間短。目前DCB治療冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）療效肯定［4］，對于小血管病變也有不少證據(jù)支持［5-6］。本研究主要對比分析DCB、DES治療冠狀動(dòng)脈小血管病變手術(shù)前后影像學(xué)改變及臨床心血管事件發(fā)生率，以評估DCB在此類病變應(yīng)用中的有效性及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2016年2月至2018年2月因心絞痛或其他不典型癥狀就診于南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院，住院期間行冠狀動(dòng)脈造影檢查。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜80歲；（2）冠脈造影管腔狹窄程度≥70%，管腔直徑2.25～2.80 mm，病變長度≤22 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心衰未控制；（2）急性心肌梗死且發(fā)病48 h內(nèi)；（3）血管內(nèi)廣泛血栓形成且3支血管均需處理；（4）無法承受及接受再次介入手術(shù)治療；（5）合并惡性腫瘤或預(yù)期壽命≤1年；（6）合并出血性疾病或不能耐受雙聯(lián)抗血小板治療；（7）存在嚴(yán)重瓣膜性心臟病須心臟外科手術(shù)干預(yù)。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且所有研究對象知情同意，所有患者術(shù)前簽署PCI介入治療知情同意書。

1.2 研究方法入選患者術(shù)前常規(guī)服用阿司匹林100 mg/d、氫氯吡格雷75 mg/d，持續(xù)7 d以上，若未達(dá)7 d，可術(shù)前24 h服用負(fù)荷劑量（阿司匹300 mg、氫氯吡格雷300 mg），術(shù)前均給予肝素100 U/kg，術(shù)中追加1 000 U/h，以冠狀動(dòng)脈定量測量判斷血管直徑。DCB組普通球囊預(yù)擴(kuò)張后若同時(shí)滿足［6］：血管沒有夾層或?yàn)锳、B型夾層、TIMI血流Ⅲ級、殘余狹窄≤30%，則采用紫杉醇-碘普羅胺DCB（德國B.Braun公司生產(chǎn)的SeQuent Please）治療，DCB與血管直徑比值為0.8～1.0，盡快到達(dá)病變部位后，以1 atm遞增擴(kuò)張至6 atm，最大至8 atm，維持最大壓力30～60 s（視患者耐受情況而定），結(jié)束后緩慢減壓。若術(shù)中出現(xiàn)嚴(yán)重夾層，則補(bǔ)救性植入DES。DES組接受雷帕霉素DES（北京樂普醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)）。術(shù)后所有患者均服用阿司匹林100 mg/d，氫氯吡格雷75 mg/d，DCB組服用3個(gè)月，DES組服用1年。術(shù)后6個(gè)月復(fù)查造影。

1.3 觀察指標(biāo)收集患者臨床基線資料及造影數(shù)據(jù)，比較兩組PCI術(shù)前、術(shù)后即刻及6個(gè)月后靶血管情況（MLD、殘余狹窄程度、管腔增加、LLL），術(shù)后1、3、6個(gè)月電話或門診隨訪，記錄MACE（包括心源性死亡、心肌梗死、TLR）發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用x±s描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較研究共入選患者65例，采用數(shù)字表法隨機(jī)分為DCB組（33例）和DES組（32例）。兩組患者年齡、性別、吸煙史、既往病史（包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、PCI史、心梗）、靶血管病變情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料及造影一般情況Tab.1 General clinical data and angiography of patients in the two groups 例（%）

2.2 兩組術(shù)中DCB和DES使用情況術(shù)前DCB組均采用普通球囊預(yù)擴(kuò)張，DCB組手術(shù)失敗2例（1例RCA、1例LAD），給予補(bǔ)救性植入DES；DES組手術(shù)失敗2例，兩組手術(shù)成功率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組患者DCB、DES使用情況Tab.2 Application of DCB and DES in the two groups x±s

2.3 兩組患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)前、術(shù)后靶血管情況比較兩組患者術(shù)前靶血管長度、直徑、管腔狹窄程度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。DES組術(shù)后即刻MLD、管腔增加均高于DCB組（P＜0.001），DCB組術(shù)后即刻殘余狹窄程度高于DES組（P＜0.001）。見表3。

表3 兩組患者PCI術(shù)前、術(shù)后靶血管情況比較Tab.3 Comparison of target vessels before and after PCI between the two groups x±s

2.4 兩組術(shù)后6個(gè)月復(fù)查造影結(jié)果比較術(shù)后6個(gè)月DCB組25例復(fù)查造影，2例發(fā)生較明顯的再狹窄，給予DES植入；DES組24例復(fù)查造影，4例出現(xiàn)再狹窄，給予DCB擴(kuò)張治療。兩組MLD、殘余狹窄程度、管腔增加、再狹窄比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但DCB組靶病變LLL小于DES組（P=0.02）。見表4。

表4 兩組患者術(shù)后6個(gè)月復(fù)查造影結(jié)果比較Tab.4 Comparison of angiography results between the two groups at 6 months after surgery x±s

2.5 兩組術(shù)后1、6個(gè)月內(nèi)MACE事件比較兩組術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月心源性死亡、心肌梗死、TLR及主要不良心血管事件（MACE）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意（P＞0.05）。見表5。

3 討論

血管管腔直徑是決定冠脈介入治療預(yù)后的一項(xiàng)主要因素，小血管由于其管徑小，輕度的內(nèi)膜增生即可導(dǎo)致明顯的管腔丟失。相對于大血管，小血管病變植入支架較易發(fā)生再狹窄、支架內(nèi)血栓、夾層、破裂、穿孔［7］，而再狹窄、支架內(nèi)血栓形成等不良事件已證實(shí)與DES的金屬網(wǎng)格及聚合物遺留血管內(nèi)導(dǎo)致的慢性炎性反應(yīng)、內(nèi)膜增生等有關(guān)［8］。有研究顯示，小血管病變植入BMS、DES后發(fā)生ISR分別為25%和5%～25%，管腔直徑≤2.8 mm的冠狀動(dòng)脈血管植入DES后再狹窄發(fā)生率可高達(dá) 31%［9］。

表5 兩組患者術(shù)后1、6個(gè)月內(nèi)MACE事件比較Tab.5 Comparison of MACE during 1 and 6 months after surgery between the two groups 例（%）

有證據(jù)表明小血管病變應(yīng)用DCB治療是安全有效的，可獲得與DES相當(dāng)或更優(yōu)的TLR、MACE，且LLL優(yōu)于DES，有改善患者臨床預(yù)后的趨勢［10］。UNVERDORBEN等［11］研究提示DCB組LLL顯著優(yōu)于DCB+BMS組，且節(jié)段內(nèi)再狹窄率更低，術(shù)后12、36個(gè)月DCB組的TLR和MACE發(fā)生率也更低［12］。SVD注冊研究［13］共采用DCB處理小血管病變患者447例，僅27例需補(bǔ)救性植入BMS，9個(gè)月隨訪DCB組僅1.9%的患者再發(fā)心梗，無心源性死亡事件，且兩組MACE、TLR隨訪結(jié)果相似。前瞻性的LATIB研究［14］研究6個(gè)月造影結(jié)果顯示DCB組LLL明顯優(yōu)于DES組，2年隨訪顯示DCB組MACE發(fā)生率顯著低于DES組［15］。

本研究DES組術(shù)后即刻MLD和管腔增加均高于DCB組（P＜0.001），殘余狹窄程度小于DCB組（P＜0.001），考慮與DCB不能克服管壁彈性回縮有關(guān)，但術(shù)后6個(gè)月DCB組靶病變LLL優(yōu)于DES組（P=0.020），兩組再狹窄率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示DCB治療小血管病變近期療效可能不如DES，但遠(yuǎn)期療效可能更佳。本研究中DCB組2例球囊擴(kuò)張后出現(xiàn)嚴(yán)重夾層，考慮術(shù)中球囊擴(kuò)張速度過快、壓力偏大導(dǎo)致內(nèi)膜撕裂，給予補(bǔ)救性植入DES后血流恢復(fù)至TIMI 3級，而DCB和支架表面的雙重抗細(xì)胞增殖藥物可能會(huì)對血管壁產(chǎn)生細(xì)胞毒副作用甚至冠狀動(dòng)脈瘤的形成，而BELLO研究、PEPCAD I研究、RESTORE CHINA SVD研究補(bǔ)救性植入均為BMS，這可能會(huì)對手術(shù)療效造成影響。一般來講，若普通球囊預(yù)擴(kuò)后不出現(xiàn)B型以上夾層，DCB擴(kuò)張后也不應(yīng)該出現(xiàn)嚴(yán)重夾層，因?yàn)槠胀ㄇ蚰覕U(kuò)張壓力為8～14 atm，而擴(kuò)張DCB的命名壓為7～8 atm。在使用DCB時(shí)約90%的病例會(huì)出現(xiàn)C型以下夾層，但卻不需干預(yù)，因?yàn)檫@種良性夾層并不影響血流動(dòng)力改變，并且正是這種內(nèi)膜撕裂的出現(xiàn)會(huì)使DCB表面的藥物成分更容易滲透到血管內(nèi)膜，從而達(dá)到抑制血管內(nèi)膜增生的效果。本研究中DES組手術(shù)失敗2例，其中1例PDA扭曲成角畸形，支架未能通過病變，而DCB相比DES通過率高，這是DCB的一大優(yōu)勢。本研究中DCB表面為“紫杉醇-碘普羅胺”混合藥物涂層，而DES表面涂層藥物為“雷帕霉素”，兩組表面涂層材料的不同是否會(huì)對手術(shù)結(jié)果造成影響，在研究進(jìn)行前應(yīng)該考慮到這方面的問題。

本研究提示DCB可減少冠狀動(dòng)脈小血管病變LLL，MACE發(fā)生率與DES相似，展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。但本研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，僅隨訪至術(shù)后6個(gè)月，由于依從性問題，6個(gè)月后部分患者未復(fù)查造影，因此證據(jù)強(qiáng)度有限，仍需更多大規(guī)模多中心的隨機(jī)對照研究，以證實(shí)DCB在此類病變應(yīng)用中的有效性及安全性。