早期肝癌射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)時間的影響因素

鄧俊 周顏 楊美蓉 吳曉霞 張英 朱宏英 陳衛(wèi)

原發(fā)性肝癌的射頻消融(radio frequency ablation,RFA)治療因其微創(chuàng)、不良反應(yīng)小、療效確切、費用低，而廣泛應(yīng)用于臨床。其已被國內(nèi)外多項指南推薦使用于早期肝癌的根治治療，但臨床上仍有一定的復(fù)發(fā)率。如何降低RFA術(shù)后肝癌的復(fù)發(fā)率是近年研究的熱點，包括多種局部治療的聯(lián)合以及與藥物的聯(lián)合使用等。本研究以經(jīng)皮超聲引導(dǎo)RFA治療早期單發(fā)肝癌75例為研究對象，回顧分析影響早期單發(fā)肝癌RFA術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)影響因素，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

資料與方法

一、病例選擇

2012年7月至2016年6月原發(fā)性肝癌住院患者75例，全部病例均符合《2017版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)，其中通過動態(tài)增強CT、MRI、超聲造影以及AFP等臨床診斷58例，穿刺活檢病理診斷17例。男性56例，女性19例，年齡29～75歲，平均(56.3±11.0)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床或病理符合原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)因肝硬化、糖尿病、高齡、其他器官疾病、肝功能損害等因素不宜及拒絕手術(shù)治療；(3)全部病例均為單個病灶，腫瘤最大徑≤5 cm；(4)排除經(jīng)皮RFA禁忌證；(5)術(shù)后1個月內(nèi)經(jīng)增強CT及超聲造影兩項影像學(xué)檢查均證實消融完全；(6)1個月內(nèi)經(jīng)檢查若有存活病灶，經(jīng)再次消融或肝動脈化療栓塞術(shù)達(dá)到完全緩解；(7)無明顯腹水及黃疸(總膽紅素≤51.0 μmol/L)；(8)腫瘤位于特殊部位，是指腫瘤邊緣距離膈頂、膽囊、下腔靜脈、肝靜脈主干、門靜脈主干及一級分支、胃、右腎、肝包膜等結(jié)構(gòu)小于0.5 cm；(9)均取得患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往接受過手術(shù)、放化療及介入治療；(2)肝功能Child-Pugh分級C級；(3)術(shù)前半年內(nèi)使用影響免疫機制的藥物；(4)嚴(yán)重凝血功能異常；(5)合并身體其他部位腫瘤性疾??；(6)合并心肺功能異常。

二、治療方法

75例患者均在我院接受超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮RFA，其中有38例同時接受聯(lián)合胸腺肽α1治療。

(一)RFA手術(shù) RFA系統(tǒng)采用邁德醫(yī)療科技(上海)有限公司出產(chǎn)邁德S-1 500腫瘤射頻治療儀，射頻消融針為邁德公司配套的各種型號射頻消融針。術(shù)前B超確認(rèn)腫瘤位置，選擇合適的穿刺方向及進(jìn)針深度。常規(guī)消毒鋪巾后，2%利多卡因局麻后在穿刺點局部切開約0.3 cm切口，在B超引導(dǎo)下將射頻電極針準(zhǔn)確插至靶點部位后，推出電極子針，要求電極子針覆蓋腫瘤周圍0.5～1.0 cm正常肝組織。連接腫瘤射頻治療儀，B超再次確認(rèn)針尖位置后進(jìn)行射頻消融治療，設(shè)定為瓦控模式，輸出功率100 W，當(dāng)阻抗超限熱凝自動停止，若病灶較大或一次消融未完全，可調(diào)節(jié)射頻電極針方向和深度再次射頻消融治療。術(shù)后均給予常規(guī)保肝止血對癥治療。

(二)胸腺肽α1治療 38例患者在經(jīng)皮RFA術(shù)同時給予胸腺肽α1(日達(dá)仙，意大利蒙莎Patheon ltalia SPA.培森藥廠)，具體用法：術(shù)前3 d起每日皮下注射胸腺肽α1 1.6 mg，連續(xù)1周，以后隔日1次，連續(xù)2周，療程共3周。

三、療效評估及隨訪方案

(一)RFA術(shù)后的近期療效評估 通過增強CT及超聲造影兩種影像學(xué)檢查進(jìn)行，完全消融是指原病灶壞死完全，肝內(nèi)無存活病灶。術(shù)后復(fù)發(fā)判斷標(biāo)準(zhǔn)：增強CT及超聲造影兩種影像學(xué)檢查中有一項證實新生肝癌特點的結(jié)節(jié)、活動性病灶或者肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移病灶。

(二)隨訪時間和內(nèi)容 術(shù)后前3月每月、3月后每3個月隨訪1次檢查生化及腫瘤標(biāo)志物，包括肝腎功能、血常規(guī)、AFP、異常凝血酶原(DCP)等；術(shù)后1個月內(nèi)復(fù)查肝臟增強CT及超聲造影以確認(rèn)近期療效，以后每1～2月復(fù)查肝臟B超，每3～4月復(fù)查肝臟增強CT。隨訪期問，達(dá)到術(shù)后復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)患者中止隨訪，采取相應(yīng)治療措施，其余患者按上述隨訪內(nèi)容隨訪，直至36個月本研究隨訪結(jié)束。將所有患者分為早期復(fù)發(fā)組(24個月內(nèi)復(fù)發(fā))和非早期復(fù)發(fā)組(24個月后復(fù)發(fā)及至36月隨訪結(jié)束未復(fù)發(fā)者)。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、腫瘤治療及復(fù)發(fā)情況

(一)75例患者中68例術(shù)后1個月內(nèi)經(jīng)增強CT以及超聲造影檢查均證實達(dá)到完全消融，其他7例未達(dá)完全消融，其中5例經(jīng)再次消融達(dá)到完全緩解，2例經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)達(dá)到完全緩解。所有患者術(shù)后均未發(fā)生出血、感染、胸水等嚴(yán)重并發(fā)癥。

(二)隨訪24個月內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)31例，24個月后至36個月隨訪結(jié)束復(fù)發(fā)15例，隨訪結(jié)束時未復(fù)發(fā)29例。最短隨訪時間4個月，最長隨訪時間36個月。中位復(fù)發(fā)時間為28個月。1、2、3年腫瘤復(fù)發(fā)率分別為16.0%(12/75)、41.3%(31/75)、61.3%(46/75)。

二、影響術(shù)后復(fù)發(fā)時間的相關(guān)因素分析

在分析復(fù)發(fā)時間影響因素時，將可能的影響因素進(jìn)行單因素分析，顯示性別、年齡、是否合并肝硬化、甲胎蛋白、肝功能Child-Pugh分級、外周血白細(xì)胞、血小板、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、白蛋白、是否合并乙型肝炎、HBV DNA及HBsAg水平等方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、病灶是否屬于特殊部位、是否聯(lián)合胸腺肽ɑ1治療、DCP水平是影響RFA術(shù)后復(fù)發(fā)時間因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1及圖1-4。

三、 影響術(shù)后復(fù)發(fā)時間的多因素分析

進(jìn)一步將腫瘤大小、病灶是否屬于特殊部位、是否聯(lián)合胸腺肽α1治療、DCP四個因素納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示腫瘤較大、病灶屬于特殊部位、DCP高水平是影響復(fù)發(fā)時間的獨立危險因素，聯(lián)合胸腺肽α1治療是影響復(fù)發(fā)時間的保護因素，見表2。

表1 影響射頻術(shù)后復(fù)發(fā)時間的影響因素 (n=75)

圖1 不同腫瘤大小患者復(fù)發(fā)曲線

圖2 不同腫瘤部位患者復(fù)發(fā)曲線

圖3 聯(lián)合使用胸腺肽α1與否患者復(fù)發(fā)曲線

圖4 不同水平DCP患者復(fù)發(fā)曲線

表2 影響單個小肝癌RFA術(shù)后復(fù)發(fā)時間的多因素分析

討 論

目前對于手術(shù)與RFA治療小肝癌的療效對比研究均提示兩者在術(shù)后復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)期生存率方面均無明顯差異[1]。本文回顧性分析75例單個≤5 cm早期肝癌經(jīng)皮RFA術(shù)的近期療效及復(fù)發(fā)隨訪情況，完全消融率達(dá)到90.7%，中位復(fù)發(fā)時間為28個月，1、2、3年復(fù)發(fā)率分別為16.0%、41.3%、61.3%，與相關(guān)文獻(xiàn)報道基本一致。

本研究多因素分析顯示腫瘤長徑>3.0 cm、特殊部位的腫瘤是術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素。在腫瘤亞組的分析中，腫瘤長徑≤3.0 cm的1、 2、 3年累積復(fù)發(fā)率分別為13.3%、24.4%、46.7%，明顯優(yōu)于腫瘤長徑>3.0 cm組(P=0.015)；25例特殊部位腫瘤早期復(fù)發(fā)率明顯高于非特殊部位(P=0.004)。分析原因可能因為直徑較大的腫瘤，RFA往往很難達(dá)到一步根治的療效；特殊部位的腫瘤往往影響布針以及消融范圍，也容易出現(xiàn)肝包膜下出血、血氣胸、膽汁瘤以及胃腸道甚至心臟損傷等并發(fā)癥[2]。本研究中，術(shù)者在術(shù)前均進(jìn)行超聲造影等影像學(xué)充分評估，尤其對特殊部位腫瘤病灶均事先設(shè)計進(jìn)針路線，評估可能發(fā)生的風(fēng)險，因此未發(fā)生1例相關(guān)并發(fā)癥。

DCP作為肝細(xì)胞癌的特異性腫瘤標(biāo)志物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于肝癌的早期診斷[3-4]。Pote等[5]認(rèn)為DCP水平DCP>90 mAU/mL是肝癌微血管侵犯的獨立預(yù)測因子。Toyoda等[6]研究發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞是否有轉(zhuǎn)移或治療后是否有復(fù)發(fā)可以通過血清DCP水平變化監(jiān)測。本研究提示術(shù)前DCP≤90 mAU/mL組早期復(fù)發(fā)率明顯低于DCP>90 mAU/mL組(P=0.005)，其52例患者中，1、2、3年復(fù)發(fā)率分別為7.7%、28.8%、50.0%?；貧w多因素分析同樣顯示，術(shù)前DCP高水平為術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨立影響因素。對于術(shù)前DCP較高的患者，在治療方案的選擇以及術(shù)后的隨訪方面應(yīng)引起更多的重視，以期達(dá)到滿意的臨床結(jié)果。

在如何提高RFA療效、降低復(fù)發(fā)率方面，國內(nèi)外研究大多主張與其他治療手段的聯(lián)合。本研究中術(shù)后1個月內(nèi)影像學(xué)評估有7例患者病灶未達(dá)到完全消融，其中4例位于特殊部位，3例病灶長徑≥4 cm，隨后5例進(jìn)行再消融、2例進(jìn)行肝動脈化療栓塞術(shù)達(dá)到完全緩解。研究表明[7-8]肝癌經(jīng)手術(shù)、介入等局部治療后聯(lián)合胸腺肽α1治療能不同程度的提高療效、預(yù)防復(fù)發(fā)。因此，本研究也嘗試在RFA治療前后聯(lián)合使用胸腺肽α1增強機體抗腫瘤免疫能力，以期提高療效、減少復(fù)發(fā)。共有38例患者自RFA術(shù)前3 d起開始使用，共三周療程，該亞組中1、2、3年復(fù)發(fā)率分別為8.5%、28.6%、48.6%，顯著低于未使用組(P=0.027)，Cox回歸模型多因素分析顯示為獨立影響因素(P=0.012)，說明聯(lián)合使用胸腺肽α1治療是RFA術(shù)后復(fù)發(fā)的保護性因素，但如何最大限度的提升其作用以及治療方案如何進(jìn)一步優(yōu)化，尚需進(jìn)一步深入研究。

本研究顯示腫瘤較大、腫瘤位于肝臟特殊部位、術(shù)前DCP高水平是腫瘤早期復(fù)發(fā)的危險因素，聯(lián)合使用胸腺肽α1是腫瘤復(fù)發(fā)的保護因素。然而本研究僅為單中心小樣本研究，在相關(guān)因素中也未能涵蓋腫瘤的病理學(xué)特征等，因此有較大的局限性，尚需開展更多更深入的研究。