性別差異對(duì)腰-硬聯(lián)合麻醉期間右美托咪定鎮(zhèn)靜作用的影響*

何文勝， 胡 遠(yuǎn)， 陳 亮， 張 軍， 范高飛

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬合肥醫(yī)院 合肥市第二人民醫(yī)院 麻醉科， 安徽 合肥 230011)

在椎管內(nèi)麻醉期間，患者處于相對(duì)清醒狀態(tài)，容易產(chǎn)生精神緊張和焦慮，這種情緒可能會(huì)誘發(fā)或加重其心腦血管疾病。Mitchell[1]報(bào)道，超過(guò)80%的病人存在術(shù)前焦慮這在全麻患者和女性患者更為多見(jiàn)。咪達(dá)唑侖、丙泊酚、可樂(lè)定和右美托咪定是椎管內(nèi)麻醉期間的鎮(zhèn)靜藥物[2-4]，右美托咪定是一種高選擇性a2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有獨(dú)特的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮和維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的作用，由于快速分布、延長(zhǎng)脊髓麻醉時(shí)間和良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛等特性，且無(wú)明顯的呼吸抑制[5]，已成為區(qū)域麻醉期間安全且有效的鎮(zhèn)靜藥物[6-7]。丙泊酚、瑞芬太尼和羅庫(kù)溴銨在應(yīng)用時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)和(或)藥效動(dòng)力學(xué)存在性別差異，但尚未見(jiàn)右美托咪定對(duì)不同性別患者鎮(zhèn)靜作用。本研究探討腰-硬聯(lián)合麻醉期間靜脈輸注右美托咪定鎮(zhèn)靜作用的影響因素，為患者椎管內(nèi)麻醉期間靜脈輸注右美托咪定鎮(zhèn)靜作用提供臨床用藥參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇腰-硬聯(lián)合麻醉下行下肢骨折手術(shù)患者60例，18～60歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為18～26 kg/m2,美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：心血管、呼吸、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者，肝腎功能異常、藥物酒精依賴史患者，聽(tīng)力、智力，交流障礙者，腰-硬聯(lián)合神經(jīng)阻滯禁忌癥、腰-硬聯(lián)合麻醉效果不佳及手術(shù)時(shí)間<1 h的患者。入組患者分為男性組和女性組，兩組患者的年齡、ASA 分級(jí)、身高體重、BMI等一般情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，均與患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

術(shù)前1 d時(shí)采用阿姆斯特丹焦慮量表(amsterdam anxiety scale，APAIS)評(píng)估全部患者的術(shù)前焦慮程度。患者手術(shù)當(dāng)天不使用術(shù)前用藥并常規(guī)禁食。入室后開(kāi)放外周靜脈并預(yù)先輸注溫乳酸鈉林格液15 mL/kg，常規(guī)監(jiān)測(cè)心率(HR)、血壓(BP)和血氧飽和度(SpO2)。使用Narcotrend鎮(zhèn)靜深度監(jiān)護(hù)儀連續(xù)監(jiān)測(cè)患者的Narcotrend 指數(shù)(NI)。右美托咪定(生產(chǎn)批號(hào)16082732，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)用生理鹽水稀釋至4 mg/L。側(cè)臥位選擇L3～4椎間隙為穿刺點(diǎn)行腰-硬聯(lián)合麻醉，鞘內(nèi)注入2 mL 0.75%左旋布比卡因，硬膜外導(dǎo)管頭端置入4 cm后將患者擺放至仰臥位。當(dāng)感覺(jué)神經(jīng)阻滯達(dá)最高平面時(shí)，使用Bromage評(píng)分評(píng)估運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯的程度(0級(jí)=無(wú)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯，1級(jí)=不能抬腿，2級(jí)=不能彎曲膝部，3級(jí)=不能彎曲踝關(guān)節(jié))。鞘內(nèi)注射藥物10 min后，所有患者通過(guò)輸注泵靜脈輸注右美托咪定，負(fù)荷劑量1 μg/kg持續(xù)15 min，并按0.5 μg/(kg·h)持續(xù)泵注至手術(shù)結(jié)束。在此過(guò)程中，患者有呼吸抑制時(shí)輔助面罩通氣，維持收縮壓在90 mmHg和160 mmHg之間，控制HR在50至100次/min，術(shù)中輸液6 mL/(kg·h)。手術(shù)結(jié)束后入PACU觀察至腦電雙頻指數(shù)(BIS)值>80和警覺(jué)/鎮(zhèn)靜評(píng)分(OAA/S)>4分送回病房，OAA/S評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)正常語(yǔ)調(diào)的呼名反應(yīng)迅速計(jì)5分，對(duì)正常語(yǔ)調(diào)的呼名反應(yīng)冷淡計(jì)4分，對(duì)大聲或反復(fù)呼名有反應(yīng)計(jì)3分，對(duì)輕度的搖推肩膀或頭部有反應(yīng)計(jì)2分，對(duì)輕度推搖無(wú)反應(yīng)計(jì)1分，對(duì)擠捏斜方肌無(wú)反應(yīng)計(jì)0分。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄全部患者術(shù)前1 d的APAIS評(píng)分。觀察并記錄所有患者入室后5 min(T0)、輸注右美托咪定后10 min(T1)、20 min(T2)、30 min(T3)及60 min (T4)時(shí)的HR、BP、SpO2、NI及相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的OAA/S評(píng)分；記錄術(shù)中高血壓、低血壓和心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生情況，記錄OAA/S達(dá)3分所需時(shí)間。OAA/S評(píng)分均由同一對(duì)所用藥液不知情者完成，OAA/S評(píng)分≤2分判斷為意識(shí)消失。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 APAIS評(píng)分、阻滯平面及手術(shù)時(shí)間

兩組患者阻滯平面、手術(shù)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而男性組患者APAIS評(píng)分低于女性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 不同性別患者APAIS評(píng)分、阻滯平面及手術(shù)時(shí)間的比較Tab.1 Comparison of APAIS score, block level and operation time between male and female patients

2.2 APAIS評(píng)分、OAA/S評(píng)分相關(guān)性

男性組OAA/S評(píng)分達(dá)3分時(shí)間為(12.6±1.8)min，低于女性組(14.1±1.9)min，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-3.129，P<0.05)。兩組患者OAA/S評(píng)分達(dá)3分所需時(shí)間和APAIS評(píng)分符合線性相關(guān)(r=0.537，P<0.01)，見(jiàn)圖1。

圖1 不同性別患者APAIS評(píng)分與OAA/S評(píng)分達(dá)3分所需時(shí)間的相關(guān)性Fig.1 The correlation between APAIS score and the time required for OAA/S score to reach 3 in male and female patients

2.3 不同時(shí)點(diǎn)HR、SBP、NI和OAA/S的比較

兩組患者HR在T0～T1下降最明顯，且T1時(shí)HR低于其他時(shí)間點(diǎn)HR(P<0.05)，男性組患者T1的NI、OAA/S評(píng)分低于女性組(P<0.05)，男性組患者T2的NI和OAA/S評(píng)分高于女性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表2。

2.4 發(fā)生率

男性右美組心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率為36.7%，高于女性右美組的心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率13.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

椎管內(nèi)麻醉期間，患者處于相對(duì)清醒狀態(tài)，易精神緊張、焦慮，對(duì)手術(shù)過(guò)程存在不同程度的記憶，術(shù)后可能造成不良的心理影響。適度鎮(zhèn)靜能夠緩解患者的緊張和焦慮，減少不良刺激，降低交感神經(jīng)張力，減少氧耗，同時(shí)能夠消除或減輕患者的疼痛及軀體的不適感，避免造成不良的心理影響以及提高患者的滿意度。咪達(dá)唑侖、丙泊酚、可樂(lè)定和右美托咪定被用作椎管內(nèi)麻醉期間的鎮(zhèn)靜藥物[2-4]。

與其他鎮(zhèn)靜藥不同，右美托咪定作用于藍(lán)斑核a2受體，負(fù)反饋調(diào)節(jié)去甲腎上腺素釋放，誘導(dǎo)似于自然睡眠鎮(zhèn)靜，并且模仿睡眠剝奪后的深度恢復(fù)睡眠[8]。本研究發(fā)現(xiàn)T1時(shí)男性組患者NI、OAA/S評(píng)分低于女性組；T2時(shí)男性組患者NI、OAA/S評(píng)分高于女性組。這一結(jié)果提示在腰-硬聯(lián)合麻醉期間，男性患者對(duì)靜脈輸注右美托咪定鎮(zhèn)靜作用起始階段的敏感性強(qiáng)于女性患者。推測(cè)出現(xiàn)這一結(jié)果可能的原因是男性和女性藍(lán)斑核中去甲腎上腺素水平不同，且女性高于男性。動(dòng)物和人體試驗(yàn)均報(bào)道了，藍(lán)斑核尺寸存在性別差異，且雌(女)性藍(lán)斑核比雄(男)性含有更多的神經(jīng)元，這可能會(huì)增加雌(女)性產(chǎn)生和釋放去甲腎上腺素能力[9]。此外，研究表明，卵巢激素調(diào)節(jié)藍(lán)斑核靶區(qū)去甲腎上腺素水平。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道，當(dāng)卵巢激素水平較高時(shí)，大鼠發(fā)情周期下丘腦去甲腎上腺素水平變化，使得去甲腎上腺素在發(fā)情前期階段增加[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，女性患者APSAI評(píng)分高于男性(13.0±1.9 vs 15.7±2.4，P<0.05)。相比較男性患者來(lái)說(shuō)，女性患者情緒不穩(wěn)定，自控能力弱，更易因害怕麻醉而造成術(shù)前精神緊張和焦慮[11]。同時(shí)，過(guò)度的緊張和焦慮降低麻醉的耐受。林振華等人研究報(bào)道，對(duì)于存在術(shù)前焦慮患者使用右美托咪定術(shù)中鎮(zhèn)靜時(shí)應(yīng)酌情增加劑量[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，在持續(xù)泵注右美托咪定過(guò)程中，兩者患者最終達(dá)到同一最大鎮(zhèn)靜深度。此外，右美托咪定鎮(zhèn)靜的另一個(gè)重要特征是患者保持易喚醒狀態(tài)，再結(jié)合其無(wú)明顯的呼吸抑制，右美托咪定已成為許多手術(shù)和操作中有意義的替代鎮(zhèn)靜藥物。

表2 不同性別患者不同時(shí)間點(diǎn)HR、SBP、NI和OAA/S的比較Tab.2 Comparison of HR, SBP, NI and OAA/S in male and female patients at different time points

(1)與T0比較，P<0.05；(2)與T1比較，P<0.05；(3)與T2比較，P<0.05；(4)與T3比較，P<0.05

右美托咪定對(duì)心血管方面的主要副反應(yīng)包括心動(dòng)過(guò)緩和低血壓。本研究發(fā)現(xiàn)，T0～T1時(shí)兩組患者HR下降，T1時(shí)HR達(dá)最低值，而兩者患者SBP組間比較以及組內(nèi)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著右美托咪定泵入，鎮(zhèn)靜程度的不斷加深，HR和BP逐漸下降[13]。研究報(bào)道,右美托咪定具有雙向血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。最初，右美托咪定作用于外周血管a2B受體，導(dǎo)致血管收縮，引起短暫性血壓升高和心動(dòng)過(guò)緩，然后逐漸作用于突觸前a2受體,減少去甲腎上腺素的釋放，并抑制交感神經(jīng)活性，降低血壓和心率[14-15]。這也恰當(dāng)?shù)慕忉屃吮狙芯績(jī)山M患者T1時(shí)HR降低而SBP無(wú)明顯變化。這一研究結(jié)果與Douk-Keun等[13]的研究相似。據(jù)報(bào)道，在使用負(fù)荷劑量后右美托咪定的低血壓發(fā)生率上升。然而，很少有作者建議省略負(fù)荷劑量。本研究使用負(fù)荷量和維持量，然而并沒(méi)有觀察到低血壓現(xiàn)象。這可能是由于入選病例均為ASA分級(jí)I或II患者。這一發(fā)現(xiàn)與Yektas等[16]和Shah等[17]研究類(lèi)似。

對(duì)中青年患者來(lái)說(shuō)(18～60歲)，年齡并不影響腰麻期間右美托咪定鎮(zhèn)靜的敏感性[18]。本研究所選病例均為中青年患者(18～60歲)，排除了老年患者。盡管多項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，年齡并不明顯的影響右美托咪定的藥代動(dòng)力學(xué)特性[19-20]。然而，在老年人中，右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用似乎更明顯。有研究發(fā)現(xiàn)，與年輕患者(45～64歲)相比，老年患者(年齡65～78歲)需要較低劑量的右美托咪定提供適度的鎮(zhèn)靜作用6。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，分別輸注0.5 μg/kg和1.0 μg/kg右美托咪定，46%～60% 老年患者(年齡>60歲)發(fā)生過(guò)度鎮(zhèn)靜[21]。臨床上，推薦右美托咪定的負(fù)荷劑劑量為0.5～1.0 μg/kg，持續(xù)10 min，維持劑量為0.2～0.7 μg(kg·min)[22]。研究報(bào)道，相比較輸注0.5 μg/kg右美托咪定，靜脈輸注1.0 μg/kg右美托咪定10 min可達(dá)到更高的鎮(zhèn)靜評(píng)分，無(wú)氧飽和度降低，并且在延長(zhǎng)脊髓麻醉持續(xù)時(shí)間方面也更有效[23-24]?；谶@些結(jié)果，本研究將右美托咪定的負(fù)荷劑量設(shè)定為1.0 μg/kg，維持劑量為0.5 μg/(kg·h)。

本研究存在著不足：選取的是腰-硬聯(lián)合麻醉下下肢骨折患者，盡管患者生理和手術(shù)條件相對(duì)于其他手術(shù)患者更接近于健康自愿者，但腰-硬聯(lián)合麻醉本身會(huì)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，且鎮(zhèn)靜深度與麻醉平面呈正相關(guān)。本研究將麻醉平面控制在T5～S5左右，盡量減少對(duì)NI測(cè)定和OAA/S評(píng)分造成影響。另外右美托咪定有一定的鎮(zhèn)痛作用，可能也會(huì)給NI造成一定的飄移。但本研究在實(shí)際臨床應(yīng)用中進(jìn)行研究的，因此對(duì)臨床應(yīng)用右美托定鎮(zhèn)靜有一定的指導(dǎo)意義。

綜上所述，中青年患者腰-硬聯(lián)合麻醉期間靜脈輸注右美托咪定鎮(zhèn)靜作用起效階段可能存在性別差異，且術(shù)前焦慮可能是一個(gè)重要影響因素。男性患者靜脈輸注右美托咪定鎮(zhèn)靜作用起效階時(shí)間短于女性患者，但兩組患者最大鎮(zhèn)靜深度無(wú)明顯區(qū)別。