外周血中性粒細胞和淋巴細胞比值、營養(yǎng)指數(shù)及體質(zhì)量指數(shù)與胃癌預后關系

葛國朝，張正君，李光耀

作者單位：蕪湖市第二人民醫(yī)院普外胃腸一科，安徽 蕪湖 241000

胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，盡管早期診斷率不斷提高、外科手術愈加精準、化療方案及療效有所改善，但由于術后復發(fā)及轉移率較高，預后仍較差。及時判斷病情、準確評估預后，制定個體化治療方案一直是胃癌治療熱點［1-2］。研究證實，影響胃癌病人術后預后的因素主要有臨床病理特征、腫瘤標志物和炎性指標3類。術后TNM分期被認為是預測腫瘤病人預后的金標準，已被各指南所采用，腫瘤標志物也被廣泛應用于臨床實踐。炎癥因與機體免疫狀態(tài)密切相關被認為可促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展和侵襲轉移，并可通過檢測血液中炎性指標來預測預后使其成為近期研究熱點。C反應蛋白（CRP）和外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）是最常用的反映全身炎癥的指標。其中NLR已有學者進行研究，但結果仍有分歧，有待于進一步驗證。此外，最近研究發(fā)現(xiàn)，預后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）和體質(zhì)量指數(shù)（BMI）在胃癌病人的遠期預后具有獨立預測和評估作用，但目前還缺乏統(tǒng)一認識。

本研究回顧分析蕪湖市第二人民醫(yī)院143例實施胃癌根治性切除術病人的臨床資料，進行跟蹤隨訪、系統(tǒng)分析，旨在挖掘便捷可靠的預后指標，為胃癌治療及預后評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2009年1月至2012年7月在蕪湖市第二人民醫(yī)院普外科實施胃癌根治術的病人共143例，其中男性98例，女性45例，中位年齡61歲，年齡范圍為27～82歲。納入標準：病理學確診胃癌病人；術前未行新輔助治療；術前無呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染等可能影響血常規(guī)細胞計數(shù)者；術前影像學檢查未見遠處轉移；手術均R0切除，D2根治（手術質(zhì)量控制：主刀醫(yī)師均副高職稱兩年以上，按D2根治原則實施手術，盡量降低由于主刀醫(yī)師不同所致手術時間、術中出血不同等情況對研究造成的偏倚）；術后均行FOLFOX方案化療。所有入組病人均簽署知情同意書，本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 病理分型與分期切除標本根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）和國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）聯(lián)合制定的TNM最新分期系統(tǒng)進行臨床分期。腫瘤相關病理資料：腫瘤位置（胃上部，胃中部，胃下部），腫瘤大小，腫瘤浸潤深度（T分期），淋巴結轉移數(shù)目（N分期），分化程度，脈管浸潤，神經(jīng)浸潤。

1.3 血樣收集采集病人術前1周內(nèi)外周靜脈血，行血常規(guī)、CRP、生化全套、癌胚抗原（CEA）等檢查，對重度貧血病人予以糾正，進行血細胞計數(shù)及分類，計算NLR。參照王智等［3］研究NLR與結直腸癌關系的分組方法，將病人為高NLR組（NLR≥4）和低NLR組（NLR＜4）。

1.4 PNI和BMI計算根據(jù)血清清蛋白值（ALB）和外周血淋巴細胞總數(shù)（TLC）計算PNI值，公式為：PNI＝ALB（g/L）+5×TLC（×109/L），再將病人分為高PNI組（PNI≥40）和低PNI組（PNI＜40）。根據(jù)身高和體質(zhì)量計算BMI值，公式為：BMI＝體質(zhì)量（kg）/身高2（m2），再將病人分為高BMI組（BMI≥25）和低BMI組（BMI＜25）。

1.5 隨訪所有病人均以定期復查或由專人電話方式進行隨訪，記錄的生存時間是自手術時間至末次隨訪、死亡或隨訪數(shù)據(jù)庫截止的時間。術后第1年每3個月來院復查一次，第2年每6個月復查一次，第3年及以后每年復查一次。復查項目包括血常規(guī)、生化、腫瘤標志物、胸片、腹盆腔CT等。隨訪截止時間為2017年7月31日。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。定性變量用率或構成比描述，多組間率或構成比采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用Kaplan-Meier法繪制術后生存曲線和估計中位生存時間，用Cox等比例風險模型分析影響生存時間的因素（條件向前法，進入P＝0.05，剔除P＝0.10）。雙側P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 病人一般情況本研究共收集符合納入標準胃癌病人143例，其中男性98例，女性45例。中位年齡61歲，年齡范圍為27～82歲，其中＞60歲67例，≤60歲76例。術后發(fā)生切口感染15例（10.49%），胃癱8例（5.59%），吻合口瘺5例（3.50%），十二指腸殘端瘺1例（0.70%），肺部感染2例（1.40%），均經(jīng)積極對癥處理后順利出院。隨訪中位生存時間37.00月（95%CI：32.61～42.39）。

2.2 病人不同臨床病理特征與NLR、PNI和BMI分布病人中高NLR者109例，女性病人高NLR比例大于男性病人高NLR比例（86.67%比71.43%，P＜0.05）。病人中高PNI者61例，有神經(jīng)侵犯病人高PNI比例大于無神經(jīng)侵犯病人高PNI比例（54.55%比35.23%，P＜0.05）。病人中高BMI者85例，年齡≤60歲病人高BMI比例高于年齡＞60歲病人高BMI比例（77.63%比38.81%，P＜0.05），CEA≤5 μg/L病人高BMI比例高于CEA＞5 μg/L病人高BMI比例（68.09%比42.86%，P＜0.05）。見表1。

2.3 NLR、PNI和BMI與病人預后關系分析低NLR組中位生存時間為44.00月（95%CI：32.57～55.43），大于高NLR組中位生存時間35.00月（95%CI：30.91～39.09），差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.030），見圖1。高PNI組中位生存時間為40.00月（95%CI：33.20～46.80），高于低PNI組中位生存時間34.00月（95%CI：29.97～38.03），差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.010），見圖2。低BMI組中位生存時間為43.00月（95%CI：38.74～47.26），高于高BMI組中位生存時間32.00月（95%CI：28.72～35.29），差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.005），見圖3。

表1 胃癌根治術143例臨床病理特征與NLR、PNI和BMI的關系

圖1 胃癌根治術143例不同中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR)組生存曲線

圖2 胃癌根治術143例不同預后營養(yǎng)指數(shù)（PNI）組生存曲線

上述Kaplan-Meier法分析結果提示NLR、PNI和BMI影響病人預后。進一步結合年齡、性別、CEA、腫瘤大小、腫瘤分化程度、脈管浸潤、神經(jīng)浸潤、腫瘤浸潤深度（T分期）、淋巴結轉移數(shù)目（N分期）進行多重變量的Cox等比例風險模型分析。分析結果表明分化程度、T分期、N分期和PNI與病人預后有關系，其中低PNI病人死亡風險是高PNI病人死亡風險的1.751倍（95%CI：1.189～2.578）。見表2。

圖3 胃癌根治術143例不同體質(zhì)量指數(shù)（BMI）組生存曲線

表2 胃癌根治術143例預后的多重Cox等比例風險回歸分析

3 討論

腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結轉移情況、TNM分期、大體分型、分化程度等已被證實與胃癌預后有關［4］，術后TNM分期已被作為腫瘤病人預后的金標準，被各種指南所采用。而胃癌發(fā)生發(fā)展受多種因素影響，臨床上急需尋求更多影響胃癌預后因素，為胃癌病人診治提供新手段。

分子生物學的發(fā)展使人們對腫瘤組織微環(huán)境中的炎性反應有了更進一步的認識。腫瘤預后不僅與腫瘤的惡性程度有關，還與機體本身的炎癥反應相關［5］。已有研究證實炎癥在多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。腫瘤病人的炎癥反應包括腫瘤相關炎癥細胞通過釋放一系列炎性介質(zhì)所致的炎癥反應和腫瘤所致組織壞死而引起的非特異性炎癥反應［6］。中性粒細胞、淋巴細胞及CRP是目前臨床上最常用反映炎性狀態(tài)的指標，因檢測簡便、經(jīng)濟而被廣泛用于臨床研究。NLR升高提示中性粒細胞計數(shù)增加或者淋巴細胞計數(shù)相對或者絕對減少。中性粒細胞增多時產(chǎn)生的細胞活素及其它炎癥介質(zhì)有利于形成腫瘤細胞生長的微環(huán)境；另外中性粒細胞能夠分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），促進血管生成，有利于腫瘤生長、轉移。而淋巴細胞計數(shù)減少提示宿主免疫機制異常、抗腫瘤的免疫能力下降。多項研究證實，中性粒細胞增多或淋巴細胞減少會抑制淋巴因子激活的殺傷細胞的功能，增強遠處轉移的傾向［7］，高NLR胃癌病人提示預后不佳［8］。而本研究單因素分析顯示，低NLR組中位生存時間大于高NLR組中位生存時間，但在多重Cox等比例風險回歸分析中沒能重復該結果，可能與此研究樣本量較小、研究偏倚等不足因素有關，有待于更高質(zhì)量更大樣本量的研究進一步驗證。

PNI由Buzby提出，最早用來營養(yǎng)評估和預測外科手術并發(fā)癥，反映病人的營養(yǎng)和免疫狀態(tài)［9］。最近研究發(fā)現(xiàn)PNI在胃腸道惡性腫瘤方面具有獨立評估和預測功能。張明等［10］回顧性分析了一組結直腸癌病人的臨床資料，發(fā)現(xiàn)PNI是一個獨立的預后影響因素，與結直腸癌病人術后長期預后有關。Sun等［11］報道術前PNI可以作為胃癌病人術后總生存率的獨立預后因素。然而關于PNI與胃癌預后關系的研究國內(nèi)外報道較少。本研究中低PNI病人死亡風險是高PNI病人死亡風險的1.751倍，差異明顯，有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示低PNI病人預后差。低PNI病人預后較差的機制目前仍不十分清楚，主流觀點認為除低蛋白血癥本身即是惡性腫瘤不良預后的相關因素外［12］，低PNI所反映的營養(yǎng)不良與病人免疫抑制相關，是導致腫瘤病人預后不良的另一因素。住院病人存在營養(yǎng)不足和營養(yǎng)風險比例較高，并且臨床應用營養(yǎng)支持尚有不合理之處［13］。惡性腫瘤病人營養(yǎng)風險和營養(yǎng)不良發(fā)生率較高，老年和消化系統(tǒng)腫瘤病人尤甚［14］。胃癌病人特別是進展期胃癌病人，多數(shù)術前合并營養(yǎng)不良，血清清蛋白降低，術后近遠期并發(fā)癥發(fā)生率明顯升高，本研究中5例術后出現(xiàn)吻合口瘺及1例十二指腸殘端瘺，其中4例術前低PNI。所以低PNI病人中位生存時間低于高PNI病人。

有研究［15-16］顯示，不同BMI胃癌病人的預后存在差異，但結果并不統(tǒng)一。目前國內(nèi)外主流觀點認為BMI是胃癌病人的獨立預后因素，中位生存時間與BMI呈正相關。日本學者Tokunaga等［17］通過預后對比分析首次提出高BMI是日本胃癌病人的獨立預后因素，特別是對早期胃癌病人高BMI提示預后更好。這與李博斐［15］和Chen等［18］的研究結果相一致。李偉學等［19］報道指出隨著年齡的增長，食管胃結合部腺癌發(fā)生比例有一定程度的增加。Xu等［20］通過研究證實術前BMI是食管胃結合部腺癌的獨立預后因素，特別是對于女性、分化良好的病人，BMI可以預示術后生存率，但對于手術后胃癌病人，術前BMI預后意義尚有局限性［21］。另有報道BMI過高增加了機體患食管胃結合部腺癌的風險，同時也增加了胃癌根治手術操作的難度與圍手術期并發(fā)癥的發(fā)生風險，但并不影響遠期手術效果。本研究15例病人術后發(fā)生切口感染，其中11例病人術前高BMI，提示高BMI病人術后更容易發(fā)生切口感染。單因素分析表明低BMI組病人中位生存時間比高BMI組中位時間長，多因素分析未重復此結果，與部分學者研究結果一致。另外，研究還發(fā)現(xiàn)BMI與病人年齡及CEA相關，可能隨著年齡增長，機體新陳代謝減慢，易導致BMI降低的發(fā)生。關于BMI與CEA的關系，目前由于研究比較匱乏，缺少基礎研究的支持，關于其發(fā)生的機制尚不明了，有待于進一步研究。

綜上所述，PNI可以作為預測胃癌病人預后的指標，其可靠、經(jīng)濟、快捷，且倫理學要求不高，易被病人所接受，適合在基層醫(yī)院實施推廣。但影響胃癌病人預后的因素眾多，受限于樣本量小、資料相對不足、研究偏倚等因素，更高質(zhì)量的大樣本量多中心的隨機對照研究仍是未來研究的方向。