替諾福韋酯對核苷(酸)類藥物應(yīng)答不佳患者的療效和安全性研究

劉昕 伍艷玲 韓光

對于慢性乙型肝炎(CHB)患者，治療的主要目標(biāo)是通過抑制乙型肝炎病毒(HBV)復(fù)制，減少疾病進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)的風(fēng)險，改善生活質(zhì)量和延長生存期[1]。替諾福韋酯(TDF)是一種有效治療CHB的新型核苷酸類似物，2014年在我國批準(zhǔn)上市。目前，國內(nèi)對于TDF的療效和安全性相關(guān)報道較少。本研究主要分析TDF單藥治療對其他核苷(酸)類藥物應(yīng)答不佳患者的臨床療效和安全性，為治療提供參考。

資料與方法

一、 研究對象

研究病例均來自本院2015年1月至2016年6月就診患者，共41例。所有患者均符合 2010年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會與感染病學(xué)分會聯(lián)合制訂的中國慢性乙型肝炎防治指南的診治標(biāo)準(zhǔn)[2]，患者均簽署書面的知情同意書。(1)入組標(biāo)準(zhǔn)：診斷為CHB的成年患者(18～60歲)；曾使用非TDF的核苷或核苷酸類似物抗病毒治療時間大于2年；目前出現(xiàn)病毒應(yīng)答不佳者(HBA DNA 3lg IU/ml)；乙型肝炎病毒P區(qū)耐藥位點檢測存在有不同位點耐藥。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：與其他病毒合并感染者(丙型肝炎，丁型肝炎或HIV)；合并腎臟基礎(chǔ)病者；妊娠或哺乳期婦女；HCC和肝功能失代償者。

二、 研究目標(biāo)和方法

(一) 研究目標(biāo) 研究主要療效指標(biāo)是患者采用TDF單藥治療48周病毒完全應(yīng)答比例，即HBV DNA病毒載量低于20 IU/mL的患者比率和治療48周HBV DNA下降幅度；次要目標(biāo)是觀察患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)復(fù)常率，HBeAg陽性患者48周HBeAg消失率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率；安全性目標(biāo)統(tǒng)計不良反應(yīng)和檢測患者血清肌酐、肌酐清除率、血清磷酸鹽的水平以及腎小球濾過率等。

(二) 方法和檢測 所有入組患者均接受TDF單藥治療(300 mg/d，口服)，療程48周?；颊咴赥DF單藥治療前應(yīng)用PCR產(chǎn)物直接測序法檢測與耐藥相關(guān)的 HBV P 區(qū) 181、184、202、204、236位點耐藥變異；在治療前和治療后4，12，24，36，48周進(jìn)行隨訪，檢測HBV DNA、ALT、HBeAg、血清肌酸酐、肌酸酐清除率、血清磷酸鹽的水平以及腎小球濾過率等生化指標(biāo)，并在每次隨訪記錄不良事件。其中HBV DNA采用羅氏COBAS Taqman HBV檢測試劑盒檢測(定量檢測下限為20 IU/mL)，采用 ELISA 方法進(jìn)行 HBV 血清標(biāo)志物檢測；采用日立全自動生物化學(xué)儀檢測肝腎功能指標(biāo)。

三、 統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、 基線情況

41例CHB患者入選本研究，平均年齡為(47.2±11.6)歲。男性34例，占研究人群的82.9%?；颊逪BA DNA初始載量(5.21±1.19lg) IU/mL，其中31例(75.6%)患者HBeAg陽性。初始ALT平均[198(27～412)]，異常率(70.7%)。經(jīng)歷1種NAs藥物治療患者11例，兩種以上藥物治療患者30例。1個耐藥基因位點患者17例，其中rt180位點6例，rt204位點11例，兩個及以上基因位點耐藥患者21例，位點分布為rt180+rt204(14例)、rt180+rt181(2例)、 rt181+rt236 (1例)、rt180+rt202+ rt204(4例)、 rt180+rt181+ rt204(3例)?；颊呋€時的社會人口學(xué)，臨床和生化特征，見表1。

二、 48周HBA DNA病毒載量和不可檢出率

48周治療的生化、血清和病毒應(yīng)答情況見表2。41例患者在使用TDF單藥治療12周后， HBV DNA病毒載量出現(xiàn)明顯下降(表2)。患者基線HBV DNA水平與第12、24、36、48的HBV DNA水平差異有統(tǒng)計意義(P<0.05)。第12周HBV DNA水平與第24、36、48周相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而第24周水平和第36、48周相比，第36周與第48周比較均差異明顯無統(tǒng)計學(xué)意義。從病毒載量的降低來看，第12周后病毒載量明顯降低，至36周后病毒載量基本穩(wěn)定。

表1 患者人口統(tǒng)計學(xué)特征和基線數(shù)據(jù)

41例患者在第4周出現(xiàn)2例病毒完全應(yīng)答，隨著TDF使用時間延長，其抗病毒效力逐漸顯現(xiàn)，第12、24、36、48周HBV DNA不可檢出的患者分別為24、31、40、40例。48周時僅有1例患者未實現(xiàn)完全應(yīng)答，但其HBV DNA病毒載量由5.71 lg IU/mL下降到2.37 lg IU/mL。而且病毒完全應(yīng)答的患者在下次檢測時均未出現(xiàn)病毒反彈。不可檢出率的持續(xù)升高顯示TDF在抑制HBV DNA病毒復(fù)制時表現(xiàn)出良好的臨床療效。

三、 ALT復(fù)常率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率

隨用藥時間的延長， ALT復(fù)常率逐漸增加，29例在基線時ALT不正常的患者在第4、12、24、36、48周時ALT正常率分別為3.45%、44.82%、 72.41%、 82.76%、 86.20%。前后比較來看，基線ALT水平和第24、36、48周水平差異明顯有統(tǒng)計學(xué)意義，而第24周以后水平差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。HBeAg陰轉(zhuǎn)率是指HBeAg血清學(xué)清除與血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者比率。在48周治療中，41例患者中累積6(14.6%)例患者實現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)，其中血清學(xué)清除4例(9.8%)，血清學(xué)轉(zhuǎn)換2例(4.9%)。

四、不良事件和腎功能

41例患者在48周治療中進(jìn)行了安全性評估。在研究追蹤過程中，所有患者均沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要的不良反應(yīng)為感冒4例(9.76%)、頭痛1例(2.44%)、消化不良1例(2.44%)?；颊哐辶姿猁}、膽紅素、肌酐，肌酐清除率、腎小球過濾率等生化指標(biāo)水平治療前后無顯著差異。研究期間患者均未出現(xiàn)血清磷酸鹽< 2 mg/dL、血清肌酐較基線升高> 0.5 mg/dL以及腎小球過濾率[mL/(min·1.73 m2)]<50等現(xiàn)象，未發(fā)生因腎功能異?；蚱渌黠@不適而停藥事件。

討 論

核苷(酸)類藥具有快速抑制HBV復(fù)制，降低病毒載量，并且具有良好的耐受性和安全性，因此廣泛用于CHB患者的治療。目前在中國上市的 核苷(酸)類似物(NAs)主要包括拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、替比夫定(LdT)、恩替卡韋(ETV)、替諾福韋酯(TDF)等。然而，隨著藥物使用時間延長、使用人群的擴大、藥物使用不規(guī)范以及部分藥物自身耐藥屏障較低等問題的存在，導(dǎo)致NAs耐藥情況不斷加劇[3]。TDF是一種新型廣譜核苷(酸)類似物抗病毒藥物，Ⅲ期臨床試驗表明TDF在抑制病毒復(fù)制和改善HBeAg方面優(yōu)于ADV[4]。其是一種耐藥性高的遺傳障礙藥物，在6年的治療中沒有報道過抗藥性[5]。已有多個國家和地區(qū)的乙型肝炎診療指南推薦為其他NAs耐藥患者的挽救治療方案[6,7]。

表2 治療48周的病毒、血清和生化應(yīng)答情況

注： HBV DNA檢測不到，標(biāo)準(zhǔn)為1.3lg IU/mL

本研究結(jié)果顯示，對于其他不同NAs藥物耐藥，TDF單藥治療均表現(xiàn)出快速高效抑制病毒能力。41例患者使用TDF單藥治療后， HBV DNA病毒載量、不可檢出率、ALT復(fù)常率均從12周開始明顯改善，在用藥36周時幾乎達(dá)到最佳療效，在48周時，HBV DNA不可檢出率達(dá)到97.56%，ALT復(fù)常率達(dá)到86.20%。在48周治療中，41例患者中累積6例(14.6%)患者實現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)，其中血清學(xué)清除4例(9.8%)，血清學(xué)轉(zhuǎn)換2例(4.9%)。結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)報道相吻合[8-9]。

在安全性評價中，患者在48周內(nèi)均未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)是普通感冒。研究結(jié)束時，患者血清磷酸鹽、膽紅素、肌酐、肌酐清除率、腎小球過濾率等其他生化指標(biāo)水平治療前后無顯著差異。上述結(jié)果表明TDF單藥治療安全和耐受。但相關(guān)文獻(xiàn)已報道了TDF治療的各種不良作用，例如腎功能障礙，低磷酸鹽血癥和骨折。美國肝病研究協(xié)會最近的一項指南建議每年評估患者的肌酐清除率[10]。

本研究表明，TDF作為LAM、ADV、ETV等其他核苷(酸)類似物應(yīng)答不佳CHB患者的挽救治療藥物，具有良好病毒抑制能力和安全耐受性，能早期快速抑制HBV DNA復(fù)制，ALT復(fù)常率高，不良事件發(fā)生率低，建議對CHB耐藥患者優(yōu)先使用。