陽性癥狀為主型精神分裂癥腦半球間功能連接的靜息態(tài)功能MRI研究☆

邱少娟 齊張璋 陳觀茂 趙蓮萍△ 趙輝 賈艷濱 鐘舒明孫堯 黃力 王穎

精神分裂癥（schizophrenia,SZ）是嚴(yán)重影響患者認(rèn)知功能的精神疾病，其復(fù)發(fā)率、致殘率高，嚴(yán)重威脅患者生存和生活質(zhì)量[1]。20世紀(jì)80年代，英國和美國精神病學(xué)家提出將SZ分為以陽性癥狀為主（Ⅰ型）和以陰性癥狀為主（Ⅱ型）的兩型[2-3]，以幫助區(qū)分其病因、發(fā)病機(jī)制、治療方法及預(yù)后等?；隗w素的鏡像同倫連接 （voxel-mirrored homotopic connectivity,VMHC）是一種可靠、可重復(fù)的靜息態(tài)功能MRI（resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI）指標(biāo)，用以評(píng)估左右側(cè)腦半球相同起源的神經(jīng)元內(nèi)源性自發(fā)活動(dòng)[4]，目前已經(jīng)在 SZ[5-7]、抑郁癥[8]、孤獨(dú)癥譜系障礙[9]、癲癇[10]和帕金森病[11]的研究中廣泛應(yīng)用。 既往關(guān)于SZ的VMHC研究[5-7]結(jié)果不一致，可能由于未區(qū)分陽性癥狀和陰性癥狀為主型患者，其不同的病理機(jī)制對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。為排除這種可能性，本研究?jī)H納入陽性癥狀為主型SZ患者進(jìn)行VMHC分析，以期為其可能的神經(jīng)病理生理學(xué)機(jī)制提供更充分的影像學(xué)依據(jù)。本研究假設(shè)陽性癥狀為主型SZ患者與正常對(duì)照相比兩側(cè)腦半球間功能活動(dòng)發(fā)生改變，并且VMHC異常腦區(qū)與陽性癥狀存在相關(guān)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象收集2014年5月至2016年10月暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神心理科的門診和住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》（DSM-Ⅳ）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～55歲；③右利手；④陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）的陽性癥狀分量表中評(píng)估為中度的條目數(shù)≥3項(xiàng)，而陰性癥狀分量表中評(píng)估為重度的條目數(shù)＜3項(xiàng)[2]；⑤陽性癥狀評(píng)定量表（scale for assessment of positive symptoms，SAPS）中第 7 項(xiàng)（幻覺）、第 20項(xiàng)（妄想）、第 25項(xiàng)（怪異行為）、第 34項(xiàng)（陽性思維形式障礙）任意一項(xiàng)評(píng)分≥3分[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①共病其他精神疾病，包括符合軸I診斷標(biāo)準(zhǔn)的其他精神障礙；②伴有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或其他嚴(yán)重或不穩(wěn)定的軀體疾?。虎塾蠱RI檢查禁忌證。共入組18例患者。

對(duì)照組為2014年5月至2016年12月招募自暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院的學(xué)生、教職工及廣告征集的健康志愿者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①既往和目前無精神疾??；②一級(jí)親屬中無精神障礙或遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎勰挲g18～55歲；④右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或其他明確的軀體疾??；②有MRI檢查禁忌證。共入組22名對(duì)照。

所有研究對(duì)象由受試者本人或家屬簽署知情同意書。本研究得到暨南大學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，倫理審批號(hào)：[2014]倫審批科018號(hào)。

1.2 研究方法

1.2.1MRI數(shù)據(jù)采集 所有被試進(jìn)行MRI掃描，使用美國GE公司Discovery 750 3.0 T超導(dǎo)MR，采用8通道相控陣表面頭線圈采集功能及結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)。受試者掃描時(shí)靜息平臥，平靜呼吸，閉眼保持清醒，不做任何思維活動(dòng)，頭部?jī)蓚?cè)放置墊子固定頭部，并最大限度地減少身體主動(dòng)與被動(dòng)運(yùn)動(dòng)。首先進(jìn)行常規(guī)結(jié)構(gòu)像的MRI平掃，排除顱腦內(nèi)器質(zhì)性病變，然后進(jìn)行rs-fMRI圖像采集。rs-fMRI采用血氧水平依賴梯度回波—回波平面成像序列行軸位掃描，重復(fù)時(shí)間 2000 ms，回波時(shí)間 25 ms，視野 240 mm×240 mm，翻轉(zhuǎn)角 90°，層厚/間距3.0 mm/1.0 mm，矩陣64×64，激勵(lì)次數(shù)1，層數(shù)35，每次采集210個(gè)時(shí)間點(diǎn)，掃描時(shí)間7 min。結(jié)構(gòu)像采用三維顱腦容積MRI序列行軸面掃描，重復(fù)時(shí)間 8.2 ms，回波時(shí)間 3.2 ms，翻轉(zhuǎn)角 12°，反轉(zhuǎn)時(shí)間 380 ms，矩陣 256×256，視野 240 mm×240 mm，激勵(lì)次數(shù) 1，層厚/間距 1.0 mm/0 mm，掃描時(shí)間3 min 45 s。所有掃描操作由1名熟悉MRI操作的放射科醫(yī)生完成。

1.2.2圖像數(shù)據(jù)預(yù)處理 基于MATLAB平臺(tái)，采用DPARSF和SPM8軟件對(duì)rs-fMRI圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。具體過程主要包括DICOM圖像格式轉(zhuǎn)換，剔除數(shù)據(jù)集前10個(gè)時(shí)點(diǎn)以保持磁場(chǎng)穩(wěn)定性，以數(shù)據(jù)集中間圖層為參照進(jìn)行層時(shí)間校正，被試頭動(dòng)校正（剔除頭動(dòng)平動(dòng)＞2.0 mm，或轉(zhuǎn)動(dòng)＞2.0°的受試者數(shù)據(jù)），配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)空間（重采樣為3 mm×3 mm×3 mm），對(duì)配準(zhǔn)后的數(shù)據(jù)進(jìn)行空間平滑（平滑核半高全寬6 mm）、低頻濾波、去線性漂移和回歸去除協(xié)變量（頭動(dòng)、腦白質(zhì)、腦脊液和全腦均值信號(hào)）。

1.2.3VMHC計(jì)算 使用DPARSF軟件對(duì)預(yù)處理結(jié)果進(jìn)行VMHC分析。首先計(jì)算大腦半球每一對(duì)左右位置對(duì)稱體素之間血氧依賴水平（blood oxygen level dependent,BOLD）信號(hào)的Pearson相關(guān)系數(shù)，通過Fisher r to z變換將此相關(guān)系數(shù)r轉(zhuǎn)為z矩陣，從而得到每名被試的VMHC腦圖。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。兩組間年齡等比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，性別比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。采用DPABI軟件對(duì)兩組VMHC值進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn)，將年齡、性別、頭動(dòng)參數(shù)作為協(xié)變量。用高斯隨機(jī)場(chǎng)（Gaussian random field,GRF）多重比較校正，以校正后單個(gè)體素P＜0.001，同時(shí)簇大小P＜0.05的腦區(qū)定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的區(qū)域。進(jìn)一步提取組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)VMHC值，與患者病程、發(fā)病年齡、PANSS總分和陽性癥狀得分進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，采用Bonferroni法進(jìn)行多重校正。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)和臨床資料1例患者因頭動(dòng)超出標(biāo)準(zhǔn)被剔除，最終入組18例患者和22名對(duì)照。兩組性別（P=0.62）、年齡（P=0.53）的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表 1。

2.2 VMHC值患者組與對(duì)照組的VMHC值相比，患者組在雙側(cè)眶額回（t=-5.31，P＜0.01）、梭狀回（t=-6.09，P＜0.01）及枕中回（t=-4.86，P＜0.01）的VMHC值減低，見表2和圖l。未發(fā)現(xiàn)患者組雙側(cè)半球間VMHC值增高的腦區(qū)。

2.3 VMHC值與臨床特征相關(guān)性患者組雙側(cè)眶額回、梭狀回和枕中回腦區(qū)VMHC值與病程、發(fā)病年齡、PANSS總分和陽性癥狀得分均無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（均 P＞0.05）。

3 討論

VMHC是分析兩半球間功能連接強(qiáng)度的rsfMRI指標(biāo)[4]。本研究采用VMHC方法對(duì)SZ陽性癥狀為主型患者進(jìn)行全腦半球間功能連接分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者雙側(cè)眶額回、梭狀回及枕中回存在VMHC值減低，提示SZ陽性癥狀為主型患者存在上述腦區(qū)的半球間功能協(xié)同性減弱。

表1 患者組與對(duì)照組人口學(xué)及臨床資料

表2 患者組VMHC值較對(duì)照組減低的腦區(qū)

眶額回是前額葉皮質(zhì)的一部分，接收并整合來自其他大腦皮層區(qū)域幾乎所有感官刺激并發(fā)出指令，在認(rèn)知與情感處理中起極其重要的作用[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，SZ陽性癥狀為主型患者眶額回皮質(zhì)VMHC減低，提示SZ陽性癥狀為主型患者在靜息狀態(tài)下雙側(cè)眶額回功能連接減弱。既往meta分析研究[13]顯示，在SZ患者中以思維瓦解、幻覺和妄想為核心的陽性癥狀與神經(jīng)認(rèn)知功能相關(guān)，包括言語記憶、視覺記憶、工作記憶及處理速度等，它們與眶額皮質(zhì)功能密切相關(guān)[14]。基于rs-fMRI的神經(jīng)影像學(xué)研究顯示，SZ患者雙側(cè)眶額皮質(zhì)多個(gè)亞區(qū)與前額區(qū)域、紋狀體和扣帶回等存在廣泛功能連接減低[15-17]。HE等[18]發(fā)現(xiàn)SZ患者雙側(cè)眶額皮質(zhì)低頻振幅比率（fractional amplitude of low-frequency fluctuation,fALFF）減低，并且右側(cè)眶額皮質(zhì)減低程度與興奮/激越以及思維瓦解的癥狀相關(guān)?；诮Y(jié)構(gòu)MRI的研究發(fā)現(xiàn)SZ患者眶額回皮層厚度變薄[19]和灰質(zhì)體積減小[20]，其中首發(fā)未用藥SZ患者皮層厚度減低與其陽性癥狀嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[19]，提示眶額回結(jié)構(gòu)損傷可能是SZ早期病程中特定癥狀發(fā)生的主要病理基礎(chǔ)[16]。本研究發(fā)現(xiàn)SZ陽性癥狀為主型患者雙側(cè)眶額皮質(zhì)半球間功能連接破壞，這可能與其認(rèn)知功能損傷和情緒處理能力下降有關(guān)。

圖1 患者組（n=18）與對(duì)照組（n=22）rs-fMRI基于體素鏡像同倫連接（VMHC）有差異的腦區(qū)。藍(lán)色為患者組VMHC值低于對(duì)照組的腦區(qū)，包括雙側(cè)眶額回、梭狀回、枕中回。圖中數(shù)值為該軸位圖像與蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所（MNI）坐標(biāo)（x=0，y=0，z=0）的相對(duì)距離

梭狀回是腹側(cè)顳葉上十分重要的區(qū)域，由于它開始于枕葉，結(jié)束于顳葉，故梭狀回是承上啟下的過渡區(qū)域，是視覺和認(rèn)知處理的核心腦區(qū)[21]，與面孔識(shí)別和面孔抽象信息處理密切相關(guān)[22-23]。本研究發(fā)現(xiàn)SZ陽性癥狀為主型患者雙側(cè)梭狀回的VMHC值減低，提示雙側(cè)梭狀回半球間功能協(xié)同關(guān)系受損，既往研究發(fā)現(xiàn)SZ患者雙側(cè)梭狀回、中央前回和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)VMHC值減低[24-26]，提示患者初級(jí)感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)合作受損可能是SZ重要的病理基礎(chǔ)?；诰植恳恢滦裕╮egional homogeneity,ReHo）的rs-fMRI研究表明，SZ患者梭狀回存在異常激活[27-28]。王瑩等[28]發(fā)現(xiàn)梭狀回ReHo值與陽性癥狀嚴(yán)重程度存在負(fù)相關(guān)。MENNIGEN等[29]基于結(jié)構(gòu)MRI的研究發(fā)現(xiàn)SZ患者梭狀回灰質(zhì)密度減低，通過并行獨(dú)立成分分析（parallel independent component analysis,ICA），發(fā)現(xiàn) PANSS 中妄想、可疑、幻覺和焦慮項(xiàng)目的評(píng)分增高與梭狀回的灰質(zhì)密度減低有關(guān)。本研究支持上述研究結(jié)果，進(jìn)一步為SZ初級(jí)感覺處理系統(tǒng)受損提供了影像學(xué)證據(jù)。

枕中回是初級(jí)視覺處理中心，枕葉損傷與SZ患者幻視的產(chǎn)生及早期視覺處理缺陷有關(guān)[30-31]。本研究發(fā)現(xiàn)SZ陽性癥狀為主型患者雙側(cè)枕中回VMHC值減低，提示其枕中回半球間功能連接受損。已有研究發(fā)現(xiàn)SZ患者雙側(cè)枕中回VMHC值減低[6-7]，并推測(cè)這種較低水平感覺皮層受損可能向上延伸到其他認(rèn)知功能，如視覺注意[32]和知覺關(guān)閉[33]。FUJIMOTO等[34]使用基于腦磁圖和腦電圖的方法發(fā)現(xiàn)SZ患者幻聽癥狀與枕葉區(qū)域損傷存在正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)枕中回的連接減低，提示陽性癥狀為主型SZ患者不僅存在高級(jí)感覺運(yùn)動(dòng)功能受損，同時(shí)也合并初級(jí)感覺運(yùn)動(dòng)功能受損，為SZ出現(xiàn)與視覺相關(guān)的認(rèn)知和信息處理能力下降提供了影像學(xué)依據(jù)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)SZ陽性癥狀為主型患者雙側(cè)眶額回、梭狀回及枕中回間功能連接減低，這些異常功能整合和交互可能造成神經(jīng)認(rèn)知功能、軀體內(nèi)感受加工和情緒環(huán)路異常。兩半球間的VMHC可能作為評(píng)估SZ陽性癥狀為主型患者兩側(cè)大腦半球連接異常的有效輔助方法，為SZ神經(jīng)病理機(jī)制提供客觀影像學(xué)依據(jù)。本研究還存在一定局限性：①樣本量較小，并且未收集患者組受教育程度信息，無法與對(duì)照組進(jìn)行匹配；②橫斷面對(duì)照研究，未對(duì)患者治療后的腦區(qū)活動(dòng)改變進(jìn)行跟蹤隨訪；③未與陰性癥狀為主型SZ患者進(jìn)行比較，所得結(jié)果并不能說明是陽性癥狀為主型SZ患者所特有的變化。本研究中異常腦區(qū)VMHC值與陽性癥狀得分未發(fā)現(xiàn)相關(guān)，可能與樣本量較小有關(guān)。下一步的研究需擴(kuò)大樣本量，將患者組與對(duì)照組的受教育年限匹配，進(jìn)行縱向隨訪，納入陰性癥狀為主型患者進(jìn)一步比較，并將多模態(tài)神經(jīng)影像分析方法與VMHC結(jié)果相結(jié)合，從而得到更有說服力的SZ患者神經(jīng)影像學(xué)改變，以期為探明SZ患者的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制提供影像學(xué)依據(jù)。