極高齡男性乳腺癌1例*

王繼東，黃娜，陳越，孫亮

惡性腫瘤與衰老密切相關(guān)。Hurria等[1]報(bào)道，60%的腫瘤患者及70%的腫瘤死亡患者為65歲以上老年人。近年來，隨著中國(guó)人口老齡化越來越嚴(yán)重，老年人惡性腫瘤的發(fā)病和死亡人數(shù)不斷上升[2]，有越來越多的高齡腫瘤患者需要診治。男性乳腺癌(malebreastcancer,MBC)相對(duì)較罕見，患者多為老年男性，但有關(guān)極高齡男性乳腺癌患者的報(bào)道較少。本文報(bào)道了1例90歲MBC患者的發(fā)病及診治經(jīng)過并復(fù)習(xí)了相關(guān)文獻(xiàn)，希望能豐富對(duì)高齡男性乳腺癌診治的認(rèn)識(shí)，避免漏診、誤診，最大限度提高患者獲益。

1 臨床資料

患者，男，90歲，因左乳疼痛10日于我院就診。60年前，患者發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳腺腫塊，約小指頭大小，無局部紅腫熱痛，未予重視，未行處理。后腫塊逐漸長(zhǎng)大，近10年生長(zhǎng)迅速，但無明顯疼痛。10天前，患者自覺腫塊紅腫伴疼痛，遂到院就治。查體：輕度貧血貌。發(fā)育正常，體型消瘦。第二性征正常，外生殖器發(fā)育正常。?？魄闆r：左側(cè)乳腺捫及一質(zhì)硬腫塊，大小4cm×4cm×3cm，乳頭固定、輕度內(nèi)陷，無溢液，腫塊處皮膚輕微紅腫，無潰破，欠光滑，皮溫不高，局部壓痛明顯，與胸壁輕微粘連。無呼吸困難、無胸痛。右側(cè)乳腺未見增大，未捫及腫大結(jié)節(jié)。雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)未捫及腫大。乳腺彩超：左乳腺可見3cm×3cm×2cm實(shí)性結(jié)節(jié)，形態(tài)不規(guī)整，邊界不清，其內(nèi)可見血流信號(hào)。腫瘤標(biāo)志物(CEA、AFP及PSA)未見異常。雖然臨床改變提示“乳腺癌”，但是由于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院條件有限，無法通過術(shù)前穿刺活檢或術(shù)中冷凍切片明確包塊性質(zhì)，且患者高齡，一般情況較差，低蛋白血癥合并原發(fā)性高血壓(170/100mmHg)，與患者及其家屬商議后行乳腺腫塊擴(kuò)大切除術(shù)，未清掃淋巴結(jié)。病理檢查肉眼觀：帶乳頭的梭形皮瓣一塊，大小7.2cm×4.3cm×2.8cm，切面見一灰紅結(jié)節(jié)，大小3.3cm×3cm×2.7cm，邊界不清，切面灰紅，實(shí)性，質(zhì)中(圖1A和1B)，切緣未見腫瘤累及。鏡下：結(jié)節(jié)區(qū)域可見增生的纖維間質(zhì)中腫瘤細(xì)胞排列成簇狀或索狀，部分細(xì)胞腺樣分化明顯，在腫瘤細(xì)胞團(tuán)中可見伴有中央腔隙的小管結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞胞漿豐富，呈嗜酸性，核仁明顯(圖2A)。在結(jié)節(jié)區(qū)域以外見導(dǎo)管數(shù)量增多，部分導(dǎo)管腺腔擴(kuò)張，導(dǎo)管內(nèi)襯上皮具有明顯的腺上皮細(xì)胞和肌上皮細(xì)胞雙層結(jié)構(gòu)，細(xì)胞未見異型性。腫瘤細(xì)胞免疫組化：ER(彌漫+)(圖2B)、PR(約10%+)、HER2(-)、CK5/6(-)。病理診斷：左乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(WHO1級(jí))合并男性乳腺發(fā)育。患者出院后未接受其他治療，術(shù)后隨訪至今，未見復(fù)發(fā)。

2 討 論

與青年人群相比，中國(guó)老年群體中惡性腫瘤的發(fā)病率正逐年增加，預(yù)后也較差。張學(xué)飛等[3]報(bào)道，2006～2010年間，中國(guó)60歲以上人群惡性腫瘤發(fā)病率、死亡率為1054.59/10萬和786.53/10萬，分別是中青年(128.85/10萬、58.14/10萬)的8.18倍和13.53倍。

圖1 手術(shù)切除乳腺腫瘤大體圖片

Figure 1.Macroscopic View of the Mastectomy Specimen

Panel A: Front view; Panel B: Cross-section view.Tumor foci were indicated by the black arrow.

圖2 切除標(biāo)本的組織病理圖片

Figure 2. Histopathological Images of the Surgical Specimen

PanelA:HEstainofthesurgicalspecimen(HE×100).Thetumorfociwereindicatedbytheblackarrow.Tumorcellswerearrangedincordsorclusters,withabundanteosinophiliccytoplasmandprominentnucleoli;PanelB:Immunohistologicalimageofthesurgicalspecimen(HE×100).Tumorfociwereindicatedbytheblackarrow.ThetumorcellsshoweddiffusepositiveimmunostaintforER.

MBC是一種少見疾病，患者多為老年男性，患者平均發(fā)病年齡晚于女性乳腺癌患者發(fā)病高峰(45～55歲)。Anderson等[4]分析了美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的“監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果(surveillance epidemiology and end results, SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)”，發(fā)現(xiàn)1973年至2005年間，MBC患者的平均年齡65.8歲，中位發(fā)病年齡67歲，最高齡為104歲。MBC占所有乳腺癌患者的比例在歐美國(guó)家約1.0%[5]，在我國(guó)約為1.4%，但在我國(guó)部分地區(qū)達(dá)2.9%(1.9%～6.5%)[6]。近年，MBC的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，且隨著年齡增加而升高[5]。由于相對(duì)罕見且男性患者對(duì)該病缺乏認(rèn)識(shí)，MBC漏診、誤診及治療延誤的情況普遍存在，從而對(duì)患者預(yù)后造成極大的影響。中文文獻(xiàn)對(duì)于MBC的報(bào)道較多，但罕有極高齡患者的報(bào)道[7-14]，且缺乏相關(guān)隨訪資料。

MBC病因尚未明確。激素變化(雌激素/雄激素平衡異常)在該病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，其風(fēng)險(xiǎn)因素包括克氏綜合征、肥胖、肝臟疾病、睪丸異常等。由于中國(guó)是一個(gè)乙肝患者眾多和喜飲白酒的國(guó)家，臨床上尤其需要注意乙肝后肝硬化和酒精性肝硬化引起雌激素相對(duì)增加而造成MBC風(fēng)險(xiǎn)增加。胸壁接受大劑量輻射也會(huì)增加MBC的風(fēng)險(xiǎn)。此外，15%～20% MBC患者有乳腺癌或卵巢癌家族史，BRCA是與MBC相關(guān)性最強(qiáng)的基因，BRCA2與BRCA1基因突變者罹患MBC的終生風(fēng)險(xiǎn)分別為5%～10%和1%～5%，而正常人為0.1%[15]。本例患者沒有檢測(cè)BRCA，雖然患者年輕時(shí)喜飲白酒，但此次入院檢查缺乏肝硬化的臨床證據(jù)，其具體的發(fā)病原因尚不明確。

由于男性乳腺組織不豐富，鉬靶、超聲和磁共振等影像學(xué)檢查陽性率不如女性價(jià)值高，對(duì)于高度懷疑惡性者，需對(duì)乳腺腫塊行粗針穿刺，同時(shí)對(duì)伴有腋下淋巴結(jié)腫大者行淋巴結(jié)細(xì)針穿刺活檢以明確診斷。MBC的病理類型大部分為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，其他類型如小葉癌、髓樣癌和黏液癌等均非常罕見[16]。常見的鑒別診斷為男性乳腺發(fā)育，男性乳腺發(fā)育是由于男性身體內(nèi)生理性或病理性因素引起內(nèi)分泌失調(diào)而導(dǎo)致的乳腺組織異常發(fā)育和乳腺結(jié)締組織異常增生。臨床表現(xiàn)以乳腺臨床增大、觸及腫塊或伴有脹痛、觸痛為主要癥狀，有時(shí)局部皮膚可有瘙癢或者乳頭溢液表現(xiàn)，這些臨床改變多數(shù)可以在2年內(nèi)自然消退。鏡下表現(xiàn)為乳腺導(dǎo)管增生并擴(kuò)散，間質(zhì)增生纖維化，可疏松并有淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)，不形成腺泡及乳腺小葉，有時(shí)導(dǎo)管呈乳頭狀增生，細(xì)胞可有異型性。在大多數(shù)研究中，男性乳腺發(fā)育不被認(rèn)為是MBC的危險(xiǎn)因素。但有文獻(xiàn)報(bào)道，約40%的MBC患者中同時(shí)存在男性乳腺發(fā)育[17]，這可能是由于兩種疾病都與雌激素/雄激素平衡異常有關(guān)。其他乳腺良性疾病，如纖維腺瘤、葉狀腫瘤、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、導(dǎo)管擴(kuò)張癥、肌纖維母細(xì)胞瘤、海綿狀血管瘤等均可發(fā)生于男性。此外，還需要與轉(zhuǎn)移癌相鑒別，包括結(jié)腸癌、膀胱癌、黑色素瘤和淋巴瘤等。對(duì)于前列腺癌患者，激素治療后引起的乳腺上皮增生，可能被誤認(rèn)為伴有導(dǎo)管原位癌。部分MBC患者腫瘤細(xì)胞還可以表達(dá)PSA[18]。因此，老年MBC患者尤其需要與前列腺癌轉(zhuǎn)移相鑒別。在生物標(biāo)志物方面，MBC患者ER與PR陽性率較女性乳腺癌患者高，ER、PR陽性率分別為91%～95%和80%～81%，MBC中三陰性只有3.1%[19]。

目前MBC治療多借鑒女性乳腺癌，以手術(shù)治療為主，輔以化療、放療和內(nèi)分泌治療等綜合治療措施。根治術(shù)已逐步被創(chuàng)傷性更小的改良根治術(shù)所取代，部分早期患者也接受了保乳手術(shù)。由于MBC患者乳房體積較小，腫塊易侵犯胸肌并發(fā)生胸肌間和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故改良根治術(shù)并不能完全取代典型根治術(shù)[20-21]。MBC與女性乳腺癌患者的分子分型有較大不同，根據(jù)女性乳腺癌分子分型確定治療方案是否同樣適用于MBC患者，還有待進(jìn)一步研究[22]。對(duì)于高齡患者，由于伴發(fā)的疾病往往復(fù)雜，臨床實(shí)踐中對(duì)其治療存在較多爭(zhēng)議和不確定性。對(duì)此，中國(guó)老年乳腺癌治療共識(shí)專家組于2018年提出了針對(duì)70 歲以上中國(guó)乳腺癌患者治療的共識(shí)指南[23]，共識(shí)中雖沒有專門提及對(duì)于高齡MBC應(yīng)該如何治療，但是一些在老年乳腺癌治療中共同存在的問題是一致的，即治療方式要慎重選擇，對(duì)于機(jī)體損傷大的外科手術(shù)和放療要謹(jǐn)慎使用。Bastiaannet等[24]開展了一項(xiàng)大規(guī)模的臨床對(duì)比研究，共計(jì)納入127,805名乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)外科手術(shù)率和放療率隨著年齡增長(zhǎng)而降低。內(nèi)分泌治療療效確切，毒副反應(yīng)小，在老年乳腺癌的治療中具有重要作用。老年乳腺癌患者行內(nèi)分泌治療的比例與中青年患者相似[24]。對(duì)于預(yù)期壽命<2年的老年患者以及不能耐受麻醉等原因而不能或不愿手術(shù)的老年乳腺癌患者，如果激素受體陽性，單獨(dú)應(yīng)用內(nèi)分泌治療也是特殊情況下的可選治療措施之一[23]。他莫昔芬是內(nèi)分泌治療的首選藥物，價(jià)格低廉，副作用小。部分雌孕激素受體陽性的MBC的患者接受了芳香化酶抑制劑治療，但其單藥治療MBC尚需要大宗的臨床試驗(yàn)及更強(qiáng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。此外，還嘗試了促性腺激素釋放激素類似物、氟維司群、雌孕激素、糖皮質(zhì)激素、抗雄激素等藥物，但是，沒有這些藥物在MBC得到理想的效果，需要更多的循證醫(yī)學(xué)研究支持[25]?；煹母狈磻?yīng)相比內(nèi)分泌及靶向治療大，老年患者進(jìn)行化療可能有獲益，但化療帶來的風(fēng)險(xiǎn)也比一般人群更高，對(duì)此應(yīng)進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)和獲益評(píng)估后再?zèng)Q定。針對(duì) HER-2陽性的分子靶向藥物同樣能使老年乳腺癌患者受益，但其毒副作用，尤其對(duì)心臟的毒副作用不能忽視，應(yīng)該審慎使用，治療中應(yīng)嚴(yán)格對(duì)心功能進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)?？傊?，對(duì)于高齡MBC患者，應(yīng)在充分考慮其預(yù)期壽命的前提下，根據(jù)其伴隨疾病，選擇對(duì)其創(chuàng)傷最小的術(shù)式，并采取合適的輔助治療，才能使患者最大獲益。

MBC預(yù)后因素同女性乳腺癌患者相似，主要與腫瘤大小、脈管癌栓、切緣、受體狀態(tài)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等影響腫瘤分級(jí)和分期因素有關(guān)。由于MBC患者多數(shù)在首次確診時(shí)分期較晚，預(yù)后較差。SEER數(shù)據(jù)表明，2005年至2010年，MBC患者的預(yù)后較女性乳腺癌患者差[26]。對(duì)于老年患者，乳腺癌疾病本身不是影響其預(yù)后的主要因素，總體健康水平及伴隨疾病才是影響其預(yù)后的主要因素。Patnaik等[27]對(duì)64 000例中位年齡為75歲的老年乳腺癌患者的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于沒有伴隨疾病的患者，有伴隨疾病的患者死亡率更高；具有伴隨疾病的Ⅰ期老年乳腺癌患者與無伴隨疾病的Ⅱ期老年乳腺癌患者相比，前者的總生存期更短。

本例患者于60年前出現(xiàn)乳腺腫塊，但未能自然消退，提示患者體內(nèi)長(zhǎng)期存在引起雌激素/雄激素平衡異常的因素存在，患者及其家屬一直未予以重視，即使10年前出現(xiàn)包塊長(zhǎng)大也未就診，直到入院前出現(xiàn)難忍疼痛才到院求治，錯(cuò)過了最佳救治時(shí)期。本例患者通過手術(shù)切除腫瘤，改善了生活質(zhì)量，相對(duì)于其預(yù)期壽命和隨訪情況結(jié)果，其處理方式是合適的，如果患者接受內(nèi)分泌治療，可能會(huì)有更大受益，其遠(yuǎn)期療效還需繼續(xù)觀察。

綜上，MBC發(fā)病率較低，但發(fā)病患者數(shù)逐年上升。由于該病臨床重視不夠，存在漏診、漏治現(xiàn)象。應(yīng)加強(qiáng)對(duì)MBC的科普宣傳，對(duì)高危人群定期開展乳腺檢查，早診、早治是改善其預(yù)后的關(guān)鍵。對(duì)于高齡MBC患者，應(yīng)在綜合評(píng)估其預(yù)期壽命、伴隨疾病、治療耐受性等多方面因素的前提下擬定相應(yīng)的治療方案，使其獲益程度最大。

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