血液病患者合并阿薩希毛孢子菌菌血癥3例并文獻(xiàn)回顧

徐春暉 林青松 宿揚(yáng) 呂燕霞 田志穎 孫福軍 蘇東 王朝 王川

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院 血液學(xué)研究所 臨床檢測中心，天津 300020)

毛孢子菌屬是一類有“念珠菌樣”特征,在自然界廣泛存在的一類條件致病真菌。該類菌可以引起人類皮膚淺部感染、過敏性肺炎，在免疫損傷患者中可引起侵襲性感染，其中阿薩希毛孢子菌在毛孢子菌屬中最為常見[1]。惡性血液病患者由于免疫功能受損，長期接受化療藥物并易行靜脈置管，是真菌感染的好發(fā)人群，有文獻(xiàn)報(bào)道，毛孢子菌是引起惡性血液病患者播散性感染的除念珠菌屬外第二位的酵母菌[2]，死亡率可高達(dá)75%以上[3]。目前，在我國血液病患者伴發(fā)阿薩希毛孢子菌侵襲性感染病例報(bào)道較少，本文對我院3例惡性血液病患者治療中合并阿薩希毛孢子菌血流感染的病例總結(jié)如下。

1 病例資料

病例1 ：男，13歲，因“皮膚瘀斑，出血點(diǎn)12 d”于2010年9月1日入院，血常規(guī)：白細(xì)胞1.28×109/L，血紅蛋白107 g/L，血小板0×109/L，經(jīng)檢查確診為范可尼貧血，患者與其姐(19歲)高分辨配型10位點(diǎn)相合，擬行異基因骨髓移植。于10月7日行預(yù)處理在應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白時(shí)出現(xiàn)輕度畏寒、發(fā)熱，37.8℃，無皮疹及出血點(diǎn)，考慮感染，給予卡泊芬凈50 mg/d、美羅培南0.5 g /次，4次/d、替考拉寧400 mg/d ，感染無明顯緩解，體溫進(jìn)行性上升達(dá)39℃。10月14日血培養(yǎng)回報(bào)“念珠菌樣”菌血癥，抗真菌治療改為伏立康唑7 mg/kg，2次/d，聯(lián)合米卡芬凈100 mg/d 及美羅培南1 g/次，3次/d，抗感染治療并拔除中心靜脈導(dǎo)管。10月15日回輸供者周血干細(xì)胞單個(gè)核細(xì)胞數(shù)為3.49×109/L,CD34陽性細(xì)胞比例為0.32%，10月17日患者四肢出現(xiàn)散在類圓形紅色丘疹，壓之褪色，如圖1。10月13日、17日、18日血培養(yǎng)回報(bào)均為阿薩希毛孢子菌菌血癥，考慮真菌可能對棘白菌素耐藥，故停用棘白菌素類藥物。10月19日聯(lián)合脂質(zhì)體兩性霉素B 50 mg/d和氟康唑400 mg/d 抗真菌，皮疹較前消退，體溫略好轉(zhuǎn)。10月29日因尿素氮升高停用兩性霉素B，停藥后發(fā)熱再次頻繁，皮疹增多，色鮮紅高出皮面。后續(xù)10月29日、31日、11月2日、3日血培養(yǎng)多次阿薩希毛孢子菌陽性。11月2日再次加用兩性霉素B并加量至75 mg/d ，11月17日改為伏立康唑7 mg/kg，2次/d，連續(xù)2周(靜脈2周后續(xù)口服)，后續(xù)血培養(yǎng)未再陽性，發(fā)熱好轉(zhuǎn)。

圖1 患者四肢類圓形紅疹

病例2：男 36歲，因“咳嗽、氣促、高熱”于2012年2月15日入院，血常規(guī)：白細(xì)胞 138.38 ×109/L，血紅蛋白62g/L，血小板15×109/L，幼稚細(xì)胞43%。經(jīng)檢查確診為急性髓系白血病M4E0，先后經(jīng)歷6次化療，2013年該病患在經(jīng)歷MA方案化療中于7月5日發(fā)熱，伴口腔潰瘍，采用亞胺培南0.5 g/d，4次/d聯(lián)合去甲萬古霉素400 mg/d，3次/d抗感染3 d，體溫仍高于38.5℃，考慮感染控制不佳。7月7日加用卡泊芬凈負(fù)荷劑量首日70 mg 之后為50 mg/d 維持，并拔除PICC導(dǎo)管，7月11日患者仍訴發(fā)熱，考慮存在真菌菌血癥可能，換用伏立康唑400 mg/d，2次/d抗感染治療， 7月12日患者血壓90/50 mmHg，心率130次/min，SaO292%，考慮發(fā)生感染性休克，給予擴(kuò)容等對癥處理，細(xì)菌室回報(bào)血培養(yǎng)為“念珠菌樣真菌”，給予卡泊芬凈負(fù)荷劑量70 mg，維持劑量為50 mg /d聯(lián)合兩性霉素B 50 mg/d 抗感染治療。B型鈉尿肽4000 μg /mL考慮心衰。7月14日患者一般狀況差，呼吸急促，精神弱，雙肺底存在細(xì)濕羅音。血培養(yǎng)回報(bào)阿薩希毛孢子菌，停用卡泊芬凈和脂質(zhì)體兩性霉素B，改為伏立康唑5 mg/kg，2次/d 靜脈給藥，發(fā)熱峰值有下降，考慮感染控制有效，但患者B型鈉尿肽>4000 pg/mL出現(xiàn)心肺功能不全。7月17日患者影像學(xué)報(bào)肝實(shí)質(zhì)損害，雙腎體積增大，腹腔積液，心包積液。7月20日血培養(yǎng)仍為該菌，患者病情進(jìn)一步進(jìn)展， 24日患者自行出院放棄治療。

病例3：男，8歲，因“發(fā)熱伴皮膚出血點(diǎn)11 d” 為主訴于2016年11月21日入院，血常規(guī)：白細(xì)胞 4.58×109/L，中性粒細(xì)胞絕對數(shù)0.53×109/L，血紅蛋白 73 g/L，血小板13×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比 0.15%，經(jīng)檢查確診為超重再生障礙性貧血。在給予環(huán)孢素與左旋咪唑治療過程中于12月24日開始出現(xiàn)發(fā)熱37.8℃，給予亞胺培南0.5g/次，3次/d治療，12月26日依舊發(fā)熱，伴耳后淋巴結(jié)疼痛。肺CT：兩肺間質(zhì)紋理增多，兩肺下葉可見多發(fā)小斑片及結(jié)節(jié)影，右肺上葉可見多發(fā)索條影。加用利奈唑胺200 mg/次，2次/d并聯(lián)合卡泊芬凈50 mg/d 抗感染。12月30日，患者仍反復(fù)高熱，熱峰39℃，癥狀無明顯改善，血培養(yǎng)回報(bào)26日抽取的血培養(yǎng)為阿薩希毛孢子菌，加用伏立康唑200 mg/次，2次/d。患者仍間斷發(fā)熱，1月6日肺CT顯示肺感染進(jìn)展，病灶擴(kuò)大，左側(cè)胸腔積液，兩側(cè)胸膜黏連。真菌(1,3)-β-D-葡聚糖(G)試驗(yàn)檢測為94 pg/mL，陽性?；颊呷苑磸?fù)高熱，1月17日停用伏立康唑改為兩性霉素B 30 mg/d 抗感染，期間患者多次血培養(yǎng)未再陽性，但仍反復(fù)高熱，并出現(xiàn)低蛋白血癥、低鉀血癥，于2月8日患者自行出院放棄治療。

2 討 論

阿薩希毛孢子菌屬于真菌界、擔(dān)子菌門、銀耳綱、毛孢子菌屬，在自然界廣泛存在，同時(shí)也可存在于人體消化道和口腔中，并可短暫定植于呼吸道和皮膚[4]。阿薩希毛孢子菌通常引起毛發(fā)、指(趾)甲、皮膚等淺表感染，在特殊患者中該菌可以引起局部或侵襲性感染，累及皮膚、血流、淋巴結(jié)、呼吸系統(tǒng)、肝臟、顱腦等[5-6]。在臺灣的一項(xiàng)調(diào)查中顯示，阿薩希毛孢子菌是人類感染最常見的毛孢子菌，占到74%[7]。在侵襲性感染中，該菌可以通過血流導(dǎo)致播散性感染，發(fā)展迅速，預(yù)后不良。此外，該菌的感染患者容易伴發(fā)皮損，可有紫紅色斑片、結(jié)節(jié)、紅斑甚至可伴發(fā)表面糜爛和潰瘍。皮損多見于四肢、軀干和臉部也可累及[8]。有文獻(xiàn)報(bào)道紫紅色皮損為毛孢子菌特征性皮損[9]。本文第1例患者伴發(fā)皮疹，并隨疾病進(jìn)展而加重，抗感染有效后緩解，考慮與阿薩希毛孢子菌感染有關(guān)。

播散性阿薩希毛孢子菌感染的危險(xiǎn)因素主要包括惡性腫瘤、粒細(xì)胞減少、慢性活動性肝炎、囊性纖維化、接受免疫抑制劑藥物治療、廣譜抗菌藥物的使用以及皮膚、胃腸道黏膜的損傷。感染菌多來自呼吸道、消化道、中央靜脈置管以及外周靜脈置管等侵入性操作[10]。惡性血液病患者往往同時(shí)伴有多個(gè)高危因素，是阿薩希毛孢子菌感染的高危人群。

阿薩希毛孢子菌在鏡下有別于一般念珠菌，可以形成真菌絲、假菌絲、酵母樣孢子及關(guān)節(jié)孢子，并且在科馬嘉顯色平皿中呈現(xiàn)為暗綠色的菌落。該菌的特殊形態(tài)有助于臨床微生物工作人員在無菌體液中識別該菌，并盡早回報(bào)臨床。尤其在血培養(yǎng)陽性標(biāo)本中，早期懷疑或提示阿薩希毛孢子菌感染有助于臨床抗真菌藥物的選擇。在2016年美國感染病學(xué)會(IDSA)念珠菌病臨床實(shí)踐指南中，念珠菌菌血癥初始治療方案中推薦藥物均為棘白菌素類[11]，而毛孢子菌鏡下及菌落均有“念珠菌樣”結(jié)構(gòu)，容易誤導(dǎo)臨床使用無效的藥物，錯過最佳抗感染時(shí)間，導(dǎo)致不良預(yù)后。在本文中3個(gè)病例，患者初始治療藥物均為棘白菌素類藥物， 后期調(diào)整藥物時(shí)間均超過4 d，只有第1例患者在3 d之內(nèi)聯(lián)合了伏立康唑，后期血培養(yǎng)未再陽性，另外兩個(gè)患者均預(yù)后不良，情況惡化，可能與調(diào)整藥物時(shí)間不及時(shí)及原發(fā)病不緩解有關(guān)。

阿薩希毛孢子菌對于棘白菌素與氟胞嘧啶體外耐藥，對于兩性霉素B的敏感性不同研究結(jié)果變異度較高，往往和選擇的條件與判讀標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，對于三唑類藥物，氟康唑MIC變異度較高，伏立康唑MIC相對較低[12-13]，歐洲臨床微生物與感染性疾病學(xué)會&歐洲醫(yī)學(xué)真菌學(xué)聯(lián)盟(ESCMID&ECMM)推出的指南中推薦伏立康唑可以作為治療的優(yōu)先選擇，但臨床數(shù)據(jù)較少[14]。在一項(xiàng)回顧性單變量分析中，高齡、播散性感染以及確診時(shí)粒細(xì)胞缺乏與預(yù)后不良相關(guān)，在粒細(xì)胞缺乏患者中，中性粒細(xì)胞絕對值的恢復(fù)是疾病良好轉(zhuǎn)歸的預(yù)測因素。棘白菌素治療通常會導(dǎo)致不良轉(zhuǎn)歸，而使用伏立康唑的惡性血液病患者良好轉(zhuǎn)歸的比例相對較高[12]，提示伏立康唑?qū)τ诎⑺_希毛孢子菌的侵襲性感染有著更好的療效。血液病患者長期處于免疫抑制狀態(tài)，若將棘白菌素類藥物作為抗真菌的預(yù)防用藥，往往不能預(yù)防該類人群阿薩希毛孢子菌感染的發(fā)生。在懷疑“念珠菌”感染并已經(jīng)開展抗真菌治療的患者中如棘白菌素治療反應(yīng)不佳，應(yīng)考慮阿薩希毛孢子菌感染的可能，積極進(jìn)行病原學(xué)檢查并調(diào)整用藥。