多囊卵巢綜合征患者血漿骨膜蛋白水平變化及意義*

陳萍， 呂媛媛， 陳定宇

廣州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科(廣東廣州 510180)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性常見的一種多系統(tǒng)內(nèi)分泌疾病，主要表現(xiàn)稀發(fā)排卵或無排卵、多囊卵巢及高雄激素血癥，多伴有肥胖、胰島素抵抗(IR)、糖脂代謝紊亂，其中PCOS患者肥胖的發(fā)生率約50%～80%[1-3]。Lu等[4]研究發(fā)現(xiàn)長期的營養(yǎng)過?；蛘叻逝譅顟B(tài)可以通過碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(ChREBP)使肝臟骨膜蛋白(periostin)的表達(dá)上調(diào)，periostin通過參與JNK通路下調(diào)過氧化物酶增殖體激活受體α(PPARα)的表達(dá)抑制脂肪酸氧化從而調(diào)節(jié)三酰甘油(TG)在肝臟中異常沉積，最終導(dǎo)致高三酰甘油血癥和非酒精性脂肪肝。然而TG作為一種能源物質(zhì)主要存儲于脂肪組織中，TG在肝臟的異常沉積多與代謝綜合征密切相關(guān)[5]。新近的基礎(chǔ)研究[6-7]顯示periostin的喪失會減弱脂肪組織的代謝并改善其炎癥狀態(tài),periostin是否參與人體代謝紊亂呢？本研究通過測定PCOS與對照組人群中血漿periostin水平變化，并分析其與胰島素抵抗、肥胖、糖脂代謝紊亂的關(guān)系，以期進(jìn)一步探討periostin與代謝性疾病的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選2017年7月至2018年4月廣州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科門診收集的PCOS患者68例(PCOS組)，所有患者均符合美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會鹿特丹工作組修正的關(guān)于PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)稀發(fā)排卵或無排卵；(2)高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥；(3)卵巢多囊樣改變：一側(cè)或雙側(cè)卵巢中直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和(或)卵巢體積≥12 mL；(4)上述3條中符合2條，并排除其他致雄激素升高的病因。另選取同期在我院健康體檢的72名女性作為對照組，對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)雄激素水平無異常；(2)月經(jīng)周期正常；(3)婦科B超未示卵巢多囊樣改變。所以研究對象均不合并高血壓、脂肪肝等其他內(nèi)分泌疾病，無近期急性感染史，近期無妊娠史，近期未服用任何影響血脂、血糖、血壓的藥物。研究對象均簽署知情同意書。

超重和肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2000年國際肥胖組對亞太地區(qū)新定義的超重和肥胖標(biāo)準(zhǔn)：體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥23 kg/m2為超重，BMI≥25 kg/m2為肥胖，將PCOS組分為超重/肥胖亞組 (OP,n=43)，正常體重亞組 (LP,n=25)；將對照組分為超重或肥胖亞組(OB,n=12)，正常體重亞組(LC,n=60)。

1.2 方法

1.2.1 人體一般參數(shù)測定 由專人負(fù)責(zé)對受試者采用統(tǒng)一測量工具進(jìn)行身高(H)、體重(W)、腰圍(WC)、臀圍(HC)測定，并計算BMI(BMI=W/H2)和腰臀比(WHR=WC/HC)。在安靜狀態(tài)下休息10～15 min后測量血壓。

1.2.2 生化指標(biāo)測定 所有受試者于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下測定血糖、胰島素、血脂、生化等指標(biāo)，并測定口服75 g葡萄糖2 h后血糖(2hPG)，月經(jīng)規(guī)律者安排月經(jīng)第2～4天清晨8：00取血，月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)者婦科B超示無優(yōu)勢卵泡時清晨空腹取血。通過穩(wěn)態(tài)模型(HOMA)評估胰島素抵抗(HOMA-IR=FBG×Fins/22.5)，其余血樣離心存于-80℃冰箱同期測定periostin。periostin采用ELISA方法測定(試劑盒來自武漢優(yōu)爾生科技有限公司，批間CV<12%，批內(nèi)CV<10%)，糖化血紅蛋白(HbA1C)采用高壓液相法，胰島素采用化學(xué)發(fā)光法，血糖采用葡萄糖氧化酶法，血脂采用生化自動分析儀測定。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床及生化指標(biāo)的比較 PCOS組和對照組間年齡、血壓未見明顯差異，PCOS組BMI、WHR、空腹血糖(FBG)、2hFPG、空腹胰島素(Fins)、HOMA-IR、血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、黃體生成素(LH)/卵泡刺激素(FSH)明顯高于對照組(P<0.01)。在4個亞組中OP亞組的BMI、WHR、FBG、2hFPG、Fins、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、LH/FSH水平最高，HDL-C水平最低(P<0.01，P<0.05)。見表1～2。

2.2 血漿periostin水平的比較 PCOS組血漿periostin水平明顯高于對照組(P<0.01)。按照BMI分組表明OP亞組血漿periostin水平最高，LC亞組血漿periostin水平最低(P<0.01)。見表1～2。

2.3 血漿periostin與糖脂代謝、肥胖、胰島素抵抗的關(guān)系 相關(guān)性分析提示血漿periostin與BMI、WHR、FBG、2hFPG、Fins、HOMA-IR、TC、LDL-C、LH/FSH呈正相關(guān)(r=0.591、0.512、0.167、0.492、0.535、0.570、0.220、0.205、0.201;P<0.01，P<0.05)，與年齡、SBP、DBP、TG、HDL-C無明顯相關(guān)性(P>0.05)，校正年齡、BMI、WHR后，血漿periostin與2hFPG、Fins、HOMA-IR、TC、LDL-C呈正相關(guān)(r=0.243、0.225、0.331、0.233、0.181;P<0.01,P<0.05)。

以血漿periostin為因變量，以年齡、BMI、WHR、2hFPG、 TG、TC、LDL-C、 HDL-C、HOMA-IR、LH/FSH為自變量，進(jìn)行多元線性逐步回歸分析,結(jié)果表明BMI、HOMA-IR是血漿periostin的獨立影響因素(P<0.01，P<0.05)。見表3。

項目PCOS組(n=68)對照組(n=72)年齡(歲)26±4.9 25±2.5收縮壓(mmHg)114±11 110±8 舒張壓(mmHg)76±7.0 74±8.0BMI(kg/m2)24.8±3.9△20.6±2.8WHR0.9±0.1△0.8±0.1FBG(mmol/L)4.9±0.6△4.4±0.42hFPG(mmol/L)7.1±1.7△5.5±1.1Fins(mU/L)19.8±12.9△7.8±3.2HOMA-IR4.2±2.9△1.5±0.6TG(mmol/L)1.4±0.71.2±1.0TC(mmol/L)4.5±0.9△3.8±0.9LDL-C(mmol/L)2.6±0.8△2.2±0.8HDL-C(mmol/L)1.5±1.81.2±0.3LH/FSH1.3±0.8△0.7±0.4periostin(ng/mL)32.5±5.5△25.9±3.6

△與對照組比較P<0.01

3 討論

periostin又被稱為骨特異性因子，由POSTN基因編碼，是一種進(jìn)化相對保守的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，其相對分子質(zhì)量為90 kD，包含有811個氨基酸殘基[8]。periostin廣泛表達(dá)于人體的多種組織，尤其高表達(dá)于富含膠原的組織，例如：心臟瓣膜、肌腱、骨膜、角膜，既往研究報道骨膜蛋白主要參與腫瘤、骨髓纖維化、心肌梗死、血管重塑、創(chuàng)傷修復(fù)等疾病的病理過程[9-11]。近年有研究[12-15]發(fā)現(xiàn)periostin可致糖脂代謝紊亂，與肥胖、非酒精性脂肪肝相關(guān)并加重胰島素抵抗，所以本研究通過分析不同體重PCOS人群與對照組的periostin水平，進(jìn)一步探討periostin在代謝性疾病中的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，血漿periostin水平在新診斷的PCOS組較對照組明顯升高，Person相關(guān)性分析提示血漿periostin與FBG、2hFPG、Fins、HOMA-IR、TC、LDL-C、LH/FSH呈正相關(guān)，多元線性逐步回歸分析表明HOMA-IR是血漿periostin的獨立影響因素，提示periostin與糖脂代謝、胰島素抵抗相關(guān)。Lu等[4]研究證實periostin與胰島素抵抗密切相關(guān)，該研究發(fā)現(xiàn)敲除編碼periostin基因db/db試驗小鼠組較野生小鼠組的FBG及胰島素敏感性有明顯改善；同時該研究證實骨膜蛋白可下調(diào)PPARα及其調(diào)控相關(guān)靶基因的表達(dá)，如肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1A (Cptla 1A)的編碼基因。Cptla基因參與脂肪酸氧化過程，研究發(fā)現(xiàn)敲除Cptla基因后，小鼠的胰島素敏感性下降，可能Cptla基因缺失導(dǎo)致血脂升高，然而脂代謝紊亂可影響胰島素受體表達(dá)及葡萄糖轉(zhuǎn)運體活性從而加重胰島素抵抗。

項目OP(n=43)LP(n=25)OB(n=12)LC(n=60)年齡(歲)25±5 26±4 27±4 25±2BMI(kg/m2)27.3±2.5▲▲△△#20.8±1.8△△#26.0±2.1#19.6±1.4WHR0.87±0.1▲#0.83±0.1#0.85±0.1#0.78±0.1FBG(mmol/L)4.9±0.6△#4.8±0.6#4.6±0.44.4±0.4Fins(mU/L)19.8±12.9▲▲△△#13.9±12.3#10.8±5.37.2±2.4 HOMA-IR5.1±2.9▲▲△△#2.9±2.5#2.1±1.01.4±0.5TG(mmol/L)1.4±1.01.2±0.51.2±0.81.1±0.9TC(mmol/L)4.5±0.9△△#4.0±0.93.9±0.63.8±0.9LDL-C(mmol/L)2.7±0.8△#2.6±0.72.1±0.52.0±0.9HDL-C(mmol/L)1.6±2.41.3±0.41.2±0.31.3±0.5LH/FSH1.5±0.9△△#1.3±0.80.6±0.50.5±0.3periostin(ng/mL)34.9±5.2▲▲△△#28.8±3.530.7±3.7#25.1±2.8

#與LC組比較P<0. 01;與 OB 組比較△P<0.05，△△P<0. 01;與LP組比較▲P<0.05，▲▲P<0.01

表3 血漿periostin水平影響因素的多元逐步回歸分析

本研究按照BMI分組后發(fā)現(xiàn)，PCOS組和對照組中超重或肥胖亞組的血漿periostin水平均高于體重正常亞組，相關(guān)性分析提示periostin水平與BMI、WHR呈正相關(guān)，多元線性逐步回歸分析示BMI、HOMA-IR是血漿periostin水平的獨立影響因素，故推測肥胖和胰島素抵抗對periostin水平的表達(dá)上調(diào)可能有疊加作用。Lu等[4]研究同時發(fā)現(xiàn)高脂飲食喂養(yǎng)的肥胖小鼠血清periostin水平較對照組明顯升高。Ali Khan等[16]對肥胖的脂肪肝人群進(jìn)行連續(xù)16周奧利司他治療，治療后患者TG、體重、胰島素敏感性較治療前下降的同時伴隨血漿periostin水平明顯下降。本研究進(jìn)一步校正年齡、BMI、WHR后發(fā)現(xiàn)，血漿periostin與2hFPG、Fins、HOMA-IR、TC、LDL-C仍呈正相關(guān)，提示血漿periostin水平與IR、脂代謝紊亂關(guān)系可能并不依賴于肥胖本身。

綜上所述，periostin水平在PCOS、超重或肥胖人群中有所升高，且與胰島素抵抗、糖脂代謝異常相關(guān)，結(jié)合既往動物及人群研究，periostin有可能成為改善肥胖、PCOS的新靶點，但還需進(jìn)一步大量研究證實。