腦卒中患者血清PARK7及ADMA水平與神經(jīng)功能缺損的關(guān)系

曹 康 張永全 蔡碧清 胡灑灑 潘珠娣

1)廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000 2)廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二區(qū)，廣西 南寧 530000

腦卒中為神經(jīng)系統(tǒng)常見病之一，現(xiàn)已高居全球死亡病因第2位[1]，是致死率和致殘率最高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。因而發(fā)病早期準(zhǔn)確的診斷對腦卒中的預(yù)防和診斷有重要意義，也是降低其致死率和致殘率的方案之一[2]。雖然目前影像學(xué)檢查包括顱腦CT、MRI等基本可確診腦急性腦卒中，但還應(yīng)注意在影像學(xué)不容易獲取的環(huán)境中，亦或影像學(xué)檢查不能很好地顯示輕度腦缺血損傷的患者中，是否有生物標(biāo)志物指標(biāo)可能也是一種重要的診斷工具[3]。由于腦卒中存在個(gè)體異質(zhì)性，因此需要更多可以早期判斷腦缺血損傷的指標(biāo)得以輔助診斷。隨著近年來新的腦卒中生物標(biāo)志物檢測的引入，對于腦損傷的診療、病情評估和預(yù)后有重要指導(dǎo)意義[4]。研究發(fā)現(xiàn)，一些單獨(dú)檢測的標(biāo)記物具有顯著的敏感性和特異性[5-6]。但這些標(biāo)志物大多在短期隊(duì)列研究中進(jìn)行，其出現(xiàn)在腦卒中發(fā)病后的血液中較晚，且血漿濃度無相對較高的敏感性和特異性，其檢測指標(biāo)提示腦損傷和腦卒中的能力相對較低。因而引入新的腦特異性標(biāo)記物可使其更容易在血液樣本中檢測到，并可在卒中發(fā)生后較早提供診斷、治療及預(yù)后等方面的預(yù)測依據(jù)?；仡櫠囗?xiàng)研究可以發(fā)現(xiàn)，在急性卒中發(fā)生后，血漿中即可出現(xiàn)人帕金森蛋白7(PARK7)、非對稱二甲基精氨酸(ADMA)水平變化，預(yù)示著其可作為中風(fēng)早期診斷的血漿生物標(biāo)志物之一[7-9]。因此對血清PRAK7、ADMA的研究或許可以為腦卒中早期診斷提供依據(jù)。本文選擇82例損害不同程度的腦卒中患者，研究其血清PARK7、ADMA水平與神經(jīng)功能缺損的相互關(guān)系。

1 資料與方法

1．1臨床資料隨機(jī)選取2017-01-01―2018-01-01至廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院治療的腦卒中患者82例為實(shí)驗(yàn)組，同時(shí)隨機(jī)選取非腦卒中患者82例為對照研究。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦卒中組患者癥狀判別依據(jù)“FAST”判斷法[10]并及時(shí)送至醫(yī)院；(2)經(jīng)神經(jīng)學(xué)體格檢查、顱腦CT等明確診斷；(3)對照組排除神經(jīng)系統(tǒng)疾??；(4)心電圖、肝腎功能提示無明顯異常；(5)無精神類疾??；(6)患者或其家屬知情本研究并同意。本研究經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院醫(yī)學(xué)臨床研究倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。2組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。見表1。依據(jù)《腦卒中疾病神經(jīng)功能相關(guān)缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》[11-12]對腦卒中組患者進(jìn)行量化評分，并以此分為輕度損害組48例、中度損害組20例及重度損害組14例。

表1 2組一般資料比較

1．2方法及觀察指標(biāo)依據(jù)《腦卒中疾病神經(jīng)功能相關(guān)缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》對所有入院的腦卒中組患者進(jìn)行量化評分，1～15分為輕度損害組，16～30分為中度損害組，31～45分為重度損害組。治療前測定所有患者血清PARK7、ADMA水平，作為參考依據(jù)。

2 結(jié)果

2．1各組神經(jīng)功能相關(guān)評分及血清PARK7、ADMA水平情況比較輕、中及重度損害組血清PARK7水平及ADMA水平均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且3組間對比差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2．2血清PARK7、ADMA水平變化與神經(jīng)功能缺損程度相互關(guān)系2組血清學(xué)數(shù)據(jù)使用Speaman等級相關(guān)和Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，其水平變化與腦卒中患者神經(jīng)功能相關(guān)評分嚴(yán)重程度呈正相關(guān)變化，即腦卒中病情越重，相應(yīng)神經(jīng)功能相關(guān)評分也越高，血清PARK7、ADMA水平越高(rPARK7=0.996 7，PPARK7=0.003 3；rADMA=0.999 7，PADMA=0.000 3)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1、圖2。

3 討論

腦卒中分為腦梗死和腦出血，其中腦梗死約占70%，常見的卒中危險(xiǎn)因素，如糖尿病、高血壓、高血脂、心臟病、年齡及吸煙等均可引起腦血管內(nèi)皮損傷[13]。研究表明，急性腦卒中事件發(fā)生后，血清PARK7及ADMA水平即出現(xiàn)變化，且隨卒中嚴(yán)重程度呈時(shí)間型增加[7-9，14]。

表2 各組神經(jīng)功能相關(guān)評分及血清PARK7、ADMA水平比較

注：與對照組比較，1P<0.05；與輕度損害組比較，2P<0.05；與中度損害組比較，3P<0.05；與重度損害組比較，4P<0.05

圖1 血清PARK7水平變化與神經(jīng)功能缺損程度的相互關(guān)系Figure 1 Correlation between changes in serum PARK7 levels and degree of neurological deficits

圖2 血清ADMA水平變化與神經(jīng)功能缺損程度的相互關(guān)系Figure 2 Correlation between changes in serum ADMA levels and degree of neurological deficits

血清PARK7在正常機(jī)體內(nèi)含量較低，研究發(fā)現(xiàn)其在腦損害區(qū)域表達(dá)十分豐富。主因PARK7是一種關(guān)鍵的抗活性氧的氧化應(yīng)激反應(yīng)蛋白?？赏ㄟ^線粒體途徑參與中風(fēng)后的急性內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)，從而減少線粒體依賴的氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，從而對缺血/再灌注損傷引起的神經(jīng)變性具有神經(jīng)保護(hù)作用[7，15-17]。研究發(fā)現(xiàn)PARK7是與中風(fēng)密切相關(guān)的生物標(biāo)志物。卒中3 h內(nèi)即可見PARK7濃度均高，其敏感性54%～91%，提示其可作為急性卒中早期診斷的可靠生物標(biāo)志物[18]。PARK7在不同類型的卒中均可通過抗氧化作用防止細(xì)胞凋亡事件，但其具體機(jī)制仍然在研究中[19-21]。關(guān)于小鼠缺血性卒中模型誘導(dǎo)腦中動(dòng)脈閉塞的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PARK7相關(guān)化合物可降低小鼠梗死體積，預(yù)防神經(jīng)元死亡，從而減輕神經(jīng)功能障礙[22-24]。因此可以預(yù)測，PARK7在缺血性卒中的早期診斷、對卒中后腦保護(hù)機(jī)制以及對卒中的治療中可能都發(fā)揮著重要的作用。由于血清學(xué)改變往往均快于影像學(xué)的變化，在不能獲取影像學(xué)檢查或輕型卒中患者影像學(xué)無法辨別時(shí)，有效的生物學(xué)指標(biāo)會(huì)更加敏感，對提高腦卒中的早期診斷率以及治療方面可能起著十分重要的作用。

研究證實(shí)，諸多危險(xiǎn)因素均可誘發(fā)一種因子產(chǎn)生過多ADMA[25-26]。ADMA是動(dòng)脈粥樣硬化和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的中介物質(zhì)，屬于內(nèi)源性一氧化氮合酶抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)ADMA可能在以某種特異性方式促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[27]。多項(xiàng)研究也表明血漿ADMA水平在高膽固醇、高血壓[28-29]、高同型半胱氨酸血癥[30-31]、糖尿病[32]、年齡和吸煙[33]等血管性高危因素存在的患者中升高[34]。而這些高危因素恰恰也是腦血管事件的高危因素，可以預(yù)測ADMA與腦卒中的發(fā)生也存在某種關(guān)聯(lián)。由此開展的臨床研究發(fā)現(xiàn)，急性腦卒中事件發(fā)生后，ADMA水平隨腦卒中嚴(yán)重程度的升高而升高，可能是通過減少腦血流、促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)而在腦損傷中發(fā)揮作用[9，35]。很多臨床研究也探討了血漿ADMA水變化與腦血管疾病的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)急性腦卒中后血漿ADMA濃度隨腦卒中嚴(yán)重程度的增加呈時(shí)間型增加[36-39]。雖ADMA對卒中風(fēng)險(xiǎn)的作用愈發(fā)明顯，但其在急性卒中損傷中的作用尚不清楚。研究表明，氧化應(yīng)激引起的兩種不同機(jī)制均可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ADMA水平升高[40-41]。在卒中患者中ADMA的增加可能不僅是卒中后腦損傷的標(biāo)志物，也是腦損傷的中介物質(zhì)。它可通過抑制NOS對靜息狀態(tài)和急性卒中后腦血管順應(yīng)性以及限制腦血流發(fā)揮重要作用[42]。 ADMA對急性缺血性腦卒中的另一個(gè)影響可能是抑制nNOS NO的產(chǎn)生，保護(hù)神經(jīng)元不受過度表達(dá)NO介導(dǎo)的損傷從而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起到保護(hù)作用[43]。

基于上述研究，或許在卒中后早期ADMA濃度可以診斷和預(yù)測卒中結(jié)局，對腦卒中診治及評估預(yù)后價(jià)值可能超越傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素，從而指導(dǎo)腦卒中預(yù)防的新方法[44-50]。血清PARK7、ADMA雖作用機(jī)制不同，但均在腦卒中發(fā)生時(shí)明顯升高，且在卒中治療、結(jié)局預(yù)測方面具有一定的相關(guān)性[51-56]，為本研究提供充足了的理論依據(jù)。

本研究顯示，卒中發(fā)生時(shí)血清PARK7可見升高，可能是其抗氧化、保護(hù)神經(jīng)元等機(jī)制作用引起，同時(shí)ADMA水平亦增高，與ADMA減少腦血流、促氧化應(yīng)激等作用機(jī)制相關(guān)。兩者雖作用機(jī)制不同，但均在急性腦卒中發(fā)揮重要作用。另外，利用Speaman等級相關(guān)和Pearson相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)2組血清學(xué)數(shù)據(jù)與腦卒中患者神經(jīng)功能相關(guān)評分嚴(yán)重程度呈正相關(guān)變化。即腦卒中病變越重，相應(yīng)神經(jīng)功能相關(guān)評分也越高，血清PARK7、ADMA水平亦越高，提示可以通過這兩個(gè)血清學(xué)分子提高腦卒中早期診斷及療效的判定。

腦卒中發(fā)生時(shí)，患者常出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)功能缺損，而血清中PARK7、ADMA水平呈正相關(guān)變化，或許能為腦卒中的早期診斷及治療提供新的血清生物學(xué)依據(jù)，也可對不同程度腦卒中轉(zhuǎn)歸的判斷具有指導(dǎo)作用，有利于卒中治療及病情評估，可以解決社會(huì)醫(yī)療的大難題。