突觸可塑性對阿爾茨海默病影響的研究進展

譚雪 高莉 任佳 毛樂靜 閆明

[摘要] 突觸效能長期變化形成記憶的過程，稱為突觸可塑性，是學(xué)習(xí)和記憶中信息編碼及儲存的基礎(chǔ)。人腦區(qū)別于動物的最主要區(qū)別即人腦內(nèi)能夠存儲大量信息，擁有良好的情感認知及學(xué)習(xí)記憶能力。而阿爾茨海默?。ˋD）患者重要的臨床表現(xiàn)之一即情感認知功能障礙及學(xué)習(xí)記憶功能異常。突觸作為神經(jīng)系統(tǒng)中一個獨特而又基本的存在，是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮生理功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，因而其活性的異常是神經(jīng)系統(tǒng)疾病產(chǎn)生的重要原因。大量研究表明AD研究中突觸功能障礙占有重要地位，認知功能障礙與突觸密度下降程度明顯相關(guān)。因而本文從突觸可塑性相關(guān)的長時程增強（LTP）、突觸相關(guān)蛋白、相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)等對AD影響的研究近況作一簡要綜述，以期為其發(fā)病機制提供參考依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 阿爾茨海默病;突觸可塑性;蛋白;學(xué)習(xí)記憶

[中圖分類號] R749.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）03（c）-0052-04

[Abstract] Synaptic plasticity， the process of forming memories through long-term changes in synaptic efficacy， is the basis for encoding and storing information in learning and memory. The most important difference between human brain and animals is that human brain can store a large amount of information， so it has good emotional cognition and learning and memory ability. One of the most important clinical manifestations of Alzheimer′s disease （AD） is affective cognitive dysfunction and learning and memory dysfunction. As a unique and basic existence in the nervous system， synapse is the structural basis for the nervous system to play its physiological function. A large number of studies have shown that synaptic dysfunction plays an important role in AD studies， and cognitive dysfunction is significantly related to the degree of synaptic density decline. In this paper， the effects of LTP， synaptic proteins and neurotransmitters on AD are briefly reviewed in order to provide a reference for the pathogenesis of AD.

[Key words] Alzheimer′s disease; Synaptic plasticity; Proteins; Learning and memory

突觸是兩個神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與效應(yīng)器之間的特異連接、信息傳遞的部位，突觸效能（synaptic efficacy）長期變化形成記憶的過程被稱為突觸可塑性，且實觸是公認的神經(jīng)系統(tǒng)信息傳遞和功能活動的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[1-2]。生物信號由突觸前膜釋放至后膜，提升突觸功效則需通過促進突觸前膜快速釋放神經(jīng)遞質(zhì)、加快突觸后膜的反應(yīng)性來實現(xiàn)。突觸可塑性（synaptic plasticity）是指神經(jīng)系統(tǒng)在外界因素的影響下，突觸的形態(tài)及功能發(fā)生較為持久的改變現(xiàn)象[1]。其主要包括：長時程增強（LTP）和長時程抑制（LTD）兩種表現(xiàn)形式（方向相反），二者的協(xié)調(diào)表達被認為是學(xué)習(xí)與記憶能夠正常進行的基礎(chǔ)[3]。近年來，突觸可塑性在學(xué)習(xí)記憶領(lǐng)域中的作用日益凸顯，不僅與意識行為及認知有著密切關(guān)系，還廣泛參與癲癇和阿爾茨海默?。ˋD）等神經(jīng)系統(tǒng)性疾病的病理反應(yīng)[4]。出現(xiàn)記憶認知功能障礙的AD患者腦內(nèi)大量聚集的β淀粉樣蛋白將影響著突觸的結(jié)構(gòu)與功能進而影響著機體的認識功能。正常生理狀態(tài)下，內(nèi)源性β淀粉樣蛋白（Aβ）1-42在海馬的記憶形成與鞏固及海馬的突觸可塑性過程中發(fā)揮著重要作用[5-6]，故突觸可塑性在AD的早期病理過程中占據(jù)著重要地位。因此，從影響突觸可塑性的角度出發(fā)找尋AD的發(fā)病機制，可能會成為防御或有效治療AD疾病的新思路。

AD是高發(fā)于老年期且發(fā)病機制十分復(fù)雜的大腦皮質(zhì)神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，為65歲及以上人群中最為常見的癡呆類型，嚴重危害著中老年人身心健康及生活自理能力[7]。其主要病理特征為大腦中Aβ聚集形成的老年斑、過度磷酸化的tau蛋白聚集而成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NFTs）、長期炎性反應(yīng)以及神經(jīng)元死亡等[8-9]。由于發(fā)病機制十分復(fù)雜，AD目前尚無特效治療藥物。

1 LTP與AD

神經(jīng)元之間的信息傳遞效能隨神經(jīng)活動動態(tài)變化的現(xiàn)象被稱為突觸修飾，這種可改變性被稱為突觸可塑性[10]。其主要包括兩種表現(xiàn)形式，增強并激活神經(jīng)元之間強度的LTP;及降低突觸強度的LTD[11]。LTP是指在高頻刺激下反應(yīng)性突觸傳遞持續(xù)增強的現(xiàn)象。LTP形成后，動物的學(xué)習(xí)記憶能力增強，反之動物的學(xué)習(xí)記憶能力出現(xiàn)下降。更有研究[12]表明：海馬LTP的產(chǎn)生已經(jīng)成為研究AD的熱點，目前是公認的能夠揭示大腦學(xué)習(xí)記憶作用機制的電生理現(xiàn)象。在受到高頻電刺激后，LTP的形成反映著海馬突觸功能的增強，使海馬的神經(jīng)突觸聯(lián)系增加，從而達到信息傳遞及記憶的效果。林玲等[13]證實：在強直性高頻刺激的電生理實驗中，西紅花苷能夠通過顯著提升AD大鼠的LTP值，從而對受損的神經(jīng)元細胞發(fā)揮一定的保護作用。LTP通常有以下三種特點：關(guān)聯(lián)性、協(xié)同性及輸入特異性，這些特性以及LTP的持久性已成為學(xué)習(xí)記憶形式的生物學(xué)基礎(chǔ)的有力證據(jù)[14-15]。

仝嘉慶[16]研究提示：海馬LTP的產(chǎn)生與改善機體學(xué)習(xí)認知和空間記憶密切相關(guān)，并曾多次在AD轉(zhuǎn)基因模型小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)受損的LTP。研究[17-18]提示，抑制NMDA受體能夠有效防止Aβ誘導(dǎo)突觸可塑性的破壞，另一方面通過影響運動等方式能夠直接減少可溶性Aβ的水平以及減少海馬區(qū)Aβ斑塊的聚集，從而提高突觸可塑性與記憶力。缺血誘導(dǎo)SD大鼠的模型實驗表明，LTP的損傷程度與大鼠空間學(xué)習(xí)和記憶能力呈正相關(guān)關(guān)系[19]。同時，大量研究[20]表明在AD患者的發(fā)病過程中，腦內(nèi)神經(jīng)元出現(xiàn)顯著的退化性凋亡，常表現(xiàn)出海馬皮層等腦區(qū)嚴重萎縮狀態(tài)，且腦部許多區(qū)域中的LTP誘導(dǎo)受到抑制。郭芬等[21]通過探究蛋白酪氨酸激酶參與Aβ對大鼠在體海馬CA1區(qū)LTP的影響實驗表明：Aβ25-35能顯著抑制大鼠在體海馬CA1區(qū)HFS誘導(dǎo)的LTP，提示著AD患者腦內(nèi)產(chǎn)生的Aβ很有可能通過影響海馬突觸可塑性從而降低患者的學(xué)習(xí)和記憶功能，這些早期的改變可能對預(yù)防AD和開發(fā)治療AD的新藥有重要作用。

2 突觸相關(guān)蛋白與AD

近年來，突觸前后相關(guān)蛋白及神經(jīng)元細胞骨架蛋白已為突觸可塑性機制研究的主要目標。突觸相關(guān)蛋白主要包括在突觸前膜生長相關(guān)蛋白-43（GAP-43）、突觸素（Syn）;突觸后可塑性蛋白突觸后致密物質(zhì)-95（PSD-95），這些蛋白質(zhì)對突觸結(jié)構(gòu)和功能的調(diào)節(jié)發(fā)揮著不同作用。Niere等[22-23]研究提示，GAP-43能夠積極促進腦組織受損后的修復(fù)并對神經(jīng)突觸可塑性有正向調(diào)節(jié)作用。Syn是形成神經(jīng)突觸可塑性的重要的物質(zhì)。PSD-95是參與腦缺血應(yīng)激狀態(tài)下神經(jīng)突觸LTP形成的重要物質(zhì)。上述的突觸相關(guān)蛋白水平顯著下降且更早于突觸數(shù)量的減少，降低突觸功能，蛋白質(zhì)消失部位產(chǎn)生神經(jīng)毒性物質(zhì)影響突觸功能。而激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體能夠增加Ga2+內(nèi)流、提升PSD-95的表達，增強突觸可塑性，從而改善腦內(nèi)海馬區(qū)突觸相關(guān)蛋白的減少。

2.1 GAP-43

GAP-43為神經(jīng)元特異性磷蛋白，廣泛分布于大小腦、脊髓以及神經(jīng)元細胞內(nèi)，主要作用是促進神經(jīng)元生長、發(fā)育和軸突的再生。因而，GAP-43已被認為是探究神經(jīng)元生長發(fā)育、損傷修復(fù)等神經(jīng)可塑性的首選探針，是神經(jīng)元生長、軸突再生以及突觸重建的分子標志[24]。上調(diào)GAP-43的表達能夠增強突觸聯(lián)系，提高神經(jīng)功能，保護神經(jīng)元，從而促進組織修復(fù)及腦神經(jīng)重塑。

2.2 Syn

Syn是突觸末梢囊泡中完整的糖蛋白，被認為是突觸形成的標志。能與Ca2+特異結(jié)合，主要參與著突觸囊泡的形成及神經(jīng)遞質(zhì)釋放，是突觸囊泡中含量最為豐富的跨膜蛋白之一，被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)元受損后的突觸可塑性的研究[25]。Syn既參能夠突觸囊泡的活化、導(dǎo)入、運輸和分泌等活動，又參與了突觸囊泡的再循環(huán)，能有效調(diào)控突觸的傳遞[26]。此外，Syn能夠參與突觸的發(fā)生，是突觸發(fā)生和分化的重要標志物之一，既影響神經(jīng)元突觸的結(jié)構(gòu)，又調(diào)節(jié)谷氨酸、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的分泌。因此，Syn能夠作為突觸囊泡的特異性標志物，其含量的高低間接反映出突觸的數(shù)量、密度以及傳遞效能。

2.3 PSD-95

PSD-95是位于突觸后膜致密區(qū)上的最早被鑒定出來的一種含量豐富的支架蛋白，是膜相關(guān)鳥苷酸激酶蛋白超家族成員之一。其本身并不具有蛋白酶活性，其結(jié)構(gòu)域具有串集和錨定作用。PSD-95主要依靠這些作用來介導(dǎo)神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)[27]。此外，還能串集其他特定分子，并形成特定的信號復(fù)合物，該復(fù)合物進一步與NMDA受體結(jié)合，有效地將信號分子、調(diào)節(jié)分子和靶蛋白分子有機地進行整合，并在谷氨酸能神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)中形成信號復(fù)合體，參與突觸的連接和維持，進而影響突觸結(jié)構(gòu)可塑性和功能可塑性。

3 神經(jīng)遞質(zhì)與AD

關(guān)于AD眾多的發(fā)病假說中，神經(jīng)保護假說占有重要地位。目前，經(jīng)美國食品藥物管理局（FDA）批準用于治療AD的臨床藥物大多都是基于神經(jīng)保護假說。神經(jīng)遞質(zhì)是指突觸的兩個神經(jīng)元之間進行電-化學(xué)信號傳遞的物質(zhì)，簡稱為“遞質(zhì)”，主要包括乙酰膽堿（Ach）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、谷氨酸（Glu）、甘氨酸（Gly）、γ-氨基丁酸（GABA）以及5-羥色（5-HT）。上述神經(jīng)遞質(zhì)在AD患者病理過程中均有不同程度的變化。孫正海等[28]探究AD患者腦神經(jīng)遞質(zhì)的變化和分布特點時發(fā)現(xiàn)：AD患者腦內(nèi)GABA、Glu、5-HT、Ach等神經(jīng)遞質(zhì)有顯著降低的趨勢，且GABA、5-HT和Ach的降低水平與癡呆嚴重程度呈正相關(guān)。目前，臨床上用于治療AD的藥物多是側(cè)重于激動劑激活膽堿能受體，亦或是抑制降解酶（乙酰膽堿酯酶）的活性，增強乙酰膽堿的濃度從而改善AD患者的學(xué)習(xí)記憶能力，如他克林、加蘭他敏、多奈哌齊、利凡斯的明。

NE、DA、5-HT為單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是大腦重要的信息傳遞物質(zhì)，是學(xué)習(xí)記憶形成及保持的重要神經(jīng)遞質(zhì)，共同調(diào)節(jié)參與著人與動物學(xué)習(xí)行為、認知記憶、情緒狀態(tài)及心理活動等。學(xué)習(xí)記憶的增強與腦內(nèi)NE、DA及5-HT的含量變化相關(guān)，學(xué)習(xí)記憶過程中，5-HT的釋放能夠促進Ca2+內(nèi)流，增強運動神經(jīng)元突觸后膜電位促進學(xué)習(xí)記憶功能。NE則與中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)，NE活性的降低將影響著與年齡有關(guān)的記憶障礙。中樞DA系統(tǒng)被認為是調(diào)節(jié)思維認知功能的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，邊緣系統(tǒng)DA的運轉(zhuǎn)與衰老，AD及學(xué)習(xí)認知能力缺陷等疾病明顯相關(guān)[29-30]。Wise等[31]研究表明，下丘腦中NE、DA的含量伴隨著機體的衰老逐漸降低，同時其合成和代謝亦逐步降低。臨床中研究的藥物如普拉克、哌唑嗪、Brexpiprazole、Idalopirdine等均是基于影響此類遞質(zhì)而發(fā)揮作用[9]。腦組織中的氨基酸遞質(zhì)主要分為興奮性調(diào)控作用的Glu及抑制性調(diào)控作用的GABA兩種，谷氨酸引起的興奮性神經(jīng)毒性將可導(dǎo)致AD患者腦內(nèi)諸多的神經(jīng)元發(fā)生不可逆的退行性病變，而在AD患者體內(nèi)GABA的水平則會顯著下降，因而維持興奮性神經(jīng)遞質(zhì)Glu與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的動態(tài)平衡是保障突觸功能變化的重要因素[32]。臨床研究中的腦活素的研究即是做為GABA受體激動劑，激活GABA能系統(tǒng)而起到神經(jīng)保護作用。因此，任何關(guān)于神經(jīng)遞質(zhì)的失衡都可能會引起腦內(nèi)突觸受損，誘導(dǎo)學(xué)習(xí)記憶能力退減和認知功能障礙，所以說神經(jīng)遞質(zhì)異常亦是影響突觸功能狀態(tài)，誘發(fā)AD發(fā)病的重要原因之一。

4 小結(jié)

AD已成為全球性醫(yī)學(xué)問題。隨著我國老齡化進程的加快，老齡人口呈現(xiàn)爆發(fā)式的增長趨勢，了解AD的發(fā)病誘因?qū)ふ乙环N安全有效治療AD的藥物迫在眉睫。尤其是在“中國腦計劃”即將啟動的大背景下，AD的研究意義越發(fā)凸顯。突觸可塑性在影響學(xué)習(xí)和記憶功能中始終占有一席地位，突觸LTP、突觸相關(guān)蛋白、神經(jīng)遞質(zhì)以及受體等在AD疾病中的變化最終會導(dǎo)致突觸結(jié)構(gòu)和功能的變化，影響突觸可塑性，從而降低AD患者的認知功能和學(xué)習(xí)記憶能力。因而，深入探討突觸可塑性對AD的影響作用，能夠為預(yù)防及治療阿爾茨海默病的研究提供新方向與新思路。

[參考文獻]

[1]? 葉玉勤，蘇鑫洪，賀曉生.microRNA-132調(diào)控突觸可塑性的作用研究[J].中華神經(jīng)外科疾病研究雜志，2016，15（5）：468-470.

[2]? Ramirez S. Crystallizing a memory [J]. Science，2018，360（6394）：1182-1183.

[3]? 金文哲，邱德來，金哲虎.靜脈麻醉藥物對小腦皮層神經(jīng)元突觸傳遞及可塑性影響的研究進展[J].廣東醫(yī)學(xué)，2016， 37（17）：2672-2674.

[4]? 馮波，胡鵬，王蓉.突觸后致密區(qū)與突觸可塑性[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，31（1）：84-87.

[5]? Tampellini D，Gouras GK. Synapses，Synaptic Activity and Intraneuronal Aβ in Alzheimer′s Disease [J]. Front Aging Neurosci，2010，2：13.

[6]? 陳玉晴.γ分泌酶抑制劑DAPT對海馬突觸傳遞和活性依賴可塑性的作用及其機制研究[D].上海：復(fù)旦大學(xué)，2013.

[7]? 梁智，范林林，李宏亮，等.阿爾茨海默癥的藥物治療現(xiàn)狀及新進展[J].西南國防醫(yī)藥，2018（1）：85-87.

[8]? 杜蘅，袁曉東.阿爾茨海默病病因及發(fā)病機制研究進展[J].山東大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2017，55（10）：21-27.

[9]? 畢丹蕾，文朗，熊偉，等.阿爾茨海默病的可能藥物靶點和臨床治療研究進展[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2015， 29（4）：507-536.

[10]? 段雷，胡文彬，袁暢.突觸可塑性與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系研究進展[J].包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2017，33（8）：128-130.

[11]? Manahan-Vaughan D，Wildf？觟rster V，Thomsen C. Rescue of hippocampal LTP and learning deficits in a rat model of psychosis by inhibition of glycine transporter-1 （GlyT1） [J]. Eur J Neurosci，2010，28（7）：1342-1350.

[12]? Hajipour S，Sarkaki A，F(xiàn)arbood Y，et al. Effect of gallic acid on dementia type of Alzheimer disease in rats：Electrophysiological and histological studies [J]. Basic Clin Neurosci，2016，7（2）：97-106.

[13]? 林玲，常陸林，劉國良.西紅花苷對阿爾茨海默病大鼠學(xué)習(xí)記憶及海馬LTP的影響[J].神經(jīng)解剖學(xué)雜志，2016， 32（4）：482-486.

[14]? Lee KF，Soares C，Thivierge JP，et al. Correlated Synaptic Inputs Drive Dendritic Calcium Amplification and Cooperative Plasticity during Clustered Synapse Development [J]. Neuron，2016，89（4）：784-799.

[15]? 金清華，姜巖，邴艷華，等.離子型谷氨酸受體對海馬突觸傳遞可塑性與學(xué)習(xí)記憶的影響[C]//海內(nèi)外華人神經(jīng)科學(xué)家研討會，2008.

[16]? 仝嘉慶.Leptin拮抗Aβ1-42所致大鼠空間學(xué)習(xí)記憶和在體海馬L-LTP傷害的神經(jīng)保護效應(yīng)研究[D].山西：山西醫(yī)科大學(xué)，2015.

[17]? 楊永.Bis（7）-tacrine及Aβ自聚集抑制劑對Aβ調(diào)制突觸可塑性的作用研究[D].寧波：寧波大學(xué)，2010.

[18]? 黃蒙.Bis（propyl）-cognitin改善Aβ誘導(dǎo)的突觸可塑性抑制及學(xué)習(xí)記憶損害[D].寧波：寧波大學(xué)，2014.

[19]? Luo P，Lu Y，Li C， et al. Long-lasting? spatial? learning and memory impairments caused by chronic cerebral hy-poperfusion associate with a dynamic change of HCN1/HCN2 expression in hippocampal CA1 region [J]. Neurobiol Learn Mem，2015，123：72-83.

[20]? 王欣鶴.PHA-543613對presenilin1/2條件性雙基因敲除小鼠神經(jīng)元凋亡和學(xué)習(xí)與記憶的影響及機制[D].上海：華東師范大學(xué)，2016.

[21]? 郭芬，李新毅，王曉暉，等.蛋白酪氨酸激酶參與β-淀粉樣蛋白對大鼠在體海馬CA1區(qū)長時程增強的抑制[J].生理學(xué)報，2009，61（3）：263-271.

[22]? Niere F，Namjoshi S，Song E，et al. Analysis of proteins that rapidly change upon mTORC1 repression identifies PARK7 as a novel protein aberrantly expressed in Tuberous Sclerosis Complex [J]. Mol Cell Proteomics，2016，15（2）：426-444.

[23]? 霍帥.N-甲基-D-天門冬氨酸受體對慢性腦缺血大鼠神經(jīng)突觸可塑性的調(diào)節(jié)作用[D].延安：延安大學(xué)，2016.

[24]? Afarid M，Torabi-Nami M，Zare B. Neuroprotective and restorative effects of the brain-derived neurotrophic factor in retinal diseases [J]. J Neurol Sci，2016，363：43-50.

[25]? 劉文強，王玉波，左中夫，等.糖皮質(zhì)激素對糖尿病大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)元再生的影響[J].國際眼科雜志，2017，17（3）：418-421.

[26]? 陳靜，袁寶強.戊四氮誘導(dǎo)發(fā)育鼠癲癎持續(xù)狀態(tài)后海馬突觸素的變化及MK-801的影響[J].徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2006，26（2）：120-124.

[27]? 朱旭紅，張萍淑，程贊贊，等.突觸可塑性相關(guān)蛋白及其與臨床疾病的關(guān)系[J].河北聯(lián)合大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2017，19（3）：237-241.

[28]? 孫正海，朱家進，孟靜文，等.阿爾茨海默病患者腦神經(jīng)遞質(zhì)變化及分布特點研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2017，14（14）：9-12.

[29]? 成紅江，李新毅.中藥對腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)作用研究進展[J].臨床醫(yī)藥文獻電子雜志，2017，4（25）：4939-4940.

[30]? 陳維武，景小龍，劉靜，等.如意珍寶片對血管性癡呆模型大鼠的保護作用[J].藥物評價研究，2016，39（2）：220-223.

[31]? Wise PM. Norepinephrine and dopamine activity in microdissected brain areas of the middle-aged and young rat on proestrus [J]. Biol Reprod，1982，27（3）：562.

[32]? Jha SK，Jha NK，Kumar D，et al. Stress-Induced Synaptic Dysfunction and Neurotransmitter Release in Alzheimer′s Disease：Can Neurotransmitters and Neuromodulators be Potential Therapeutic Targets？ [J]. J Alzheimers Dis，2016，57（4）：1017-1039.

（收稿日期：2018-09-17? 本文編輯：封? ?華）