周氏芪凌湯聯(lián)合艾迪注射液治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌的臨床療效研究

陳磊，曹宏文，高人杰，郁超，何曉鋒，趙友康，孫鵬，周智恒，龔華，王丹，馮懿賡

作者單位：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院泌尿外科，上海 200032

前列腺癌（Prostate cancer，PC）是男性常見(jiàn)的惡性腫瘤，每年大約有25萬(wàn)新發(fā)病例，在歐美國(guó)家發(fā)病率最高，在美國(guó)，PC是腫瘤相關(guān)性死亡的第2常見(jiàn)性疾?。?］。近二十年來(lái)，隨著我國(guó)居民生活水平的提高，PC的發(fā)病率迅速上升，成為我國(guó)發(fā)病率增加最快的腫瘤。去勢(shì)抵抗性前列腺癌（Castration resistant prostate cancer，CRPC）作為PC中的一種，主要是指雄性激素水平較低，或已經(jīng)達(dá)到去勢(shì)水平但病情仍有進(jìn)展的PC病人［2］。臨床上主要通過(guò)內(nèi)分泌加化療治療CRPC，雖短期有效，但一旦去勢(shì)抵抗后，其治療效果不明顯，且對(duì)病人副作用大，嚴(yán)重降低其生存質(zhì)量，平均生存周期為2～3年［3-4］。

近年來(lái)，隨著中醫(yī)藥對(duì)PC治療的廣泛運(yùn)用和研究，由上海中醫(yī)大學(xué)附屬龍華醫(yī)院泌尿男科教授周智恒創(chuàng)立的“周氏芪凌湯”，其具有益氣活血、祛瘀散結(jié)等功效，對(duì)PC的治療特別是對(duì)CRPC的治療表現(xiàn)出較好的臨床療效［5］。而艾迪注射液是由人參、黃芪、刺五加、斑蝥組成，現(xiàn)代藥理研究證明，其具有免疫調(diào)節(jié)和抗癌雙向作用。適應(yīng)于原發(fā)性肝癌、肺癌、腸癌、泌尿系統(tǒng)腫瘤等多種腫瘤的治療及術(shù)后的鞏固，能提高病人免疫功能。為進(jìn)一步探析兩種藥物聯(lián)合使用的臨床療效，現(xiàn)選取51例CRPC病人作為研究對(duì)象，進(jìn)行匯總報(bào)告。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究對(duì)象為2016年1月至2017年6月間于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院住院治療的51例CRPC病人，所有病人均經(jīng)組織病理學(xué)確診為PC，并符合《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》（2014版）中制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。病人知情并簽署知情協(xié)議書。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）愿意接受中藥和中藥制劑治療者；（2）血漿睪酮水平＜50 ng/mL；（3）臨床分期≥M1b，并均行手術(shù)或藥物去勢(shì)（包括雙側(cè)睪丸切除及全雄激素阻斷治療）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非CRPC病人；（2）肝腎功能受損病人；（3）精神障礙不能給予充分配合研究者；（4）對(duì)“周氏芪凌湯”及艾迪注射液過(guò)敏者。雙盲法將上述病人隨機(jī)分為兩組，其中對(duì)照組25例，采用艾迪注射液治療；聯(lián)合組26例，采用周氏芪凌湯聯(lián)合艾迪注射液治療。兩組病人的一般資料如表1所示，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究具有可比性。

表1 去勢(shì)抵抗性前列腺癌51例一般資料分組比較

1.2 方法所有病人均進(jìn)行常規(guī)治療，包括雙側(cè)睪丸切除及全雄激素阻斷治療。其中去勢(shì)藥物用法：醋酸戈舍瑞林3.6 mg（阿斯利康制藥有限公司，批號(hào)C46150906）腹前壁皮下注射，每4周1次，每次3.6 mg；給予抗雄激素藥物氟他胺（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，批號(hào)56150821）每次250 mg，每日3次；骨轉(zhuǎn)移癥狀治療采用靜脈滴注唑來(lái)膦酸（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)H201151017）4 mg+生理鹽水100 mL，靜脈滴注，每4周1次。對(duì)照組給予艾迪注射液（貴州益佰制藥股份有限公司，10 mL/支，批號(hào)20171131）治療，將50 mL艾迪注射液溶于250 mL0.9%的氯化鈉溶液中靜脈滴注，每日1次。聯(lián)合組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合口服我院自擬“周氏芪凌湯”，組成為生黃芪15 g，冬凌草30 g，熟地黃15 g，黨參12 g，姜黃9 g，蜀羊泉15 g，補(bǔ)骨脂15 g，益母草15g，射干9 g，炙甘草9 g為基本方，隨癥加減。陰虛者加：枸杞子、旱蓮草、制黃精；陽(yáng)虛者加：肉桂；血虛者加：熟地黃、全當(dāng)歸、炒白芍；氣虛甚者加：潞黨參、炒白術(shù)、白茯苓、冬葵子；濕阻者加：浙貝母、瞿麥。每日取1劑水煎取汁200 mL，于早晚各取100 mL服用。所有病人均以14 d作為1個(gè)療程，連續(xù)治療四個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定（1）比較治療前后相關(guān)臨床指標(biāo)，包括：前列腺特異性抗原（PSA）、最大尿流速、生存質(zhì)量評(píng)分（KPS）及疼痛評(píng)分（VAS）。（2）不良反應(yīng)情況比較，包括惡心嘔吐、貧血，骨質(zhì)疏松，骨髓抑制，下肢水腫等。貧血：用實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)血常規(guī)的血紅蛋白（Hb）值來(lái)判定。成年男性Hb＜120 g/L，即屬貧血病例。骨質(zhì)疏松：以臨床骨密度檢測(cè)為主要標(biāo)準(zhǔn)，WHO建議根據(jù)骨密度（bone mineral density，BMD）值對(duì)骨質(zhì)疏松程度進(jìn)行分級(jí)，規(guī)定正常健康成年人的BMD值加減1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為正常值區(qū)間，較正常值降低（1～2.5）個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)減少；降低2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差及以上認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥；降低2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差及以上并伴有脆性骨折為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥。下肢水腫：僅以臨床觀察兩下肢的足部、踝部、骶骨部及陰囊等處是否有可凹陷性水腫。（3）根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST），通過(guò)增強(qiáng)螺旋CT和MRI檢測(cè)，并且依據(jù)靶病灶的CT值判斷病灶密度，治療后靶病灶CT值下降超過(guò)15%即為病灶密度下降。具體可分為：完全緩解（CR）表示靶病灶完全消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，維持4周內(nèi)腫瘤標(biāo)志物至正常水平；部分緩解（PR）表示在維持4周以內(nèi)，靶病灶最長(zhǎng)徑總和下降30%；疾病穩(wěn)定（SD）表示在6周內(nèi)，參照治療開始后的最長(zhǎng)直徑的最小總和，腫瘤尺寸未縮小也未增大，疾病無(wú)進(jìn)展也無(wú)好轉(zhuǎn)；疾病進(jìn)展（PD）為出現(xiàn)新病灶或者基線病灶增加20%［8］。其中有效率＝CR%+PR%，病情控制＝CR%+PR%+SD%，CR、PR、SD、PD的測(cè)量需要3次重復(fù)測(cè)量，在首次評(píng)價(jià)4周后復(fù)核確認(rèn)，該療效在治療后且由非本研究的兩位醫(yī)師單獨(dú)評(píng)判。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法利用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0對(duì)所獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，正態(tài)計(jì)量數(shù)據(jù)用±s表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病人治療前后前列腺體積變化比較兩組病人治療前前列腺體積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后聯(lián)合組前列腺體積顯著縮小，且與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 去勢(shì)抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治療（對(duì)照組）與周氏芪凌湯聯(lián)合艾迪注射液治療（聯(lián)合組）前列腺體積變化比較/（cm3，±s）

表2 去勢(shì)抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治療（對(duì)照組）與周氏芪凌湯聯(lián)合艾迪注射液治療（聯(lián)合組）前列腺體積變化比較/（cm3，±s）

組別對(duì)照組聯(lián)合組t值 P值例數(shù)25 26治療前40.13±12.18 40.61±12.75 0.267 0.313治療后39.93±12.06 36.21±12.23 3.908 0.036 t值0.162 4.681 P值＞0.05＜0.05

2.2 兩組病人治療前后相關(guān)臨床指標(biāo)變化比較比較兩組病人治療前血清PSA、最大尿流速、KPS及VAS指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但兩組病人治療后上述指標(biāo)較治療前均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表3，4。

2.3 兩組病人不良反應(yīng)情況比較對(duì)比兩組病人的不良反應(yīng)情況發(fā)現(xiàn)，除了惡心嘔吐、貧血兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合組在骨質(zhì)疏松、骨髓抑制、去勢(shì)綜合征及下肢水腫發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表5。

2.4 兩組病人臨床療效比較經(jīng)過(guò)4個(gè)療程的治療，對(duì)照組有效率和病情控制率分別為12.00%和48.00%，而聯(lián)合組則分別為23.08%和57.69%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表6。

3 討論

前列腺癌是男性常見(jiàn)的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，全球每年大約有25萬(wàn)新發(fā)病例，雖然我國(guó)目前的前列腺癌的發(fā)病率還低于歐美國(guó)家，但近二十年來(lái)，隨著我國(guó)居民生活水的提高，前列腺癌發(fā)病率迅速上升，成為我國(guó)發(fā)病率增加最快的腫瘤。

近年來(lái)隨著中藥對(duì)前列腺癌治療的廣泛運(yùn)用和研究，植物制劑對(duì)前列腺癌治療的有效性在臨床逐漸被證實(shí)。尤其是中晚期病人或進(jìn)入CRPC的病人，中藥治療已成為主要治療手段，對(duì)改善病人臨床癥狀、減輕病人痛苦，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期等方面有顯著作用［7-8］。同樣，在去勢(shì)抵抗階段，中醫(yī)藥治療對(duì)減少內(nèi)分泌治療的并發(fā)癥和延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療的時(shí)間等方面有積極作用。而中國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生主要是由外部原因和內(nèi)部因素共同作用所致的。中醫(yī)藥對(duì)腫瘤的治療主要從扶正固本，培補(bǔ)正氣、化瘀解毒，祛痰散結(jié)、攻補(bǔ)兼施，虛實(shí)兼顧等方面入手［9］。

表3 去勢(shì)抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治療（對(duì)照組）與周氏芪凌湯聯(lián)合艾迪注射液治療（聯(lián)合組）相關(guān)臨床指標(biāo)變化比較/±s

表3 去勢(shì)抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治療（對(duì)照組）與周氏芪凌湯聯(lián)合艾迪注射液治療（聯(lián)合組）相關(guān)臨床指標(biāo)變化比較/±s

組別對(duì)照組聯(lián)合組t值 P值例數(shù)25 26 PSA/（mg/L）治療前11.24±1.58 11.36±1.49 0.279 0.094治療后10.32±0.98 9.18±1.12 3.862 0.042 t值2.474 5.963 P值＜0.05＜0.05最大尿速流/（mL/s）治療前10.32±0.93 10.35±0.92 0.115 0.095治療后11.03±0.67 11.72±0.80 3.332 0.043 t值3.097 5.729 P值＜0.05＜0.05

表4 去勢(shì)抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治療（對(duì)照組）與周氏芪凌湯聯(lián)合艾迪注射液治療（聯(lián)合組）相關(guān)臨床指標(biāo)變化比較（/分，ˉ± s）

表4 去勢(shì)抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治療（對(duì)照組）與周氏芪凌湯聯(lián)合艾迪注射液治療（聯(lián)合組）相關(guān)臨床指標(biāo)變化比較（/分，ˉ± s）

組別對(duì)照組聯(lián)合組t值P 值例數(shù)25 26 KPS治療前57.85±5.60 57.67±5.70 0.114 0.096治療后62.26±6.45 66.54±7.97 2.103 0.045 t值2.581 4.615 P值＜0.05＜0.05 VAS治療前4.25±2.09 4.29±2.14 0.067 0.182治療后2.33±1.35 1.22±1.24 3.059 0.042 t值3.858 6.329 P值＜0.05＜0.05

表5 去勢(shì)抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治療（對(duì)照組）與周氏芪凌湯聯(lián)合艾迪注射液治療（聯(lián)合組）不良反應(yīng)情況比較/例（%）

表6 去勢(shì)抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治療（對(duì)照組）與周氏芪凌湯聯(lián)合艾迪注射液治療（聯(lián)合組）有效率比較/例（%）

由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院泌尿男科、上海市名中醫(yī)周智恒教授整理多年治療晚期前列腺癌的臨證經(jīng)驗(yàn)，獨(dú)創(chuàng)“周氏芪凌湯”，主治病癥：前列腺癌之氣虛血瘀證?！爸苁宪瘟铚笔且陨S芪內(nèi)提正氣，冬凌草化瘀解毒為基礎(chǔ)，利用多種途徑緩解CRPC病人的臨床癥狀，減輕由去勢(shì)及激素治療帶來(lái)的副作用，使病人生存質(zhì)量得到提高。處方中含有多種益氣活血，祛瘀散結(jié)的重要，其強(qiáng)調(diào)補(bǔ)血益氣，不舍健脾，祛瘀散結(jié)，具有較好的針對(duì)性治療效果。具體為：方中主藥生黃芪可有效抑制腫瘤細(xì)胞的分裂與增殖，具有扶正補(bǔ)氣功效，同時(shí)能提升血清中諸如腫瘤壞死因子（TNF）、自然殺傷細(xì)胞（NK）、T細(xì)胞等免疫細(xì)胞的濃度，可顯著增強(qiáng)機(jī)體免疫力［10］；而冬凌草可清熱、解毒、抗炎、活血止痛、去淤，且其含有的冬凌草甲素，能誘導(dǎo)細(xì)胞色素C釋放促使對(duì)人骨肉瘤細(xì)胞增殖的抑制并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡途徑［11］。此外，蜀羊泉等可清熱解毒，炙甘草、姜黃等可活血祛瘀，共同發(fā)揮益氣解毒祛瘀之功效［12］。

因此，“周氏芪凌湯”利用多種途徑可控制CRPC臨床癥狀并減少由于去勢(shì)和激素治療引起的不良反應(yīng)。此外，艾迪注射液主要由人參、黃芪、刺五加、斑蝥組成。方中人參大補(bǔ)元?dú)猓a(bǔ)脾益肺，生津止渴，能增強(qiáng)T細(xì)胞及B細(xì)胞功能，誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素、白細(xì)胞介素并增強(qiáng)NK細(xì)胞活性；黃芪抗癌成分黃芪多糖中含有皂苷、多糖、氨基酸等活性物質(zhì)，以及刺五加中的多種苷類、刺五加多糖等，可增加體內(nèi)抗體、白細(xì)胞含量、白細(xì)胞介素等含量，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫能力［13］。斑蝥的抗癌活性成分為斑蝥素，斑蝥素對(duì)Hela細(xì)胞、食管、賁門、肝、胃、肺、乳腺癌細(xì)胞均有抑制作用，且不會(huì)骨髓抑制。四藥合用，益氣扶正，祛邪攻毒；可不同程度地作用于腫瘤的多個(gè)環(huán)節(jié)，直接殺滅腫瘤，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤血管新生，增加免疫功能，具有抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)雙重作用［14?15］。

正是基于上述理論基礎(chǔ)，本研究中我們采用了“周氏芪凌湯”聯(lián)合艾迪注射液來(lái)治療CRPC。研究結(jié)果顯示，比較兩組病人治療前血清PSA、最大尿流速、KPS及VAS指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但兩組病人治療后上述指標(biāo)較治療前均顯著改善（P＜0.05），且聯(lián)合組改善更為明顯，說(shuō)明周氏芪凌湯聯(lián)合艾迪注射液可以有效改善病人前列腺特異性抗原（PSA）、最大尿流速、生存質(zhì)量評(píng)分（KPS）及疼痛評(píng)分（VAS）等相關(guān)臨床體征和癥狀，同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)四個(gè)療程的治療，對(duì)照組有效率和病情控制率分別為12.00%和48.00%，而聯(lián)合組則分別為23.08%和57.69%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明聯(lián)合用藥具有改善前列腺癌病人臨床癥狀、減輕病人痛苦，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期等方面的顯著作用。對(duì)比兩組病人的不良反應(yīng)情況發(fā)現(xiàn)，除了惡心嘔吐、貧血兩組比較出現(xiàn)顯著性差異外，聯(lián)合組在骨質(zhì)疏松、骨髓抑制、去勢(shì)綜合征及下肢水腫上均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明周氏芪凌湯聯(lián)合艾迪注射液可以有效減輕由去勢(shì)及激素治療帶來(lái)的副作用，益氣活血，祛瘀散結(jié)的重要，其強(qiáng)調(diào)補(bǔ)血益氣，不舍健脾，具有較好的針對(duì)性治療效果。

綜上所述，周氏芪凌湯聯(lián)合艾迪注射液治療去勢(shì)抵抗型前列腺癌可有效改善病人相關(guān)臨床指標(biāo)，提高療效的同時(shí)還能減少并發(fā)癥的發(fā)生，對(duì)病人的預(yù)后具有一定意義，值得臨床推廣運(yùn)用。