負(fù)荷劑量氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性腦梗死療效觀察

張繼中 鄭遠(yuǎn)征 李 珂 劉 崇

南陽(yáng)市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 南陽(yáng) 473000

腦梗死是由于腦內(nèi)血液循環(huán)異常導(dǎo)致的腦細(xì)胞缺血性功能障礙[1-5]。腦梗死急性期的治療尤為重要，如何能夠早期干預(yù)、阻止病情加重及腦梗死的進(jìn)展目前研究的重點(diǎn)[6-10]。本次研究觀察2014-01—2016-04采用首劑負(fù)荷劑量氯吡格雷與阿司匹林二聯(lián)雙抗治療急性腦梗死的有效性及安全性。

1 資料與方法

1．1研究對(duì)象選自南陽(yáng)市第一人民醫(yī)院住院的急性腦梗死患者。入院標(biāo)準(zhǔn)：符合2004年全國(guó)腦血管病防治指南中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡29～78歲，起病時(shí)間2～36 h，無(wú)明確心源性腦栓塞依據(jù)；達(dá)不到溶栓標(biāo)準(zhǔn)、錯(cuò)過(guò)溶栓治療時(shí)間窗或家屬拒絕溶栓；入院后15～30 min內(nèi)行頭顱CT檢查排除腦出血及大面積腦梗死，入院2～4 d后行1.5T磁共振MRI+MRA檢查，其DWI序列顯示高信號(hào)影且為責(zé)任病灶；病人或家屬知情同意并簽字；血壓<180/100 mmHg(未達(dá)標(biāo)者先降壓處理至達(dá)標(biāo))。排除標(biāo)準(zhǔn)：短暫腦缺血發(fā)作者；存在意識(shí)障礙者；既往有血液系統(tǒng)疾病、腫瘤，嚴(yán)重肝腎疾病、嚴(yán)重消瘦、惡病質(zhì)者；活動(dòng)性消化道潰瘍，近期有內(nèi)臟出血史；有明確栓塞病因或高度懷疑為栓塞的患者。退出標(biāo)準(zhǔn)：入院后頭顱MRI檢查為大面積腦梗死；入院后檢查考慮為血管炎等患者；治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重上消化道大出血、皮膚黏膜大面積出血點(diǎn)或大片狀瘀斑，血小板低于正常低值，出凝血四項(xiàng)兩項(xiàng)以上指標(biāo)嚴(yán)重異常者；對(duì)氯吡格雷及阿司匹林過(guò)敏者；治療不足12 d或自動(dòng)出院患者。退出病例不納入療效分析，因并發(fā)癥退出納入安全性分析。

1．2治療方法自設(shè)立方案起，科內(nèi)6位值班醫(yī)生輪流值班，2位醫(yī)生一組，分為阿司匹林負(fù)荷量組、二聯(lián)負(fù)荷量組及二聯(lián)常規(guī)量組，各組收治符合標(biāo)準(zhǔn)病人納入各自治療組；阿司匹林負(fù)荷劑量組首次口服負(fù)荷劑量阿司匹林300 mg(拜耳公司，規(guī)格100 mg/片)；二聯(lián)負(fù)荷量組首次口服氯吡格雷(商品名波立維，規(guī)格75 mg/片)300 mg，拜阿司匹林(拜耳公司，規(guī)格100 mg/片)300 mg；二聯(lián)常規(guī)量組首次口服氯吡格雷75 mg，拜阿司匹林100 mg。入院后第2天3組均口服常規(guī)氯吡格雷75 mg，拜阿司匹林100 mg，治療12～14 d。其他擴(kuò)容、抗氧化、抗自由基、改善循環(huán)、降脂、穩(wěn)定斑塊及保護(hù)胃黏膜等基礎(chǔ)治療均相同，期間不使用肝素及其他抗凝血藥。

1．3病例情況本次研究中366例急性腦梗死患者，退出28例，參與并完成研究338例，分為3組，其中阿司匹林負(fù)荷量組118例，男62例，女56例，年齡29～78(52.9±8.6)歲；二聯(lián)常規(guī)量組116例，男59例，女57例，年齡32～79(51.1±9.3)歲；二聯(lián)負(fù)荷量組104例，男54例，女50例，年齡29～78(52.9±8．6)歲。3組合并糖尿病及高血壓病等情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1．4觀察指標(biāo)(1)1周內(nèi)進(jìn)展腦梗死患者：進(jìn)展性腦梗死進(jìn)展定為NIHSS評(píng)分較入院時(shí)增加2分以上，以未進(jìn)展為有效；吞咽功能評(píng)估依據(jù)吞咽障礙評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]：評(píng)分較入院時(shí)下降2分以上；(2)治療前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分：入院時(shí)及治療后12～14 d即進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分；(3)不良反應(yīng)。急查血常規(guī)、出凝血四項(xiàng)，入院第2天抽血常規(guī)檢查肝腎功能、出凝血四項(xiàng)；出院前12～14 d再次進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分，再次復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及出凝血四項(xiàng)。觀察入院前1周病情加重病例。入院24 h內(nèi)、入院第2天和第3天連續(xù)測(cè)評(píng)血常規(guī)、出凝血四項(xiàng)。

2 結(jié)果

2．1療效分析治療2周后3組有效率比較見表1。

2．2治療前后3組神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較治療前3組評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2．3不良反應(yīng)3組治療期間均3次檢查出凝血四項(xiàng)，血常規(guī)，3組均未發(fā)現(xiàn)明顯異常；阿司匹林負(fù)荷量組9例出現(xiàn)異常，其中2例皮膚瘀斑及皮下出血點(diǎn)，1例鼻出血，1例牙齦出血，胃部不適4例，1例消化道出血；二聯(lián)常規(guī)量組8例出現(xiàn)異常，其中3例皮膚瘀斑及皮下出血點(diǎn)，1例牙齦出血，胃部不適3例，1例腦出血；二聯(lián)負(fù)荷量組8例出現(xiàn)異常，其中3例皮膚瘀斑及皮下出血點(diǎn)，3例鼻出血，1例牙齦出血，胃部不適3例，1例消化道出血，腦出血1例。3組均未出現(xiàn)死亡。3組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 3組有效率比較 (n)

注：3組比較，χ2=13.93，P<0.05；與阿司匹林負(fù)荷量組比較，χ2=0.59，▲P>0.017；與阿司匹林負(fù)荷量組比較，χ2=13.53，★P<0.01；與二聯(lián)常規(guī)量組比較，χ2=8.83，△P<0.01

表2 3組治療前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較

注：與阿司匹林負(fù)荷量組比較，△P>0.05；與阿司匹林負(fù)荷量組及二聯(lián)常規(guī)量組比較，*P<0.05

3 討論

急性腦梗死早期治療是減小梗死面積，挽救腦細(xì)胞、減輕殘廢程度的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是治療的黃金時(shí)間段。目前公認(rèn)早期溶栓[11-16]、早期開通閉塞的血管[17-22]、恢復(fù)缺血區(qū)血液供應(yīng)[23-30]是最為理想的治療手段。早期溶栓治療受溶栓標(biāo)準(zhǔn)、溶栓時(shí)間窗、醫(yī)院設(shè)備等多種因素制約，導(dǎo)致能夠進(jìn)行溶栓的病例較少，大部分病人到達(dá)科室時(shí)已喪失溶栓時(shí)機(jī)。

研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血流狀態(tài)改變、血液凝固性增多是血栓形成三個(gè)條件[31-39]，其中血小板在血栓的發(fā)生、形成過(guò)程最為重要，是血栓性疾病研究的重點(diǎn)[40-49]。研究發(fā)現(xiàn)，抑制血小板激活環(huán)節(jié)很多，在血小板凝集過(guò)程中，許多針對(duì)不同環(huán)節(jié)、不同靶點(diǎn)的抗血小板聚集、黏附功能的藥物，如血小板ADP受體體拮抗劑、血小板GPⅠb受體拮抗劑、血小板GPⅡb/GPⅢ受體拮抗劑等[50-57]，顯示出較強(qiáng)大的抗血小板聚集功能。然而，臨床中許多患者即便服用阿司匹林，仍然發(fā)生新的梗死，不少腦梗死患者常規(guī)服用阿司匹林，腦梗死仍然復(fù)發(fā)，且較多癥狀緩慢不斷進(jìn)展加重[58]。尤其在腦梗死急性期，可能由于某種應(yīng)激因素或致栓因子激活的影響，也可能阿司匹林抵抗，服用阿司匹林達(dá)不到抑制血栓繼續(xù)形成的效果，即便聯(lián)用常規(guī)劑量的氯吡格雷(75 mg)，雖然顯示一定的臨床療效，可能短時(shí)間內(nèi)由于達(dá)不到有效血藥濃度，達(dá)不到扼制病情進(jìn)展加重的目的[59-61]。研究[62]顯示，在急性冠脈綜合征患者冠狀動(dòng)脈支架術(shù)前給予600 mg高負(fù)荷劑量氯吡格雷，繼以75 mg/d維持劑量，顯示出良好的臨床療效。再次顯示出抗血小板凝集治療在血栓性疾病治療中的重要地位。研究證實(shí)，頓服氯吡格雷(300 mg)2 h即能達(dá)到有效血藥濃度[63]，3 h內(nèi)達(dá)到全面抑制血小板聚集作用，抑制達(dá)80%以上，6 h達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度；而連續(xù)口服氯吡格雷75 mg/d，5 d才能可達(dá)到有效血藥指標(biāo)。本次研究中，使用首劑負(fù)荷量的治療組進(jìn)展性腦梗死較阿司匹林負(fù)荷量組及二聯(lián)常規(guī)量組明顯減少(P<0.05)，3組臨床神經(jīng)功能評(píng)分比較也存在顯著性差異，提示首劑負(fù)荷劑量二聯(lián)抗血小板凝集可能改善急性腦梗死預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量。

血液流變學(xué)驟然變化、血脂突發(fā)異常均可能導(dǎo)致腦梗死，可采用早期擴(kuò)容、強(qiáng)化降脂、抗氧化、抗自由基等進(jìn)行干預(yù)[64-66]。本次研究中常規(guī)治療組使用以上措施，依然出現(xiàn)較多加重病例，負(fù)荷量治療組明顯優(yōu)于常規(guī)治療組。腦細(xì)胞對(duì)缺血缺氧尤為敏感，一旦出現(xiàn)梗死癥狀，治療刻不容緩[67-68]。在不能溶栓或血管內(nèi)治療的情況下，早期抗血小板治療能快速達(dá)到有效抑制血小板凝集、抑制血栓形成的目的。氯吡格雷的抗血小板作用為濃度依賴性，負(fù)荷劑量可能會(huì)獲得更快、更強(qiáng)的抗血小板作用，減少氯吡格雷抵抗的發(fā)生率，改善臨床預(yù)后[69]。值得關(guān)注的是，使用負(fù)荷劑量的氯吡格雷可明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)，腦出血一旦發(fā)生，將導(dǎo)致病情急劇惡化，預(yù)后不佳。因此，在臨床實(shí)際工作中，部分醫(yī)務(wù)人員更傾向于選擇較為保守的治療方案。但多項(xiàng)關(guān)于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療急性心肌梗死的臨床研究表明，常規(guī)使用負(fù)荷劑量的氯吡格雷并未導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥[63，70-71]。盡管與心肌細(xì)胞相比，腦組織在結(jié)構(gòu)和功能上均有明顯差異，但這仍可為神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師如何使用氯吡格雷提供有力參考。本研究表明，急性腦梗死患者早期使用負(fù)荷劑量二聯(lián)抗血小板凝集治療是安全的。

急性腦梗死患者早期使用負(fù)荷劑量二聯(lián)抗血小板凝集治療是較為積極的干預(yù)措施，臨床使用快捷、簡(jiǎn)單，安全。