A型肉毒毒素減輕面部整形切口瘢痕的臨床觀察

徐志剛，胡大海

作者單位：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院燒傷與皮膚外科，陜西 西安 710032

面部手術(shù)的手術(shù)切口隨著整形外科技術(shù)水平的提高往往早期愈合良好，效果滿意，但遠(yuǎn)期形成的瘢痕一直是病人非常關(guān)心的問題，常會(huì)產(chǎn)生毀滅性的社會(huì)心理影響［1］。手術(shù)后應(yīng)用祛瘢的外用藥物、貼劑，甚至激光治療，常常效果不佳［2］，因此整形外科醫(yī)師將重點(diǎn)逐漸放到了預(yù)防上面。早期手術(shù)瘢痕的管理更可能產(chǎn)生更好的外觀，遠(yuǎn)期則需要較少的治療，A型肉毒毒素是一種整形外科最廣泛使用的藥物，最常用于減少皺紋和面部重塑，同時(shí)其也是一種安全、有效的治療偏頭痛、多汗、眼瞼痙攣和斜視的藥物［3］。近年來，A型肉毒毒素對新鮮創(chuàng)傷和手術(shù)后瘢痕的預(yù)防受到了更多的關(guān)注［4］。然而，瘢痕形成存在著顯著的個(gè)體差異，因此為確定A型肉毒毒素是否能改善面部手術(shù)瘢痕，在同一個(gè)體，同一瘢痕的分半對比研究顯得更加有臨床意義。因此，我們進(jìn)行了這項(xiàng)前瞻性、雙盲、隨機(jī)對照試驗(yàn)，研究早期A型肉毒桿菌毒素注射治療面部瘢痕的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取中國人民解放軍空軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院燒傷與皮膚外科2017年5—8月的面部整形手術(shù)病人32例，其中女性23例，男性9例，年齡（33.92±16.19）歲，面部整形手術(shù)病人采取的手術(shù)主要為面部瘢痕切除整形和良性腫物切除。病變切除的位置：額顳部12例，面頰部14例，下頜頦部6例，手術(shù)切口長度3.1～9.4 cm。將A型肉毒毒素在手術(shù)結(jié)束關(guān)閉切口時(shí)隨機(jī)注射到任意一半切口下為觀察側(cè)，另一半切口下注射等量生理鹽水為對照側(cè)，比較病人兩半切口愈合的瘢痕寬度、視覺模擬量表評分、溫哥華瘢痕評分及病人滿意度。該研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。所有病人均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）A型肉毒毒素過敏病人；（2）入組前6個(gè)月內(nèi)注射過肉毒桿菌毒素病人；（3）重癥肌無力病人；（4）皮膚的Fitzpatrick分型為V型或VI型病人。

1.2 研究方法所有病人均由同一年手術(shù)量大于200例的有經(jīng)驗(yàn)的整形醫(yī)生實(shí)施，選擇2%鹽酸利多卡因注射液（國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，批號(hào)170305）內(nèi)含有1：1 000 000腎上腺素（山西振東泰盛制藥有限公司，批號(hào)161219）局部麻醉，常規(guī)整形手術(shù)切除病損縫合后，應(yīng)用術(shù)前應(yīng)用隨機(jī)數(shù)發(fā)生器產(chǎn)生1和0，指定A型肉毒毒素（蘭州生物制品研究所，批號(hào)20170214）注射側(cè)為左或右，上或下，每1厘米沿切口兩側(cè)距離切口0.5 cm處皮內(nèi)注射A型肉毒毒素10 U，一直注射至切口中點(diǎn)為止，總量不超過100 U。A型肉毒毒素注射總劑量15～50 U，注射的深度5～6 mm，所有病人術(shù)后未應(yīng)用其他抑制瘢痕增生的藥物。

1.3 觀察指標(biāo)術(shù)后6個(gè)月的隨訪，由未參加該研究的整形外科醫(yī)生按采用溫哥華瘢痕量表和視覺模擬量表（從0分到10分，0分為最差，10分為最好）要求，分別做瘢痕情況出客觀的臨床評估得分，對兩半切口愈合的瘢痕寬度進(jìn)行測量，最后對病人對兩半切口進(jìn)行滿意度評價(jià)（從0分到10分，0分為很不滿意，10分為很滿意）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法兩組數(shù)據(jù)計(jì)量資料用±s表示，通過正態(tài)性檢驗(yàn)證明符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用配對t檢驗(yàn)，通過SPSS 23.0軟件統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有病人切口均愈合良好，無切口感染，切口延遲愈合情況發(fā)生。所有病人均完成研究，有2例額顳部病損病人，術(shù)后出現(xiàn)頭痛癥狀，未予特殊治療，一周后自行消失。1例眉周病損病人術(shù)后出現(xiàn)雙側(cè)眉不對稱，未予特殊治療，1個(gè)月后自行消失，其余病人術(shù)后無明顯不適癥狀。在6個(gè)月后的隨訪中，通過Shapiro-Wilk檢驗(yàn)，A型肉毒毒素注射的一半的觀察側(cè)瘢痕平均寬度與注射生理鹽水一半的對照側(cè)瘢痕寬度、觀察側(cè)瘢痕的視覺模擬評分與對照側(cè)，觀察側(cè)的溫哥華瘢痕量表評分與對照側(cè)，觀察側(cè)病人滿意度與對照側(cè)，符合正態(tài)分布（P＞0.05），觀察組在瘢痕寬度、視覺模擬表評分、溫哥華瘢痕評分、病人滿意度方面結(jié)果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳細(xì)結(jié)果見表1。

表1面部整形手術(shù)切口瘢痕觀察指標(biāo)的比較/（±s，n=32）

表1面部整形手術(shù)切口瘢痕觀察指標(biāo)的比較/（±s，n=32）

類別對照側(cè)瘢痕觀察側(cè)瘢痕t值 P值瘢痕寬度/mm 0.45±0.17 0.31±0.12 2.252 0.028視覺模擬量表評分/分4.75±2.55 6.10±3.82 2.834 0.006溫哥華瘢痕評分/分6.62±3.47 3.46±3.12 2.933 0.005病人滿意度/分7.37±2.01 9.21±1.32 2.120 0.038

3 討論

面部的皮膚瘢痕一般在顏色、厚度、輪廓、柔軟性方面與周圍正常皮膚存在較大差異，進(jìn)而造成整體的美觀受到影響，同時(shí)會(huì)造成面部表情功能損害如攣縮的形成［5］。有研究表明，不同性別、年齡、種族和地理位置的病人，通常對面部手術(shù)瘢痕都不滿意，91%的人甚至認(rèn)為瘢痕有微小的改善也是很重要的［6］。面部整形手術(shù)切口后遠(yuǎn)期瘢痕的形成往往與多因素有關(guān)，包括切口位置，手術(shù)技巧，術(shù)后感染個(gè)體體質(zhì)等。但隨著整形技術(shù)的發(fā)展，這些因素對切口遠(yuǎn)期瘢痕的影響越來越小。因此遠(yuǎn)期瘢痕的形成的早期預(yù)防成為了面部整形手術(shù)中的重中之重。

肉毒桿菌毒素會(huì)導(dǎo)致化學(xué)性肌肉麻痹，注射少量肉毒桿菌毒素可使特定的面部表情肌暫時(shí)癱瘓，同時(shí)減少上覆皮膚的張力，從而動(dòng)態(tài)的在2～6個(gè)月改善皺紋。同樣的效果也可以被用來減輕面部切口愈合的張力，減輕傷口周圍的張力對于改善瘢痕質(zhì)量和減少增生性瘢痕的發(fā)生是很重要的。有研究證明，肉毒毒素注射改善靈長類動(dòng)物的面部傷口的瘢痕［7］。國內(nèi)有研究認(rèn)為肉毒毒素可起到預(yù)防積改善面部瘢痕的作用，但由于缺乏控制，多數(shù)為在不同個(gè)體的瘢痕情況間進(jìn)行比較，由于不同個(gè)體體質(zhì)差異較大，他們的結(jié)論受到了極大的限制［8］。本研究在同一個(gè)體的同一切口進(jìn)行分段研究，得到的結(jié)果是積極的，同時(shí)可信性也更高。

手術(shù)傷口愈合過程涉及多個(gè)階段，包括炎癥期、增殖期，和組織重塑期。在以往的研究中，A型肉毒毒素注射的時(shí)機(jī)往往介于面部整形手術(shù)開始之前或手術(shù)拆線后，Kim等［9］人提出了肉毒桿菌毒素在面部整形術(shù)后6.6 d注射，效果較好［9］。由于炎癥期中性粒細(xì)胞最早進(jìn)入切口，清除壞死組織及異物（如縫線），釋放介質(zhì)使成纖維細(xì)胞趨化遷移。因此我們認(rèn)為A型肉毒毒素盡可能在切口修復(fù)之前使用會(huì)更加有效，我們選擇A型肉毒毒素在傷口縫合后即刻注射，取得了良好的結(jié)果。關(guān)于A型肉毒毒素對面部整形切口瘢痕的預(yù)防劑量目前尚未達(dá)成一致，一項(xiàng)前瞻性實(shí)驗(yàn)證明額頭部的整形手術(shù)切口每2～4厘米應(yīng)用平均劑量為30 U的A型肉毒毒素是效果較好的［10］，我們選擇每1厘米切口注射10 U更為精確，更易統(tǒng)計(jì)，也同時(shí)取得了良好的結(jié)果。2006年A型肉毒毒素用于減少面部整形手術(shù)瘢痕形成的前瞻性，雙盲，安慰劑對照研究表明A型肉毒毒素注射后前額部傷口遠(yuǎn)期的瘢痕可出現(xiàn)明顯改善［11］。之后國內(nèi)開始逐漸出現(xiàn)同類文章，越來越多的研究在應(yīng)用A型肉毒毒素的同時(shí)還應(yīng)用了持續(xù)減張法來減少遠(yuǎn)期瘢痕的形成［12］，但我們的研究未應(yīng)用持續(xù)減張法，因?yàn)閼?yīng)用減張治療降低遠(yuǎn)期瘢痕形成常需要將膠帶至少粘貼3個(gè)月，給病人帶來了極大的不便，同時(shí)亦影響美觀，而且未見應(yīng)用持續(xù)減張法明顯優(yōu)于單純注射A型肉毒毒素的研究報(bào)道。本研究因此單獨(dú)A型肉毒毒素在同一個(gè)體、同一切口上得出了觀察側(cè)更好的結(jié)果。

作用于傷口邊緣的張力是形成難看的瘢痕的主要因素。A型肉毒毒素引起的暫時(shí)性肌肉麻痹可以減少傷口周圍的運(yùn)動(dòng)和壓力，這種張力的減輕可能有助于預(yù)防面部瘢痕加寬，肥大，和色素沉著。實(shí)驗(yàn)研究表明，A型肉毒毒素可以使大量纖維細(xì)胞處于G0到G1的靜止期，抑制成纖維細(xì)胞的增殖活性，減少瘢痕組織中Ⅰ、Ⅲ型膠原的合成，降低膠原Ⅰ、Ⅲ比值，成為其治療增生性瘢痕的理論依據(jù)［13］，同時(shí)A型肉毒毒素還能抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1的表達(dá)，其為增生性瘢痕形成的關(guān)鍵因素［14］，因此，我們推測A型肉毒毒素減輕切口張力的性質(zhì)連同其直接抑制成纖維細(xì)胞和轉(zhuǎn)化生長因子-β1表達(dá)，最終有助于面部手術(shù)瘢痕的預(yù)防。Wilson等［15］發(fā)現(xiàn)在面部瘢痕的翻修手術(shù)后注射A型肉毒毒素注射得到了更好的溫哥華瘢痕量表評分，2014年Kim等［9］在甲狀腺手術(shù)的病人同一個(gè)體，同一切口分半注射A型肉毒毒素與安慰劑的雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)，通過6個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)行A型肉毒毒素注射側(cè)會(huì)產(chǎn)生更美觀的切口和更窄的手術(shù)瘢痕，我們的結(jié)果與前面提到的研究結(jié)果是一致的。同時(shí)我們還將病人的滿意度作為一項(xiàng)單獨(dú)的變量添加入研究，因?yàn)樵u估溫哥華瘢痕量表評分及瘢痕平均視覺模擬評分均是由一位未參與該研究的整形醫(yī)師完成，可能存在主觀偏頗，但如果將病人自己的滿意度評分作為評估標(biāo)準(zhǔn)之一則更加客觀，同樣我們也得到了注射A型肉毒毒素的觀察側(cè)的病人滿意度高于對照側(cè)的結(jié)果。

我們的研究有幾個(gè)局限性。首先，該研究的樣本量較少，僅有32例，仍需要更大樣本量的研究來確認(rèn)結(jié)果。第二，我們應(yīng)用的傳統(tǒng)的溫哥華瘢痕量表評分主要是用于評估燒傷瘢痕，因此未做其分變量的對比。

總之，早期手術(shù)后注射肉毒桿菌毒素可以產(chǎn)生更美觀，更窄的，更加平坦的面部手術(shù)瘢痕，值得臨床推廣。