不同體外照射技術聯(lián)合三維后裝腔內放療根治性治療宮頸癌的結果比較*

楊利， 陳仙， 陳素玲， 韓穎， 徐志淵

香港大學深圳醫(yī)院臨床腫瘤中心(廣東深圳 518053)

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，2018年全球新發(fā)病例約60萬例，死亡約31萬例[1]。根治性同步放化療(體外照射聯(lián)合腔內近距離放療+同期順鉑每周方案化療)是失去手術機會或拒絕手術的宮頸癌患者的標準治療模式[2]。隨著計算機及影像學技術的不斷發(fā)展和放療設備的改進，宮頸癌的外照射放療技術由既往的二維放療向三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)、調強放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)等精確放療技術發(fā)展。3D-CRT因其在三維適形方面的優(yōu)勢以及技術相對簡單的特點，目前在臨床上應用較廣泛；與3D-CRT相比，IMRT在保證靶區(qū)照射劑量合理分布的同時能更有效地降低危及器官的劑量，減少放療反應、提高患者生活質量[3-4]，因此IMRT技術的應用也逐漸增加。容積弧形調強放射治療技術(RapidArc)是IMRT放療技術的一種，不同于常規(guī)IMRT，RapidArc提供的是整個靶區(qū)的劑量，治療計劃算法保證了治療準確度，并且能盡量減少對周圍正常組織的投照劑量[5]。RapidArc在一次360°旋轉過程中將劑量投照到整個腫瘤，縮短了每次治療的時間，提高了工作效率，提高患者的舒適度，能減少因治療期間患者體位移動而造成的放療不良反應。盡管RapidArc較其他放療技術在靶區(qū)劑量分布及保護危及器官方面具有優(yōu)勢，但其在宮頸癌根治性放療中的研究仍然處于初步階段。目前在宮頸癌根治性放療中直接比較RapidArc與3D-CRT的研究少見。隨著科室的發(fā)展，本科室對根治性放療的宮頸癌患者先后采用了3D-CRT和RapidArc兩種外照射技術，現將本科室經兩種技術治療的宮頸癌患者做對比分析，評估在日常醫(yī)療條件下兩種技術的應用結果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年1月至2017年12月我院收治的53例行根治性同步放化療聯(lián)合三維后裝治療(three dimensional brachytherapy，3D-BT)的ⅠB1～ⅢB期宮頸癌患者。體外照射技術采用四野盒式3D-CRT或RapidArc技術。所有患者資料均從醫(yī)院醫(yī)生工作站及Varian放射治療系統(tǒng)中收集，對未按期門診復診的患者采用電話隨訪。病例入選標準：(1)病理證實的宮頸鱗癌或腺癌；(2)國際婦產科聯(lián)盟(FIGO)分期ⅠB1～ⅢB期；(3)既往未進行過盆腔放療；(4)年齡≥18歲；(5)ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)評分0～2分；(6)充分的造血功能(中性粒細胞絕對值≥1.5×109·L-1，血小板≥100×109·L-1)；(7)血膽紅素及轉氨酶小于2倍正常值上限；肌酐清除率≥60 mL/分；(8)無化放療禁忌證。治療前基線檢查包括：(1)病史采集及體格檢查(包括ECOG評分、有經驗的婦科腫瘤醫(yī)生進行婦科檢查并進行FIGO分期)；(2)血常規(guī)，肝腎功能；(3)盆腔增強磁共振；(4)胸腹盆腔增強CT或PET/CT；(5)有臨床指征時進行膀胱鏡和乙狀結腸鏡檢查。所有患者根據外照射技術的不同分為兩組: RapidArc組與3D-CRT組。比較兩組患者的治療結果及急性毒性不良反應。所有患者治療前均簽署知情同意書。該研究取得我院醫(yī)學倫理委員會的批準并且嚴格遵守赫爾辛基宣言。

1.2 治療

1.2.1 CT 模擬定位 仰臥位，真空發(fā)泡膠或真空袋固定。宮頸腫物遠端采用放射顯影物標記。增強定位CT掃描，掃描范圍從第10胸椎至股骨上1/3，3 mm層厚。分別采集充盈膀胱及排空膀胱2套CT圖像。將CT圖像傳輸至治療計劃系統(tǒng)(TPS)，并與盆腔MRI圖像融合。

1.2.2 RapidArc與3D-CRT外照射

1.2.2.1 靶區(qū)定義及勾畫 參考公開發(fā)表的國際指引[6-7]，GTV (Gross Tumor Volume，腫瘤區(qū))：結合婦科檢查、CT、磁共振及PET-CT等多種檢查結果確定，單獨勾畫轉移淋巴結靶區(qū)為GTVn。CTV(Clinical Target Volume，臨床靶區(qū))：CTV45：包括宮頸、宮體、宮旁、部分陰道及淋巴結引流區(qū)，腫瘤侵及陰道下 1/3的患者,應包括腹股溝淋巴結；CTV55：盆腔內GTVn外擴3 mm。ITV(Internal Target Volume，內靶區(qū))：對比CT模擬定位充盈和排空膀胱狀態(tài)下采集的2套CT圖像，依據器官和靶區(qū)的移動確定ITV的邊界。PTV(Planning Target Volume，計劃靶區(qū))：依據我科質量控制與質量保證團隊測得的實際擺位和機器誤差確定,PTV=ITV+5 mm。

1.2.2.2 處方劑量及照射計劃 RapidArc組：采用同步縮野加量放療，PTV45：45 Gy/25次， PTV55：55 Gy/25次，均5次/周；3D-CRT組：第一階段PTV45：45 Gy/25次,5次/周；第2階段：宮旁加量，ⅢB期16Gy/8次、ⅠB1～ⅢA期10 Gy/5次, 5次/周。

1.2.2.3 外照射危及器官OAR(Organ At Risk)劑量體積限定 直腸：V30≤60%、V50≤35%、Dmax<65 Gy；膀胱：V45≤35%、Dmax<65 Gy；股骨頭：V35≤15%、Dmax<65 Gy；腎臟：單側腎的2/3≤18 Gy；小腸：V40≤30%、Dmax<65 Gy；脊髓：≤ 45 Gy。外照射加后裝近距離全段放療計劃評價標準：HR(high risk) CTV D90>80 Gy(EQD2), 直腸D2cc<70 Gy(EQD2), 乙狀結腸D2cc<70 Gy(EQD2), 膀胱D2cc<90 Gy(EQD2)。

1.2.3 后裝治療 外照射放療開始后第4～5周開始后裝放療。采用CT引導三維后裝放療，后裝治療采用192Ir(銥)高劑量率治療，A點處方劑量：6 Gy/次，每周1次，共4次。外照射加后裝治療累計生物劑量80～85 Gy。

1.2.4 同期化療 順鉑 40 mg/m2，1次/周，最多6周。

1.3 治療評估及隨訪 治療期間通過問診、體格檢查、每周1次查血評估毒性不良反應，所有毒性不良反應均根據“常見不良反應事件評價標準(CTCAE)4.03版本” 進行評估。治療結束后患者由婦科腫瘤醫(yī)生及放射治療醫(yī)生規(guī)律隨訪，臨床懷疑腫瘤殘留或復發(fā)時盡可能取得病理證實。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，對患者基線資料、治療結果及毒性不良反應采用描述性統(tǒng)計分析及2檢驗、Fisher精確檢驗。無進展生存(Progression free survival，PFS)定義為治療開始至疾病進展或死亡之間的時間。采用Kaplan-Meier及l(fā)og-rank 進行生存分析及比較。雙側檢驗P≤0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床資料 宮頸鱗癌患者53例，其中RapidArc組28例 (52.8%)，3D-CRT組25例 (47.2%)。RapidArc組患者基線血紅蛋白明顯低于3D-CRT組(P=0.025),治療前貧血(血紅蛋白低于110 g/L)患者比例也較3D-CRT組高，兩組患者其余基線資料均衡(表1)。

表1 患者臨床資料 例(%)

2.2 治療結果 53例患者中52例完成了計劃的外照射及后裝放療，1例RapidArc組患者在第1次后裝放療時引導CT提示腫瘤范圍仍較大，放棄后裝放療，改為外照射補量。所有患者治療結束后2～3個月均無經病理證實的腫瘤殘留。RapidArc組完成外照射治療的時間比3D-CRT組縮短6.7 d(P=0.001)。同期化療耐受性好，92%的RapidArc組患者接受了5～6周同期順鉑，95.7%的3D-CRT組患者接受了5～6周同期順鉑，兩組患者同期順鉑的周期數及藥物劑量強度均差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

中位隨訪13.9個月(5.1～31.9個月)，RapidArc組共有2例患者出現復發(fā)，其中1例宮頸及盆腔復發(fā)，另1例雙肺轉移；3D-CRT組有6例患者復發(fā)，其中1例宮頸及盆腔復發(fā)，1例宮頸及盆腔復發(fā)合并腎、腎上腺、胰腺及肝被膜轉移，1例腹膜后淋巴結轉移，1例多發(fā)骨轉移，2例肺轉移。RapidArc組及3D-CRT組的1年PFS分別為94.4%與92.0%(P=0.89)，見表2及圖1。

表2 治療結果 例(%)

圖1 患者PFS曲線

2.3 急性毒性不良反應 RapidArc組3～4級貧血發(fā)生率高于3D-CRT組(P=0.045)，其他血液學毒性不良反應兩組間沒有差別。兩組中各1例患者出現3級腹瀉，沒有3級及以上泌尿系毒性不良反應，沒有治療相關的死亡。見表3。

表3 3～4級急性毒副反應 例(%)

3 討論

根治性同步放化療(體外照射聯(lián)合腔內近距離放療+同期順鉑每周方案化療)是失去手術機會或拒絕手術的宮頸癌患者的標準治療模式[2]。隨著計算機及影像學的進步，體外照射放療已從二維放療技術向精確化、個體化的方向發(fā)展，先后出現了3D-CRT、IMRT、RapidArc等精確放療技術。對于腔內近距離放療，影像引導的自適應近距離放療(Image Guided Adaptive Brachytherapy, IGABT)已逐漸取代二維模式成為宮頸癌后裝放療的標準模式[8-10]。本研究中的兩組患者均采用相同的順鉑每周方案同期化療及CT引導下三維腔內近距離放療，僅體外照射方式不同(Rapidarc或3D-CRT)，比較發(fā)現Rapidarc組的外照射放療時間明顯比3D-CRT短(P=0.019)，Rapidarc組治療期間的貧血發(fā)生率更高(P=0.045)，其他治療結果及治療耐受性方面(同期順鉑化療的周期數及劑量強度，1年PFS，除貧血外的其他急性毒性不良反應)均無明顯差異。

與3D-CRT相比，Rapidarc技術可進行同步加量，使患者外照射放療時間縮短，最大程度上避免了放療時間延長，也可以提高醫(yī)療資源的利用率。研究表明放療時間延長對宮頸癌的預后有不良影響，放療時間超過6～8周可能導致盆腔局部控制率降低[11]，本研究中Rapidarc組的外照射放療時間明顯比3D-CRT短，但是兩組患者的1年PFS無明顯差異，Rapidarc放療時間的優(yōu)勢沒有轉換為PFS的優(yōu)勢。可能的原因是：(1)兩組患者均從外照射開始后第4～5周開始后裝放療，兩組患者的總治療時間無差異(P=0.458)，因此單純外照射時間縮短可能不能改善預后。(2)影響宮頸癌治療結果的因素是多方面的，如腫瘤分期、病理類型等，甚至患者白細胞、血紅蛋白都可能影響預后[12-13]，單純放療時間的優(yōu)勢并不足以轉換為PFS的優(yōu)勢。(3)RapidArc等精確放療技術雖然有更高的適形性，但宮頸癌在放療過程中靶區(qū)體積及位置均有變化[14]，國內外不少研究也表明與三維適形放療相比，調強放療并不能明顯改善患者的生存時間[4, 15]。(4)本研究病例數較少，隨訪時間短，也需進一步隨訪評估兩組患者遠期生存是否有差異。

目前的研究表明IMRT較3D-CRT能更有效地降低危及器官的劑量，減少放療反應、提高患者生活質量[3-4]。RapidArc作為IMRT放療技術的一種，與常規(guī)IMRT相比，RapidArc能減少直腸膀胱等危及器官的照射劑量[16-17]，因而能更好地保護正常組織[18]。然而本研究中RapidArc組治療期間的3～4級貧血發(fā)生率高于3D-CRT組，其他急性毒性不良反應并無差異。這可能是因為本研究中RapidArc組患者治療前的血紅蛋白水平明顯低于3D-CRT組(P=0.025)，因此Rapidarc組放療期間的貧血反應更嚴重；同時貧血也可能降低宮頸癌患者的治療耐受性[19]，使Rapidarc技術在降低不良反應方面的優(yōu)勢被抵消。本研究中觀察到的≥3級消化道及泌尿系反應均很低(<5%)，因此兩組間不能體現出差異，需繼續(xù)隨訪評估兩組間晚期不良反應是否有差異。然而，關于血液學毒性，也有研究與我們的結論相一致[15,20]。在Isohashi等[15]的研究中，與3D-CRT相比，IMRT組≥3級的血液學毒性更重 (63%vs38%，P<0.05)；該研究中調強放療組的骨盆V40比3D-CRT組明顯增加，但是骨盆DVH(劑量體積直方圖)值與急性血液學毒性無相關性。在Erpolat等[20]的研究中，雖然IMRT較3D-CRT降低了骨髓照射的體積，但是兩者的急性及慢性血液學毒性均沒有區(qū)別。目前并未見Rapidarc與3D-CRT在宮頸癌根治性放化療中直接比較的數據。尚需更多的臨床研究去探索宮頸癌根治性放療中骨髓照射劑量及體積與骨髓抑制方面的關系。

本研究雖為對比性研究，但是非隨機對照研究，兩組患者的基線資料不均衡，Rapidarc組貧血患者更多，導致對治療結果的比較困難。其次，隨訪時間較短，不能評估兩組患者的長期生存及晚期毒性不良反應。另外，本研究只進行了臨床資料方面的比較，我們將會在后續(xù)的研究中進行詳細的物理劑量學方面的探討。

根據目前本研究的觀察結果，RapidArc與3D-CRT外照射根治性治療宮頸癌療效相當，毒性不良反應均可耐受，患者接受的同期順鉑劑量強度沒有差別；RapidArc外照射治療時間縮短，但治療計劃更復雜，各治療中心可根據自身的條件設施及技術優(yōu)勢合理選擇宮頸癌根治性外照射治療技術。此外，需要前瞻性的隨機對照研究進一步比較不同的外照射技術在宮頸癌根治性放療中的應用。