重癥急性胰腺炎胃腸功能障礙的診治和發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展

溫聰聰 王穎 吳德卿 徐曉蓉

上海市第十人民醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200072

【提要】 重癥急性胰腺炎(SAP)為臨床常見危重癥之一，常伴有胃腸道功能障礙，包括動(dòng)力障礙、屏障功能障礙、消化吸收不良和分泌功能障礙，目前認(rèn)為它是引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙綜合征等的重要啟動(dòng)因素。糾正胃腸道功能障礙是治療SAP的重要環(huán)節(jié),對SAP的病程和預(yù)后有著重要影響。

重癥急性胰腺炎(SAP)為臨床常見危重癥之一，病死率高達(dá)36%～50%[1]。胃腸功能障礙是SAP常見并發(fā)癥之一，其主要表現(xiàn)為腹脹明顯、肛門排氣排便減少或停止、腹腔內(nèi)壓增高、腸鳴音減弱或消失等。此時(shí)胃腸道內(nèi)細(xì)菌過度繁殖，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)菌及內(nèi)毒素易位、 腸道微生態(tài)紊亂及免疫功能受損，進(jìn)一步加速全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，最終引起多器官功能障礙綜合征(MODS)。

一、SAP胃腸功能障礙的發(fā)生機(jī)制

1．胃腸動(dòng)力障礙機(jī)制：SAP的發(fā)生、發(fā)展過程由多種炎癥遞質(zhì)、細(xì)胞因子參與，大量文獻(xiàn)報(bào)道SAP患者并發(fā)胃腸動(dòng)力障礙與IL-1、IL-6、TNF-α密切相關(guān)。Zhong等[2]發(fā)現(xiàn)，與對照組相比SAP大鼠腸黏膜TNF-α、IL-6和IL-10表達(dá)明顯增加。TNF-α引起大量中性粒細(xì)胞聚集、激活，并通過級聯(lián)反應(yīng)釋放氧自由基、蛋白酶和炎癥遞質(zhì)，進(jìn)一步激活腸固有免疫細(xì)胞，從而導(dǎo)致腸黏膜、腸肌叢神經(jīng)損傷，最終引起腸平滑肌功能紊亂。TNF-α還可引起一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)活性增強(qiáng)，產(chǎn)生能使平滑肌舒張的NO，NO水平增高可導(dǎo)致腸運(yùn)動(dòng)功能減弱。此外，大量研究證實(shí)，SAP時(shí)NF-κB被激活，發(fā)生核易位誘導(dǎo)mRNA合成，引起TNF-α、IL-6等炎癥因子表達(dá)升高，TNF-α又可以激活NF-κB ，提示NF-κB介導(dǎo)了SAP時(shí)胃腸功能障礙的發(fā)展。

胃腸道通過旁分泌及內(nèi)分泌的方式分泌多種激素調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力，胃腸激素的改變與SAP胃腸動(dòng)力紊亂密切相關(guān)。在SAP的病理生理過程中，胃動(dòng)素、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)、膽囊收縮素(cholecystokinin, CCK)、NO、P物質(zhì)、內(nèi)皮素(endothelin, ET)等參與了胃腸動(dòng)力功能紊亂的發(fā)生與發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，SAP患者血清中CCK水平下降，VIP水平升高，SAP患者結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間與CCK水平的下降密切相關(guān)。劉芳等[3]發(fā)現(xiàn)，正常對照組血清胃動(dòng)素水平明顯高于SAP組，經(jīng)治療后SAP患者胃動(dòng)素水平可顯著回升，伴隨腸蠕動(dòng)增加, 臨床癥狀改善。研究表明SAP時(shí)VIP 能通過影響胃腸道平滑肌電活動(dòng)而導(dǎo)致胃腸動(dòng)力障礙。VIP陽性神經(jīng)元是來自腸神經(jīng)系統(tǒng)的重要抑制性神經(jīng)元，可分泌VIP使胃腸道平滑肌舒張，研究發(fā)現(xiàn)SAP伴胃腸動(dòng)力障礙的大鼠，胃竇肌間VIP陽性神經(jīng)元發(fā)生了重塑，與SAP伴胃腸動(dòng)力障礙的神經(jīng)機(jī)制有關(guān)[4]。

NO是胃腸道非膽堿能非腎上腺能神經(jīng)釋放的抑制性遞質(zhì)之一，由NOS催化而成。NO通過舒張平滑肌來調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力在胃排空的腸壁機(jī)械感受器和化學(xué)感受器的反饋調(diào)控中發(fā)揮重要作用。Wiest等[5]證實(shí)高濃度NO可抑制ATP形成，促進(jìn)氧自由基產(chǎn)生，增大腸上皮間隙，損害肌動(dòng)蛋白骨架，導(dǎo)致胃腸收縮障礙及細(xì)菌易位。P物質(zhì)作為胃腸運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，通過雙重的收縮效應(yīng)，促進(jìn)腸蠕動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)在急性壞死性胰腺炎(ANP)大鼠中，胃腸道縱行肌和環(huán)形肌對于P物質(zhì)的雙重收縮反應(yīng)性下降，導(dǎo)致胃腸蠕動(dòng)功能減弱。ET在血管內(nèi)皮及胃腸黏膜上皮細(xì)胞均能合成，已證實(shí)人體內(nèi)有ET-1、ET-2及ET-3三類。ET-1是目前所知的作用最強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間最長的縮血管活性物質(zhì)，通過啟動(dòng)電壓依賴性Ca2+通道促使胞外Ca2 +內(nèi)流，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，促使氧自由基釋放，從而加重SAP患者胃腸動(dòng)力障礙。

2．胃腸屏障功能損害機(jī)制：SAP早期即可發(fā)生腸屏障功能障礙，腸屏障主要包括機(jī)械屏障、免疫屏障、化學(xué)及生物屏障。研究發(fā)現(xiàn)ANP大鼠制模后6 h回腸Peyer集合淋巴結(jié)中存在大量凋亡淋巴細(xì)胞，提示腸道免疫屏障受損。Zhang等[6]發(fā)現(xiàn)小腸細(xì)菌過度生長通常在AP發(fā)病后72 h出現(xiàn)；SAP患者長期禁食或胃腸減壓，腸黏膜的化學(xué)屏障也會遭到破壞。導(dǎo)致SAP腸屏障功能障礙的機(jī)制可以歸為局部因素及全身因素兩方面。全身因素包括胃腸激素、炎癥因子、免疫功能、營養(yǎng)狀況等；局部因素主要包括胃腸動(dòng)力障礙、腸道微循環(huán)障礙和缺血再灌注損傷、腸上皮細(xì)胞凋亡等。

腸黏膜的絨毛、微血管結(jié)構(gòu)具有高代謝特征，對灌注不足特別敏感，尤其是腸絨毛。SAP早期患者常處于低血容量狀態(tài)，導(dǎo)致腸黏膜缺血缺氧，當(dāng)液體復(fù)蘇再灌注時(shí)激活中性粒細(xì)胞，直接或間接激發(fā)、放大炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重腸屏障功能障礙，常導(dǎo)致MODS。腸道缺血再灌注損傷后可釋放內(nèi)毒素和高遷移率族蛋白1(high-mobility group protein 1，HMGB1)，Wang等[7]發(fā)現(xiàn)HMBG1及其下游信號通路在小鼠腸缺血再灌注損傷中起重要作用，與對照組比較，小鼠小腸缺血再灌注模型組經(jīng)尾靜脈注入抗HMGB1后小腸組織損傷減輕。缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor,HIF)-1是缺血缺氧病理生理反應(yīng)的關(guān)鍵因素，SAP時(shí)HIF-1表達(dá)明顯增加，可以改善腸道通透性增加、細(xì)菌易位等狀況。研究表明，HIF-1通過CD73和A2BAR刺激細(xì)胞外腺苷的產(chǎn)生，對抗炎癥反應(yīng)，對腸缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用[8]。穩(wěn)定HIF可能是治療腸系膜缺血再灌注損傷的一種新方法。

有研究觀察了大鼠ANP制模后6、12、24 h回腸黏膜組織的上皮細(xì)胞凋亡指數(shù)，發(fā)現(xiàn)12、24 h ANP組較對照組細(xì)胞凋亡指數(shù)顯著增加，且24 h最為顯著，提示回腸上皮細(xì)胞凋亡參與了ANP的腸道黏膜屏障功能障礙的病理生理過程。細(xì)胞凋亡與有絲分裂間相互協(xié)調(diào)才能維持正常胃腸黏膜上皮細(xì)胞的更新，細(xì)胞凋亡增加，細(xì)胞再生不平衡，可能導(dǎo)致絨毛萎縮。早期給予ANP動(dòng)物腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition, EN)治療，發(fā)現(xiàn)腸絨毛相對完整，血清中內(nèi)毒素水平下降，提示EN可以維持腸屏障功能完整性、降低細(xì)菌易位發(fā)生率[9]。腸上皮主要能量來源是谷氨酰胺，并非葡萄糖。谷氨酰胺缺乏可以減少活性緊密連接蛋白o(hù)ccludin的表達(dá)，從而影響緊密連接的完整性，引起腸上皮通透性的增加。Han等[10]研究發(fā)現(xiàn)ANP+EN+谷氨酰胺組的腸上皮細(xì)胞凋亡指數(shù)顯著低于ANP+EN組或ANP+谷氨酰胺組，谷氨酰胺與EN聯(lián)合應(yīng)用可抑制ANP大鼠腸上皮細(xì)胞凋亡，維持腸黏膜屏障的完整性。

二、SAP胃腸功能障礙的臨床表現(xiàn)及診治

SAP患者發(fā)生胃腸功能障礙時(shí)，可在原發(fā)病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹瀉或便秘、肛門排氣排便停止或減少、消化道出血等，同時(shí)常伴有消化、吸收功能障礙，可出現(xiàn)EN不耐受等情形，嚴(yán)重者發(fā)生腹腔間隔室綜合征(abdominal compartment syndrome, ACS)。目前胃電圖、胃腸傳輸試驗(yàn)、腸道氣體定量分析、核素檢查、胃腸測壓、膠囊內(nèi)鏡、乳果糖呼氣試驗(yàn)等這些反映胃腸動(dòng)力和吸收功能的檢測方法還未能廣泛應(yīng)用于SAP的診療過程中[11]，臨床上多根據(jù)癥狀、腸鳴音聽診以及超聲、CT檢查等評估胃腸功能障礙，尚缺乏一套完整的評分系統(tǒng)。 Reintam等[12]首次提出胃腸功能衰竭(gastrointestinal failure, GIF)的評分系統(tǒng)，項(xiàng)目包括食物不耐受綜合征和腹腔高壓，對ICU危重患者的病死率預(yù)測具有價(jià)值。具體內(nèi)容為：0分，胃腸功能正常；1分，腸內(nèi)營養(yǎng)提供<50%預(yù)計(jì)需要量或腹部術(shù)后3 d未進(jìn)食；2分，食物不耐受綜合征或腹腔高壓；3分，食物不耐受綜合征和腹腔高壓；4分，ACS。Sun等[13]在此基礎(chǔ)上針對SAP患者設(shè)計(jì)了一套改良的GIF評分系統(tǒng)(表1)，最低值為0分，最高值8分，分值越高，胃腸功能障礙越嚴(yán)重。與Reintam的GIF評分相比，改良的評分對預(yù)測醫(yī)院病死率[曲線下面積(AUC)0.915比0.850]、MODS(AUC 0.829比0.766)和胰腺感染(AUC 0.796比0.776)更有價(jià)值。此外，Tee等[14]研究發(fā)現(xiàn)，序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment, SOFA) 可預(yù)測SAP的病死率，入院第7天進(jìn)行SOFA評分有助于預(yù)測SAP后期病死率；將改良的GIF評分與SOFA或APACHEⅡ評分相結(jié)合，可以更準(zhǔn)確地判斷SAP的預(yù)后。

表1 改良的胃腸功能衰竭評分

注：因反復(fù)或大量的嘔吐、腹瀉、胃腸道梗阻、腹痛及腹脹等而無法進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)，3 d內(nèi)出現(xiàn)其中任何一項(xiàng)癥狀即判定為腸道營養(yǎng)不耐受；患者平臥，采用閉合回路測定膀胱內(nèi)壓力間接測定腹腔壓力；1 mmHg=0.133 kPa

盡早恢復(fù)胃腸道功能是改善SAP預(yù)后的關(guān)鍵，目前的治療方法主要包括胃腸道促動(dòng)力劑、中藥療法(清胰湯、芒硝外敷等)、補(bǔ)充益生菌、針灸(針刺足三里)、適時(shí)EN、胃腸減壓、穿刺引流腹水等。研究發(fā)現(xiàn)高容量血液濾過(high-volume hemofiltration, HVHF)、連續(xù)腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy，CCRT) 治療SAP后，血清及尿淀粉酶、WBC、CRP及臟器功能均有明顯改善，同時(shí)可迅速減輕腹部癥狀，改善預(yù)后，降低SAP患者的病死率[15]。Reintam等[16]發(fā)現(xiàn)，相比于腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition, PN)和延遲EN，早期EN可以減少SAP患者感染相關(guān)的并發(fā)癥。Wu等[17]的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SAP患者最常見的死亡原因(占27%)是膿毒癥引起的MODS，PN組為43%而EN組僅為11%(P<0.05)。EN除滿足對熱量和蛋白質(zhì)的要求外，更重要的是對SAP患者的免疫調(diào)節(jié)作用。Wang等[9]將SAP患者分別納入PN組、EN組和微生態(tài)免疫營養(yǎng)組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與PN組相比，EN組和微生態(tài)免疫營養(yǎng)組的血漿TNF-α和IL-6水平顯著降低(P<0.05)，抗炎因子IL-10水平則顯著增高(P<0.05)，微生態(tài)免疫營養(yǎng)組差異更為顯著(P<0.05)?？道竦萚18]有類似發(fā)現(xiàn)，腸內(nèi)微生態(tài)免疫營養(yǎng)組治療SAP 14 d后，外周血IgA、IgG、IgM水平明顯高于EN組，APACHEⅡ評分、CT評分及感染發(fā)生率、手術(shù)率、病死率兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示可通過分析患者腸道微生態(tài)選擇合適的益生元和(或)益生菌組合進(jìn)行腸內(nèi)免疫微生態(tài)治療，以幫助胃腸功能的恢復(fù)。

三、SAP胃腸功能障礙的未來研究方向

GIF是SAP常見的并發(fā)癥，常發(fā)生在其他臟器衰竭之前，是MODS的其中一種表現(xiàn)，也是SAP 治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。但目前對胃腸功能的評估尚缺乏一套完整的評分系統(tǒng)，未來臨床研究方向應(yīng)指向通過大樣本數(shù)據(jù)總結(jié)出更敏感、更特異的胃腸功能障礙評估標(biāo)準(zhǔn)，尋找早期診斷胃腸功能障礙的檢測指標(biāo)。中藥對于治療SAP胃腸功能障礙有一定價(jià)值，但其相關(guān)藥理機(jī)制的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)有待進(jìn)一步深入和完善。如何將上文講述的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，盡早恢復(fù)胃腸運(yùn)動(dòng)、保護(hù)腸道屏障功能、阻止SAP病程向危重演變，也是努力的方向。

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