2型糖尿病病人同型半胱氨酸水平與靶器官功能損傷的關(guān)聯(lián)性研究

張春霞

作者單位：周口市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 周口 466000

糖尿病發(fā)病率呈增高趨勢，據(jù)Ruan等［1］在18736例上海成人中的研究顯示糖尿病病人發(fā)生率高達17.6%，其中男性為19.3%，女性為15.8%，且68.1%的人群未意識到自身疾病的嚴重程度。糖尿病主要分為1型糖尿病和2型糖尿病，2型糖尿病主要與病人體內(nèi)代謝失調(diào)有關(guān)，部分病人可伴有高同型半胱氨酸血癥（homocysteine，Hcy），2016年Kundi等［2］研究顯示Hcy＞13.5 μmol/L在診斷頸動脈內(nèi)膜中膜增厚中的靈敏度和特異度分別為67.5%和63.1%，Hcy＞12.5 μmol/L在診斷左心室質(zhì)量指數(shù)升高中的靈敏度和特異度分別為70.1%和68%。2016年Real等［3］在西班牙人群中的研究則顯示血漿Hcy水平與外周大血管病變正相關(guān)。2011年我國學(xué)者喬麗麗、李冬娥［4］研究顯示2型糖尿病病人Hcy水平升高與病人蛋白尿增多有關(guān)。目前，關(guān)于2型糖尿病病人高Hcy血癥與腎和心血管等靶器官功能損傷的研究不多，另外，從國內(nèi)外的研究上看，目前的研究觀察指標較為單一，2型糖尿病自發(fā)病開始，即可對多臟器功能造成損傷，因此系統(tǒng)性地分析2型糖尿病病人高Hcy血癥與腎和心血管等功能損傷的關(guān)聯(lián)性，具有十分重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料自2014年1月至2016年1月，收集周口市人民醫(yī)院收治的2型糖尿病120例，納入標準：（1）首診的2型糖尿?。?999年WHO制定的2型糖尿病診斷標準）；（2）18歲≤年齡≤75歲；（3）同意參與本研究。排除標準：（1）免疫系統(tǒng)疾病；（2）急性或慢性感染期；（3）高血壓；（4）惡性腫瘤；（5）既往腦出血、心肌梗死等重大心血管疾病史；（6）血液系統(tǒng)疾??；（7）甲狀腺功能異常；（8）意識不清；（9）6月內(nèi)曾使用葉酸等影響Hcy代謝的藥物；（10）慢性腎小球腎炎等原發(fā)性肝腎功能不全；（11）近期服用利尿劑、阿司匹林、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑類降壓藥、糖皮質(zhì)激素等藥物。研究期間，根據(jù)納入標準和排除標準，共收治新診斷的2型糖尿病病人120例。根據(jù)病人血漿中Hcy水平，將病人分為研究組（Hcy≥10 μmol/L）和對照組（Hcy＜10 μmol/L），其中研究組54例，對照組66例。研究組男性36例，女性18例，年齡（52.48±12.91）歲，年齡范圍為35～72歲，Hcy范圍為10.16～21.63 μmol/L，Hcy水平（16.49±3.28）μmol/L；對照組男性42例，女性24例，年齡（51.92±13.28）歲，年齡范圍為36～73歲，Hcy水平為（6.53±2.49）μmol/L，Hcy范圍為4.21～9.87 μmol/L。兩組病人年齡和性別等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。研究組Hcy水平顯著高于對照組（P＝0.000）。具有可比性。所有病人對本研究均知情同意并簽署知情同意書，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 數(shù)據(jù)收集主要觀察指標包括兩組病人頸動脈內(nèi)膜中膜厚度（carotid intima-media thickness，cIMT）、動脈硬化指數(shù)、冠心病指數(shù)、腎小球濾過率、24 h尿微量蛋白尿、空腹血糖、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島素功能指數(shù)（HOMA-β）、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白。

1.3 檢測方法（1）Hcy：所有入選病人均在晨起空腹情況下采集靜脈血5 mL，3 000 r/min離心后取上層血清，使用率法測定Hcy。（2）頸動脈內(nèi)膜中膜厚度（cIMT）：由同一醫(yī)師于頸動脈交差處遠心端2 cm處采用飛利浦IU22彩色多普勒超聲儀測定cIMT。（3）腎小球濾過率［mL·min-1·（1.73 m2）-1］：186×（Scr）-1.154×（年齡）－0.203×（0.742女性）。（4）動脈硬化指數(shù)：（總膽固醇-高密度脂蛋白）/高密度脂蛋白。（5）冠心病指數(shù)：低密度脂蛋白/高密度脂蛋白。（6）24 h尿微量蛋白尿：收集病人病人24 h內(nèi)排出的所有尿液，使用磺基水楊酸法對尿中蛋白進行定性、定量。（7）空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白：清晨空腹條件下，抽取靜脈血10 mL，使用全自動生化檢測儀檢測靜脈血中空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白。（8）HOMA-IR：空腹血糖水平（FPG，mmol/L）×空腹胰島素水平（FINS，mIU/L）/22.5；（9）HOMA-β：20×空腹胰島素水平（FINS，mIU/L）/［（空腹血糖水平（FPG，mmol/L）-3.5］（%）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法本研究中所有數(shù)據(jù)分析均采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件完成，P＜0.05則認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，所有檢驗均為雙側(cè)檢驗。文中涉及的HOMA-IR、HOMA-β等計量資料采用成組t檢驗進行統(tǒng)計分析；涉及的性別等分類資料采用χ2檢驗進行統(tǒng)計分析；使用Pearson線性相關(guān)分析Hcy與cIMT、動脈硬化指數(shù)、冠心病指數(shù)和腎小球濾過率的關(guān)聯(lián)性。

2 結(jié)果

2.1 兩組糖代謝指標分析與對照組比較，研究組HOMA-IR水平顯著升高；HOMA-β水平顯著降低；兩組空腹血糖水平，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 兩組2型糖尿病病人糖代謝指標比較/±s

表1 兩組2型糖尿病病人糖代謝指標比較/±s

組別對照組研究組t值 P 值例數(shù)66 54空腹血糖/（mmol/L）11.40±5.93 11.81±5.48 0.245 0.753 HOMA-IR 6.81±2.53 7.48±2.52 4.863 0.000 HOMA-β 78.62±11.53 67.83±9.29 5.673 0.000

2.2 兩組病人血脂水平比較研究組病人總膽固醇水平顯著升高；三酰甘油顯著升高；高密度脂蛋白顯著降低；低密度脂蛋白差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

組別對照組研究組t值 P值例數(shù)66 54總膽固醇4.53±1.26 4.98±1.84 3.763 0.014三酰甘油2.04±1.21 2.47±1.76 4.673 0.000高密度脂蛋白1.21±0.42 1.01±0.38 3.894 0.003低密度脂蛋白2.32±1.04 2.41±0.97 0.846 0.482

2.3 兩組病人靶器官功能比較研究組病人cIMT水平顯著增高；動脈硬化指數(shù)顯著增高；冠心病指數(shù)顯著升高；腎小球率過濾顯著降低；24 h尿微量蛋白尿顯著增高。見表3。

表3 兩組2型糖尿病病人心血管、腎靶器官功能損傷風(fēng)險分析/±s

表3 兩組2型糖尿病病人心血管、腎靶器官功能損傷風(fēng)險分析/±s

組別對照組研究組t值 P值例數(shù)66 54 cIMT/mm 1.12±0.18 1.31±0.21 5.332 0.000動脈硬化指數(shù)2.74±1.83 3.93±2.21 6.493 0.000冠心病指數(shù)1.92±0.58 2.39±0.65 3.944 0.002腎小球濾過率/（mL/min）120.82±18.92 110.48±15.96 4.593 0.000 24 h尿微量蛋白尿/（mg/24 h）17.48±7.92 23.58±8.38 5.483 0.000

2.4 Hcy與cIMT、動脈硬化指數(shù)、冠心病指數(shù)和腎小球濾過率的Pearson線性相關(guān)性分析Hcy與2型糖尿病病人cIMT、動脈硬化指數(shù)、冠心病指數(shù)和24 h尿微量蛋白尿等顯著正相關(guān)，與腎小球濾過率顯著負相關(guān)（P＜0.01）。見表4。

表4 Hcy與2型糖尿病病人靶器官功能損傷風(fēng)險的相關(guān)性分析

3 討論

2型糖尿病是中年人好發(fā)的慢性病，長期的糖尿病可導(dǎo)致病人靶器官功能損傷，靶器官功能損傷是導(dǎo)致病人死亡的原因，其中腎和心血管功能損傷較為常見［5-7］。部分2型糖尿病病人伴有Hcy水平的升高，近些年研究顯示Hcy可能與動脈粥樣硬化等相關(guān)。2013年Zhong等［8］研究納入了152例健康成人，將研究對象分析動脈粥樣化組和非動脈粥樣硬化組，結(jié)果顯示動脈粥樣硬化組Hcy水平顯著升高。2014年我國學(xué)者Mao等［9］為了探討2型糖尿病病人Hcy水平升高對病人腎功能的影響，納入了7個臨床研究行薈萃分析，結(jié)果顯示2型糖尿病合并微量蛋白尿的病人Hcy水平顯著升高。該研究支持本研究，本研究結(jié)果顯示與Hcy正常的病人相比，高Hcy血癥的病人cIMT、動脈硬化指數(shù)、冠心病指數(shù)和24 h尿微量蛋白尿顯著增高，而腎小球濾過率顯著下降，表明合并高Hcy血癥的2型糖尿病病人更容易發(fā)生腎和心血管功能損傷。為進一步驗證這一結(jié)論，使用Pearson線性相關(guān)性分析進行了進一步探討，結(jié)果顯示Hcy與2型糖尿病病人cIMT、動脈硬化指數(shù)、冠心病指數(shù)和24 h尿微量蛋白尿等顯著正相關(guān)，與腎小球濾過率顯著負相關(guān)（P＜0.01）。本研究觀察指標較多，系統(tǒng)性地探討了病人血糖代謝指標、血脂代謝、腎和心血管功能情況，更有臨床意義。

Hcy導(dǎo)致2型糖尿病病人腎和心血管功能損傷的機制尚不完全清楚，可能與下列機制有關(guān)：（1）加重動脈粥樣硬化程度，損傷動脈血管內(nèi)皮細胞，抑制內(nèi)皮舒張因子的釋放［10-12］；（2）促進過氧化氫等有害物質(zhì)生成，誘導(dǎo)血管細胞增生；（3）破壞凝血系統(tǒng)，形成血栓。2010年Sen等［13］在高血壓的研究顯示高血壓病人Hcy水平增高與病人血管內(nèi)H2S水平升高有關(guān)，可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞的增殖，最終導(dǎo)致血管動脈粥樣硬化。2014年Sun等［14］和2016年Weber等［15］研究也表明Hcy升高導(dǎo)致的H2S水平升高與心血管、腎等靶器官功能損傷有關(guān)。2011年Wiernicki等［16］研究顯示MMP-9、Hcy和C反應(yīng)蛋白和腹主動脈瘤病人血管內(nèi)血栓增加正相關(guān)。上述機制和研究支持本研究結(jié)果，本研究中Pearson線性相關(guān)性分析顯示Hcy與2型糖尿病病人cIMT、動脈硬化指數(shù)、冠心病指數(shù)等明顯正相關(guān)，也證實了這一點。而動脈粥樣硬化等可引起腎動脈狹窄、腎動脈肌纖維發(fā)育異常等，造成腎小球濾過率下降和重吸收功能下降。本研究中表明Hcy與2型糖尿病病人24 h尿微量蛋白尿正相關(guān)，與腎小球濾過率下降，證實了這一觀點。吳志偉、易柏林［17］研究同樣顯示高同型半胱氨酸血癥與年輕原發(fā)性高血壓病人腎功能損傷有關(guān)。

綜上所述，同型半胱氨酸水平升高是2型糖尿病病人腎和心血管功能損傷的危險因素之一。