影響免疫療法通路的蛋白質(zhì)

或成解鎖癌癥疫苗的鑰匙

●創(chuàng)新點(diǎn)

癌癥免疫療法作為人類治愈癌癥的希望之一，于2018年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，其原理是通過移除障礙，使人體自身的免疫系統(tǒng)得以發(fā)揮功能，清除體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞。目前研究顯示，有40%的黑色素瘤患者對(duì)免疫療法有反應(yīng)，通過免疫療法能使他們的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞，進(jìn)而控制病情。

來自清華大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院和美國(guó)芝加哥大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)通過開辟平行路徑使得免疫療法在實(shí)驗(yàn)小白鼠身上取得了大幅進(jìn)展，將小鼠的癌癥控制率從40%左右，提高到近100%。該論文首次報(bào)道了樹突狀細(xì)胞通過RNA m6A甲基化修飾調(diào)控溶酶體蛋白酶的翻譯效率，進(jìn)而影響腫瘤抗原特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答的新型機(jī)制，為免疫檢查點(diǎn)阻斷療法提供了新的聯(lián)合治療策略、潛在靶點(diǎn)和理論支持。

●方法和結(jié)果

這項(xiàng)研究主要依賴于操縱樹突細(xì)胞，使它作為信使，連接先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。研究團(tuán)隊(duì)曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)和鑒定了一種叫作YTHDF1的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)會(huì)影響樹突細(xì)胞的抗原加工。YTHDF1會(huì)控制破壞潛在的腫瘤抗原的蛋白酶水平，最終限制它們對(duì)T細(xì)胞的呈現(xiàn)。

這個(gè)限制是免疫療法中一大障礙。新發(fā)表的這項(xiàng)成果正是基于此問題，在消除了YTHDF1蛋白質(zhì)之后，樹突狀細(xì)胞增加了吞噬肽以及將其降解并呈遞給T細(xì)胞的能力。這為對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)不佳的患者開辟了一種新的可能有效的治療癌癥的方法。

相關(guān)研究人員表示：“越來越多的證據(jù)表明，腫瘤新抗原在產(chǎn)生自發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)和預(yù)測(cè)臨床對(duì)免疫療法的反應(yīng)中具有重要作用。盡管患者體內(nèi)存在大量新抗原，但由于未能獲得足夠和持久的抗腫瘤免疫應(yīng)答，完全消除腫瘤是罕見的。我們發(fā)現(xiàn)持久的新抗原特異性免疫受YTHDF1蛋白調(diào)節(jié)。通過將YTHDF1敲除，與針對(duì)PD-L1的檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合，我們?cè)谛∈竽Ｐ椭械玫搅藥缀跬耆哪[瘤控制，不是40%的小鼠有反應(yīng)，而是接近100%的患黑色素瘤的小鼠對(duì)PD-L1抑制劑有反應(yīng)。”

應(yīng)用前景

研究團(tuán)隊(duì)用直腸癌患者的活檢組織做了進(jìn)一步的檢測(cè)。在以往的研究中，直腸癌患者對(duì)免疫療法的反應(yīng)率遠(yuǎn)低于黑色素瘤患者。他們發(fā)現(xiàn)：如果患者組織中YTHDF1蛋白水平較高，T細(xì)胞的滲透率就低；反之，如果患者的YTHDF1蛋白較少，T細(xì)胞的滲透率則大大加強(qiáng)。這證明人體YTHDF1蛋白的表現(xiàn)跟小鼠有很高的相似度。目前，研究團(tuán)隊(duì)還沒有發(fā)現(xiàn)敲掉YTHDF1蛋白在小鼠身上有可測(cè)量的毒性，基于此，他們判斷相應(yīng)的治療方法對(duì)受體應(yīng)該比較溫和友善。研究團(tuán)隊(duì)希望早期的人體測(cè)試能夠在一年之內(nèi)展開。

Source：HAN Dali, LIU Jun, CHEN Chuanyuan, et al. Anti-tumor immunity controlled through mRNA m6A methylation and YTHDF1 in dendritic cells [J]. Nature, 2019, 566：270--274.