谷胱甘肽聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的效果

潘玨蓉 蒙文霞 葉云飛

[摘要] 目的 研究谷胱甘肽聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸（ABC）治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）的效果。 方法 選擇2016年2月～2018年2月柳州市人民醫(yī)院收治的ICP患者80例，采用隨機數(shù)字表法分為研究組（40例）和對照組（40例）。對照組予以熊去氧膽酸治療，研究組則采用谷胱甘肽聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸（ABC）治療。分析兩組療效，治療前后肝功能指標(biāo)[谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、膽汁酸（TBA）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）]水平以及血清白細胞介素-18（IL-18）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平變化情況，記錄兩組不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況。 結(jié)果 研究組治療總有效率高于對照組（P < 0.05）。治療后兩組AST、TBA、ALT水平均低于治療前（P < 0.05），且研究組低于對照組（P < 0.05）。治療后兩組血清IL-18、TNF-α水平低于治療前（P < 0.05），且研究組上述各項指標(biāo)水平低于對照組（P <0.05）。研究組羊水污染、胎兒窘迫發(fā)生率低于對照組（P < 0.05）。 結(jié)論 谷胱甘肽聯(lián)合ABC治療ICP的效果顯著，有利于降低肝功能損害，同時可減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥;谷胱甘肽;丁二磺酸腺苷蛋氨酸;不良妊娠結(jié)局

[中圖分類號] R714.255? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）03（c）-0090-04

[Abstract] Objective To study the effect of glutathione combined with adenosylmethionine butadiesulfonic acid （ABC） in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy （ICP）. Methods From February 2016 to February 2018， in Liuzhou General Hospital， 80 patients with ICP were selected， they were divided into study group （40 cases） and control group （40 cases） according to the random number table method. The control group was treated with ursodeoxycholic acid， the study group was treated with glutathione combined with ABC. The clinical efficacy and the change of liver function index [aspartate aminotransferase （AST）， bile acid （TBA）， alanine transaminase （ALT）] and serum interleukin-18 （IL-18）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） were analyzed， and adverse pregnancy outcome of the two groups before and after treatment was recorded. Results The total effective rate of the study group was higher than the control group （P < 0.05）. The levels of AST， TBA and ALT in the two groups were lower than before the treatment （P < 0.05）， and the study group was lower than the control group （P < 0.05）. The serum levels of IL-18 and TNF-α in the two groups were lower than those before treatment （P < 0.05）， and the study group was lower than the control group （P < 0.05）. The incidence of amniotic fluid contamination and fetal distress in the study group were lower than those in the control group （P < 0.05）. Conclusion Glutathione combined with ABC in the treatment of ICP has a significant effect，it is helpful to reducing liver function damage， and reducing the incidence of adverse pregnancy outcome. It is worthy of clinical application.

[Key words] Intrahepatic cholestasis of pregnancy; Glutathione; Adenosylmethionine butadiesulfonic acid; Adverse pregnancy outcome

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是特發(fā)于妊娠女性中的一種疾病，主要病因為機體內(nèi)膽汁酸代謝障礙，膽鹽導(dǎo)致小膽管梗阻或膽汁酸逆流，患者主要表現(xiàn)包括妊娠中晚期出現(xiàn)黃疸、瘙癢以及膽紅素水平急劇升高等[1-2]。如不給予及時有效的治療，隨著病情的不斷進展，會給患者肝功能造成嚴重損害，同時會直接作用在胎盤，誘發(fā)宮內(nèi)氧化損傷以及宮內(nèi)缺氧等，從而增加了胎兒宮內(nèi)窘迫等一系列不良事件發(fā)生的風(fēng)險，進一步對母嬰生命安全造成嚴重影響[3-4]。由此可知，予以患者安全有效的治療顯得尤為重要。既往，臨床上主要采用熊去氧膽酸治療，但臨床效果并不十分理想。其中谷胱甘肽屬于三肽類化合物之一，于人體內(nèi)起著活化氧化還原系統(tǒng)以及解毒等重要作用[5]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸（adenosylmethionine butadiesulfonic acid，ABC）是廣泛存在于人體組織以及體液中的生理活性分子之一，具有促進質(zhì)膜磷脂甲基化，調(diào)節(jié)肝臟細胞膜流動性的作用，有利于促進肝內(nèi)多種物質(zhì)的解毒[6]。已有研究表明，ABC聯(lián)合谷胱甘肽治療ICP具有一定的臨床效果[7]。然而，目前關(guān)于谷胱甘肽聯(lián)合ABC治療ICP的相關(guān)研究較少。鑒于此，本文對谷胱甘肽與ABC聯(lián)合應(yīng)用于ICP的效果予以研究，旨在為該治療手段應(yīng)用于ICP中提供理論依據(jù)，現(xiàn)下報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月～2018年2月柳州市人民醫(yī)院收治的ICP患者80例。納入標(biāo)準[8]：①所有患者均符合ICP的相關(guān)診斷標(biāo)準;②孕齡>27周;③年齡20～40歲;④臨床病例資料完整。排除標(biāo)準：①合并妊娠期高血壓、糖尿病等疾病者;②伴有肝臟或膽道相關(guān)疾病者;③對本研究藥物過敏者;④存在交流溝通障礙或精神疾病者;⑤正參與其他研究者。將患者按照隨機數(shù)字表法均分為研究組和對照組，每組各40例。兩組年齡、孕齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 對照組? 予以熊去氧膽酸（Losan Pharma GmbH公司，進口藥品注冊證號：H20150365，規(guī)格：250 mg）治療，即口服熊去氧膽酸250 mg/次，3次/d，連續(xù)治療14 d。

1.2.2 研究組? 采用谷胱甘肽（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號：20150902，規(guī)格：0.1 g）聯(lián)合ABC（ABBOTT S.R.L，生產(chǎn)批號：20150507，規(guī)格：0.5 g）治療，具體方式如下：分別取2.4 g谷胱甘肽以及1000 mg ABC加入500 mL濃度為5%的葡萄糖注射液中，給藥方式為靜脈滴注，每天1次。進行為期14 d的治療。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組治療前后肝功能指標(biāo)水平變化情況以及血清白細胞介素-18（IL-18）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平及不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況等方面的差異。

1.3.1 肝功能指標(biāo)? 主要包括谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、膽汁酸（TBA）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT），檢測方式如下：分別于治療前后采集兩組患者清晨空腹靜脈血10 mL，分為兩管，取一管以日立公司生產(chǎn)的6700型全自動生化分析儀進行檢測。

1.3.2 血清IL-18以及TNF-α水平的檢測? 另一管在離心半徑10 cm，3000 r/min條件下進行10 min離心處理，取上層血清按照酶聯(lián)免疫吸附法予以檢測，相關(guān)操作務(wù)必根據(jù)試劑盒說明書進行，試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司生產(chǎn)。

1.3.3 不良妊娠結(jié)局? 觀察指標(biāo)包括羊水污染、胎兒窘迫以及產(chǎn)后出血等。

1.3.4 療效評價? 標(biāo)準[9]如下：臨床癥狀與體征趨于消失，TBA水平降低至正常水平即為顯效;臨床癥狀與體征明顯緩解，TBA水平恢復(fù)至正常水平的1倍以下即為有效;臨床癥狀與體征無變化，甚至加重，且TBA水平超過正常水平的1倍以上為無效?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 20.0對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準差（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

研究組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

2.2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)水平比較

治療后，兩組患者ALT、TBA、AST水平均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

2.3 兩組治療前后IL-18、TNF-α水平比較

治療后，研究組與對照組血清IL-18、TNF-α水平低于治療前，且研究組上述指標(biāo)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

2.4 兩組妊娠結(jié)局比較

研究組羊水污染、胎兒窘迫發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;兩組產(chǎn)后出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。

3 討論

發(fā)生ICP后，患者的肝小葉區(qū)會有膽栓形成，從而導(dǎo)致膽汁的正常循環(huán)發(fā)生障礙，促使膽汁中的膽紅素、TBA以及酶等物質(zhì)潴留于血液中，進一步導(dǎo)致肝酶升高、皮膚瘙癢以及黃疸等多種臨床癥狀，病情嚴重時甚至?xí)绊懱旱恼ＩL發(fā)育[10-11]。有研究報道顯示，ICP會增加早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫以及死胎等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，已引起產(chǎn)科醫(yī)護人員的高度重視[12-13]。尋找一種安全有效的治療方案已成為目前廣大產(chǎn)科醫(yī)務(wù)人員關(guān)注的熱點之一。目前，臨床上治療ICP的目標(biāo)是降低血總膽汁酸濃度以及改善肝功能，且已有不少藥物被應(yīng)用于該病的治療中，但對于不同治療方案的治療效果尚且存在一定爭議[14-15]。

本研究結(jié)果可見，研究組總有效率高于對照組（P < 0.05），提示谷胱甘肽聯(lián)合ABC治療ICP具有顯著效果。分析原因，筆者認為可能與上述兩種藥物具有協(xié)同互補作用有關(guān)。其中谷胱甘肽在機體內(nèi)的糖代謝以及三羧酸循環(huán)過程中起著至關(guān)重要的作用，有效刺激高能量的產(chǎn)生，從而發(fā)揮與輔酶相似的生理作用，有效激活體內(nèi)的巰基酶，進一步促進了蛋白質(zhì)、碳水化合物以及脂肪的代謝。ABC主要是指由三磷酸腺苷和蛋氨酸于蛋氨酸酶腺苷作用下產(chǎn)生的一種生理活性分子，可通過參與細胞膜磷脂的甲基化，從而促使膜磷脂的生成，同時促進膜流動性的恢復(fù)，增強膽汁分泌以及流動[16-17]。此外，治療后研究組ALT、TBA、AST水平低于對照組（P < 0.05），說明谷胱甘肽聯(lián)合ABC治療ICP，可顯著減少肝功能損害。究其原因，筆者認為谷胱甘肽可通過轉(zhuǎn)丙氨基與轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)發(fā)揮滅活激素以及解毒的功效，促進了膽酸的代謝，同時促進脂溶性纖維素與脂肪的消化吸收，為肝臟提供保護。ABC可通過補充機體內(nèi)外源性腺苷蛋氨酸，從而促進內(nèi)源性巰基的合成，進一步合成胱氨酸以及谷胱甘肽，最終達到促進受損肝細胞恢復(fù)的目的[18-19]。另外，有研究報道顯示[20-21]，ICP不僅會影響患者的肝功能，同時會導(dǎo)致血清學(xué)指標(biāo)發(fā)生異常變化，治療后研究組血清IL-18、TNF-α水平低于對照組（P < 0.05），這提示了治療后研究組的炎癥狀態(tài)相對更好。其中主要原因可能與該治療方式有效改善了患者的肝功能，減少了微炎癥等狀態(tài)有關(guān)。因此，在臨床工作中可通過檢測上述血清學(xué)指標(biāo)水平，進行臨床ICP的診斷以及治療效果評估。本研究結(jié)果還顯示研究組與對照組妊娠結(jié)局對比，研究組低于對照組（P < 0.05）。這提示谷胱甘肽聯(lián)合ABC治療ICP，可有效降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險。其中主要原因可能與上述兩種藥聯(lián)合治療可顯著提高細胞與細胞膜的保護作用有關(guān)，從而有利于改善胎兒的生長環(huán)境，避免不良妊娠結(jié)局發(fā)生。

綜上所述，谷胱甘肽聯(lián)合ABC治療ICP具有顯著的臨床療效，且有效促進肝功能恢復(fù)，有利于降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險，值得臨床推廣。

[參考文獻]

[1]? Liu J，Murray AM，Mankus EB，et al. adjuvant use of rifampin for refractory intrahepatic cholestasis of pregnancy [J]. Obstet Gynecol，2018，132（3）：678-681.

[2]? 董明珍，張琳.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥對妊娠結(jié)局的影響[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2013，12（19）：1578-1578.

[3]? 朱名超，朱婭，韓利蓉，等.血清甘膽酸、總膽汁酸、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶及促甲狀腺激素水平測定在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診斷中的應(yīng)用價值[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志：電子版，2016，12（6）：651-654.

[4]? 李蕾，趙新顏，歐曉娟，等.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床分析[J].中華肝臟病雜志，2013，21（4）：295-298.

[5]? 任麗平，徐軍，胡崢，等.多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合茵梔黃和谷胱甘肽治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的研究[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2016，15（10）：999-1001.

[6]? 蔡燕紅.丁二磺酸腺苷蛋氨酸對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者膽汁酸、肝酶指標(biāo)及妊娠期結(jié)局的影響[J].河北醫(yī)藥，2017，39（8）：1155-1157.

[7]? 王海燕，哈麗亞·哈力木別克.熊去氧膽酸與丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合治療乙型肝炎合并妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的效果觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2018，56（4）：16-19.

[8]? 徐暉，黃夏冰，伍濤，等.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者相關(guān)生化指標(biāo)的檢測及臨床意義[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2017， 15（7）：1192-1193.

[9]? 曹杰，蔡艾杞，田立碧，等.熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者相關(guān)指標(biāo)的影響[J].中國藥房，2017，28（18）：2509-2511.

[10]? Han F，Xu L，Huang Y，et al. Magnesium sulphate can alleviate oxidative stress and reduce inflammatory cytokines in rat placenta of intrahepatic cholestasis of pregnancy model [J]. Arch Gynecol Obstet，2018，298（3）：631-638.

[11]? 俞穎，周承亮，俞田田，等.滋養(yǎng)細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥中的作用[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2017，52（6）：392-397.

[12]? 熱依汗古麗·買買提，劉海燕，韓文暉，等.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥對早產(chǎn)發(fā)生率的影響[J].中華流行病學(xué)雜志，2017，38（10）：1415-1418.

[13]? 莊小平.丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥重癥患者瘙癢程度、妊娠結(jié)局及肝功能的影響[J].肝臟，2017，22（3）：229-231.

[14]? 謝萍，王瑩，尹燕平，等.S-腺苷甲硫氨酸聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥[J].國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2017，44（2）：222-224.

[15]? 范怡冰，殷彩華.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦血清生化指標(biāo)改變與妊娠結(jié)局預(yù)測[J].中國婦幼健康研究，2015， 26（6）：1225-1227.

[16]? 謝鑫，黃曉平，曹曉輝，等.谷胱甘肽聯(lián)合熊去氧膽酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的效果及對圍產(chǎn)結(jié)局的影響[J].江蘇醫(yī)藥，2018，44（4）：444-446.

[17]? 董晶晶.丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥療效評價[J].中國藥業(yè)，2018，27（9）：41-43.

[18]? 周學(xué)梅.還原型谷胱甘肽治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的效果觀察[J].中國婦幼保健，2017，32（9）：1885-1887.

[19]? 張麗明，李素玉，王延安，等.膽?zhàn)龇浇Y(jié)合熊去氧膽酸片及丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床分析[J].空軍醫(yī)學(xué)雜志，2018，34（1）：65-68.

[20]? 盧文芳，梁燕.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的妊娠結(jié)局分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2017，23（35）：153-155.

[21] 李桂香，劉玲玲，毛玉芳，等.丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合地塞米松對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者肝功能及血清TNF-α，IL-12水平的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2017，17（19）：3765-3768.

[22]? 吳秋靜，劉婕.熊去氧膽酸聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的臨床效果觀察[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2018，16（26）：149-151.

[23]? 張建梅，洪博，徐碩，等.熊去氧膽酸聯(lián)合S-腺苷蛋氨酸改善妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥臨床療效及對患者血清中磷脂轉(zhuǎn)運蛋白、白細胞介素1表達水平的影響[J].中國臨床醫(yī)生雜志，2016，44（9）：87-89.

（收稿日期：2018-09-18? 本文編輯：蘇? ?暢）