在流感季，把達菲請下“神壇”

杜瑋

當人們還在對2017～2018年之交的那次流感大爆發(fā)心有余悸時，今年的流感已來勢洶洶。

2019年1月3日晚9點，北京大學第三醫(yī)院兒科急診的走廊里依然人滿為患，前來掛號的家長被告知，候診時間可能長達8～10小時。急診藥房窗口內，可見整整兩大筐兒童抗流感專用的磷酸奧司他韋顆粒。

盡管比不上去年同期水平，但據國家流感中心的最新發(fā)布，2019年第1周，中國內地南北方省份流感活動水平繼續(xù)上升，目前已經達到流感流行高峰水平，暴發(fā)疫情數明顯增多。尤其在北方省份，幾乎每3個受檢流感樣病例中就有一例甲流。

人類曾經聞“流感”色變。但進入新世紀以來，流感的威脅大大減弱，已不再造成大規(guī)模死亡，這除了歸功于流感疫苗接種等積極的預防措施外，另一不能忽略的因素，就是以奧司他韋（原研藥商品名“達菲”）為代表的抗流感藥物的面世。

如今，每到冬季流感高發(fā)期，國內奧司他韋都供不應求，有人將其戲稱為“神藥”。繼去年供應緊張之后，伴隨今年的流感疫情抬頭，奧司他韋再度走俏，有些地方“一藥難求”。

前世今生

達菲的誕生和一張會議海報有關。

1992年10月14日，由美國微生物學會組織、每年一度的抗微生物制劑和化療跨學科會議在洛杉磯舉行。當時，一位名叫諾波特·比朔夫貝格爾的人也來參加，他是美國生物制藥界一家新成立不久的吉利德科學公司研究部有機化學組主任。

會議間隙，比朔夫貝格爾瀏覽了一些最新研究成果的海報。他留意到，澳大利亞一家公司發(fā)明的一種化合物在小鼠體內可抑制流感病毒復制。其時，這家公司已授權葛蘭素制藥將化合物開發(fā)上市，這就是后來和達菲同屬神經氨酸酶抑制劑、如今出現在流行性感冒診療方案中的扎那米韋。

扎那米韋的化學結構使其不能通過胃腸道進入血液，也就是說口服無效，只能吸入給藥。比朔夫貝格爾認為，正在經受流感肆虐的病人本身就有呼吸困難，吸入給藥對他們而言不是一個好的選擇。于是，他決心研發(fā)更方便的口服抗流感藥物。

長期從事新藥研發(fā)、現任北京京衛(wèi)豐科醫(yī)藥科技有限公司副總經理的安明榜告訴《中國新聞周刊》，在流感病毒表面，有一種蛋白叫神經氨酸酶，抑制它的活性，就能阻止病毒擴散，扎那米韋就是通過這樣的作用起效的。比朔夫貝格爾需要找到一個替代物。

經過3年的努力，達菲的有效成分磷酸奧司他韋初步合成。在一連串的動物試驗后，接下來是臨床試驗。當時，一個藥物從研發(fā)到上市需要投入5億～10億瑞士法郎，像吉利德這樣的初創(chuàng)公司難承其重?？偛课挥谌鹗康目鐕扑幘揞^羅氏正好希望開發(fā)抗流感藥物，雙方一拍即合，由羅氏提供資金和技術支持。

通常情況下，一種新藥完成三期臨床需要 7 年，而此時，葛蘭素制藥研發(fā)的扎那米韋已完成II 期臨床研究。因此，羅氏決定加快步伐，要讓磷酸奧司他韋在2000年上市。

1997年3月11日，I期臨床試驗正式開始，結果顯示，磷酸奧司他韋吸收良好，未出現意外副作用。II 期臨床研究的受試者必須是流感患者，但時值1997年5月，并非流感高發(fā)期。為盡快開展臨床試驗，羅氏決定招募健康志愿者，讓他們感染毒力較弱的流感病毒。試驗結果表明：用藥后，流感癥狀的平均消退時間為53小時，不用藥物治療的情況下，這一時間為95小時。

難度最大的是III 期臨床試驗，需要數百例流感患者，且必須在癥狀出現48小時內開始服藥。由于大多數流感患者在癥狀出現之初不急于就診，因此從哪兒去找這么多病患成了難題。最終，臨床研究團隊決定從已證實流感爆發(fā)的地區(qū)招募受試者。

但當年冬季的流感偏偏來得很晚，而且很溫和。從1997年11月，一直到1998年4月15日，羅氏只找到了1355位病例，低于統(tǒng)計學期望的要求。最終的試驗結果比較理想：出現流感癥狀36 小時內服用磷酸奧司他韋的受試者與安慰劑組比較，流感消退時間提早約一天半，滿足美國食品藥品監(jiān)督局（FDA）的要求。

1999年10月1日，標有“達菲，75毫克，10粒膠囊”的白色藥盒投放到瑞士的藥店。起初，公眾對達菲并不“感冒”。為改變人們的就診習慣、打響達菲知名度，羅氏想了很多招：在瑞士12個城市舉行巡回講座，請記者參加招待會，找專家助陣。達菲上市后的第一個流感季期間，其銷售額約為1億瑞士法郎，占市場份額70%，一舉擊敗了競爭對手扎那米韋，證明了當初比朔夫貝格爾研發(fā)口服藥的英明。

真正讓達菲聲名大噪的，是全球范圍內幾次嚴重的流感疫情。

2005年，高致病性禽流感H5N1在世界各地肆虐，羅氏向WHO捐贈了300萬盒達菲，達菲也成為WHO推薦的一線抗禽流感藥物。美國政府還向羅氏提出了供應兩億盒達菲的需求。當年，達菲銷售額達16億瑞士法郎。

2009年，甲型H1N1流感全球大流行，達菲更是創(chuàng)造了30億美元的年銷售額，被各國政府大量購買，用以應對可能爆發(fā)的大規(guī)模流感。兩年后，達菲被WHO列入基本藥物清單。

達菲進入中國市場是在2001年。讓其火了一把的，是2003年短暫流傳的“非典”是由禽流感病毒引起的謠言。

到了2005年，因禽流感肆虐，達菲供不應求。迫于國際壓力，羅氏放開了達菲的專利保護權，并先后在2005年、2006年授權兩家中國公司生產國產版“達菲”。其中，上藥集團旗下的上海中西三維藥業(yè)有限公司生產的同類產品名叫“奧爾菲”，深圳市東陽光實業(yè)發(fā)展有限公司下屬的東陽光藥生產的名為“可威”。

達菲只有膠囊，可威則有兩種產品——成人服用的膠囊與專為兒童開發(fā)的顆粒。截至2018年上半年，可威完成了與原研藥達菲的生物等效性試驗，目前，一致性評價的結果還在等待國家有關部門的批復。

根據第三方平臺——PDB藥物綜合數據庫顯示，2018年前三個季度，可威在國內磷酸奧司他韋市場所占份額接近85%，近三年來，比重都超過八成，而羅氏達菲的市場份額則僅有10%～15%。

東陽光藥在2018年的年報中就寫道：可威產品銷售收入劇增，主要由于磷酸奧司他韋持續(xù)被用作流感治療的推薦藥物，持續(xù)性的學術推廣活動以及報告期內流感在中國更為嚴重。

在東陽光藥積極營銷的同時，政府對于磷酸奧司他韋的用藥定位也發(fā)生了變化。此前，奧司他韋多優(yōu)先用于救治重癥病人，2013年，H7N9禽流感流行期間，湖北、廣東等省份衛(wèi)生廳發(fā)布通知，明確包括磷酸奧司他韋在內的神經氨酸酶抑制劑是治療各類流感的常規(guī)藥品，不屬于國家管制或限制藥品，要轉變將磷酸奧司他韋單純理解為國家應急儲備藥品的錯誤觀念。

相較可威的一路高歌，羅氏達菲在近年來國內市場的爭奪顯得并不主動。據一位接近羅氏中國不愿具名的業(yè)內人士稱，達菲的推廣與銷售目前基本還停留在三甲醫(yī)院。在羅氏2017年財報中，達菲在全球范圍內的銷售額也較上一年下降了30%，財報中分析稱，這主要是受專利到期的影響。

恐慌與缺藥

北京的李玥還記得，去年冬季，3歲的兒子在高燒第二天去醫(yī)院就診，確診流感后，藥卻斷貨了，問了好幾家醫(yī)院未果，托了朋友好不容易才買到達菲。

近日，記者走訪北京一些大型藥店發(fā)現，有的門店3天一進貨，每次進10盒左右，依然供應不上，有的門店告訴記者，奧司他韋已經沒貨，但可以預訂。另據媒體報道，在長沙和泉州的一些藥店，奧司他韋已出現缺貨。

醫(yī)院是奧司他韋開出的主渠道。在流感高發(fā)季，醫(yī)院往往會提前做計劃、儲備抗流感藥物，生產企業(yè)也會在流感季加大供應、上浮生產量。

東陽光藥相關負責人坦言，2017年入冬后，由于沒預料到流感會集中爆發(fā)，可威、達菲都多少出現了短時供應不上的情況。中日友好醫(yī)院藥學部主任李朋梅說，醫(yī)院會以往年流感季藥品的消耗為根據，每年12月初，開始未來三個月磷酸奧司他韋的儲備，同時參考當季流感病人的數據，以決定是否增加供應。

“在流感季，我們每個月大約保證1000盒磷酸奧司他韋的儲備”。李朋梅說，但在2017～2018年那個冬春季，由于流感兇猛，超出預期，醫(yī)院出現了達菲限藥、臨時采購可威補供的情況。去年整個流感季，中日友好醫(yī)院的奧司他韋總體用量在兩萬盒左右。

在人類與流感百年抗爭過程中，一些防線逐漸建立。WHO設立了全球流感監(jiān)測網絡，每年依據監(jiān)測結果，對南北半球流感季節(jié)做出疫苗推薦，中國在1957年初就成立了國家流感中心。根據該機構的最新流感監(jiān)測周報，今年，國內檢測到的流感病毒主要是甲型H1N1，其次為H3N2，同時，也檢測到極少量的乙型流感病毒。

中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科四部副主任醫(yī)師黃絮解釋說，從流感的爆發(fā)軌跡來看，一般8到10年會出現一個高峰，但目前，尚無法做到對某一個具體年份流感病毒類型、強度的準確預測，只能是“已經流行起來之后，在流行早期可以監(jiān)測”，從而知道當年的一個基本趨勢。

此前磷酸奧司他韋供應不足，除了流感難料，東陽光藥相關負責人認為，市場上的需求也并非完全真實。出于恐慌，“從商業(yè)公司到醫(yī)療機構，甚至到老百姓個人都會囤貨”。東陽光藥有關負責人說，一些醫(yī)院會虛報需求，導致另一些醫(yī)院拿不到藥。他解釋稱，從2018年4月到11月，很多醫(yī)院都沒有再進貨，意味著一直在消化庫存，甚至“還有醫(yī)院出現退貨”。

2018年年初的刷屏文章《流感下的北京中年》記敘了作者岳父患流感去世的全過程。由于作者岳父是在患病后第9天才吃上達菲，很多人分析認為，這是導致患者病情發(fā)展失控最終治療無效的原因之一。自這篇文章出爐后，“一定要在得了流感的48小時內吃上達菲”這一觀念深入人心。去年年初，《流行性感冒診療方案（2018版）》發(fā)布，進一步明確奧司他韋為推薦藥物，使其更受追捧。

2019年1月9日，寒冬時節(jié)，許多醫(yī)院的呼吸道疾病患者猛增。

因其預防作用，流感高發(fā)期，不少民眾買來以備不時之需。前述接近羅氏中國的不愿具名的人士稱，去年，有學校老師在班上孩子感冒后，托家長來向其求藥，“能不能給我采購一箱，給每個孩子發(fā)一發(fā)”。

記者在走訪北京一些藥店時發(fā)現，奧司他韋雖為處方藥，但實際購買時均無需出具醫(yī)生處方，購買數量也沒有限制。

藥效疑云

當流感季無數家長焦急萬分四處尋藥時，他們不知道的是，其實關于達菲藥效的爭議從未停息。

早在2009年，由于流感大流行，各國政府都為儲備達菲花費了大筆銀子，英國和澳大利亞官方希望國際權威的循證醫(yī)學組織Cochrane能重新評估達菲的藥用。作為一個擁有13000名成員的非盈利組織，Cochrane所做的就是把所有公開發(fā)表的文獻研究結果，匯聚到一起作薈萃分析，形成一份綜述性報告，并在新證據出現時，不斷更新研究結果。

對于達菲，Cochrane一開始給出的結論是，能減少諸如肺炎等流感并發(fā)癥的發(fā)生，而其依據是一篇關于羅氏開展的10項隨機對照試驗的薈萃分析。但10項試驗中，只有兩項經過了同行評議，其余8項并未發(fā)表，這樣得出的結論，讓人難以信服。

研究報告的主要負責人湯姆·杰斐遜教授意識到了這一問題，聯(lián)系文章作者未果，便找到羅氏，要求公開臨床試驗數據。但羅氏以各種理由拒絕公開完整研究報告。雙方拉鋸戰(zhàn)一直持續(xù)了四年多。

在羅氏與Cochrane交鋒期間，達菲被WHO列入基本藥物清單，做出這一決定的重要依據，同樣是這10項隨機臨床試驗得出的結論，此外也參考了達菲在改善致死率方面的一項證據等級不高的觀察性試驗結果。

直至2013年，Cochrane才獲得了來自歐洲藥品管理局、葛蘭素史克、羅氏的107份臨床研究報告，同時也評估了FDA、EMA以及日本管理方作出的藥品評價。研究團隊將47份報告納入正式分析，包括20份磷酸奧司他韋（9623名受試者參與）的研究報告和26份扎那米韋（14628受試者參與）的研究數據。

2014年4月10日，Cochrane將其薈萃分析報告發(fā)表在《英國醫(yī)學雜志》上，結果顯示，在治療輕癥流感方面，奧司他韋可以將成人流感癥狀縮短16.8小時，由7天減少為6.3天，對于兒童流感，這一時間為29小時，但對哮喘兒童無明顯作用。

這項研究報告的另一個重磅發(fā)現是，達菲在改善住院率方面并無明顯效果，對于減少肺炎等流感并發(fā)癥，也缺乏有力的證據支撐，在減輕非癥狀流感和減少流感病毒傳播方面作用不明顯。研究團隊還稱，使用達菲在治療時，還會增加惡心、嘔吐的風險，成人和兒童增加風險的比例分別約為4%和5%。

事實上，從2012年起，至少有三項基于受試者個體數據、有關神經氨酸酶抑制劑（尤其是奧司他韋）改善致死率的薈萃分析出爐。其中兩項獨立機構完成的分析稱，奧司他韋在改善住院病人病死率方面并無效果。

基于這些薈萃分析，2017年，WHO將達菲由基本藥物名單中的“核心藥品”調整為“補充性用藥”，適用人群為被確診或懷疑為流感的住院重癥病人。WHO給出的理由是，有新證據表明，奧司他韋在改善住院率和病死率方面收效低于之前預期，不過，奧司他韋仍是目前藥物清單中，重癥流感患者唯一可選擇的藥物。WHO還建議稱，如果未來沒有新的證據支撐奧司他韋在季節(jié)性流感或流感大流行中發(fā)揮作用，下一屆專家委員會可考慮將其從名單中剔除。

中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科醫(yī)生王業(yè)明說，治療住院病人、尤其是重癥病人過程中，奧司他韋收效不明顯，很可能是因為沒有在48小時內及時用藥，“真正影響奧司他韋療效的最主要還是時間”。另外，從臨床觀察來看，“很多病例用奧司他韋十幾天，病毒仍然呈陽性，我們不能不考慮它耐藥性的存在。”王業(yè)明說，從目前研究來看，季節(jié)性流感對神經氨酸酶抑制劑耐藥率較低，H7N9禽流感毒株的耐藥率稍高。

在善變的流感病毒面前，已有藥物顯得還不足夠強大。王業(yè)明和其導師中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科主任曹彬在一篇論文中提到： H1N1流感住院患者的病死率為13.8%，H7N9為40%，H5N1高達52.7%，因此，亟待研發(fā)療效更優(yōu)和耐藥性更低的新型抗流感病毒藥物。

確診困境

盡管幾周前剛注射過四價流感疫苗，2019年的第一天，29歲的陳浩開始發(fā)燒、嗓子痛、全身疼痛。在高燒兩天不退后，他來到北京中日友好醫(yī)院就診。副主任醫(yī)師黃絮詢問了病情，幫其做了咽拭子抗原快篩，雖然結果為陰性，但考慮到其癥狀，家中還有1歲多的孩子，黃絮還是給陳浩開了達菲。

廣東省某三甲醫(yī)院兒科主任醫(yī)師林莉說，“萬一是流感，一旦漏診產生嚴重后果，醫(yī)生難辭其咎。所以大家草木皆兵，都當流感對待。除了給自己避險，醫(yī)生的另一個重要考量是，由于種種因素，目前，流感咽拭子抗原快篩的準確性并不高，檢測結果并不能作為診斷與開藥的唯一依據?！?/p>

快速、準確、及時的流感診斷是一個難題。檢測流感病毒核酸準確率高，但耗時長，成本大，而咽拭子抗原快篩雖然20分鐘就能出結果，但敏感度只有50%左右，這就意味著有一半的流感患者可能無法被查出。

在那篇《流感下的北京中年》的文章中，作者岳父直到發(fā)病第12天，才通過檢測病毒核酸確診甲流，而在此前，老人在做咽拭子抗原快篩時，甲流、乙流均呈陰性，被診斷可能感染了未知病毒。

“在流感季節(jié)里，即使流感快速抗原檢測查出來是陰性，也不能排除流感?！?全國流行性感冒醫(yī)療救治專家組成員、首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院感染性疾病診治和研究中心主任醫(yī)師蔣榮猛對《中國新聞周刊》說。

他解釋說，在發(fā)病初期，由于體內流感病毒含量還較少，做咽拭子抗原快篩時可能會出現假陰性。其次也和醫(yī)生的操作技術有關?！氨茄适米硬蓸右傻胶蟊乔弧⒖谘适米右傻奖馓殷w位置，很多醫(yī)生沒有操作到位。調查顯示，這曾經導致陽性率差近十倍。而且，在診斷禽流感時，即使操作到位，也很難診斷到位，因為病毒往往在下呼吸道、在肺泡，這就需要綜合判斷?！?/p>

蔣榮猛曾遇到過這樣的診療經歷：病人一開始出現發(fā)熱、咳嗽，去醫(yī)院做快速抗原檢測，發(fā)現是陰性，于是醫(yī)生囑咐患者“不舒服再來”。當患者再來時，已是重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征，再做核酸檢測，發(fā)現是H7N9，為時已晚。

在基層醫(yī)院，就連咽拭子這樣的病毒檢測手段還不普及。醫(yī)生只能依靠臨床癥狀與流行病史來判斷是否是流感。廣州呼吸健康研究院國家重點實驗室的楊子峰教授認為，既然奧司他韋的使用已滲透到了基層，檢驗病毒也應同步。他呼吁，讓第三方檢測加入進來，把流感病毒檢測的關口前移到基層。

在蔣榮猛看來，應當提高醫(yī)生對流感認識的專業(yè)性，讓其用藥時更加準確。2018年，《流行性感冒診療方案（2018版）》與《方案（修訂版）》接連出臺。作為兩版方案的執(zhí)筆者，蔣榮猛說，在病毒檢測開展有限的情況下，在流感流行季節(jié)，可以依照流感樣病例，即發(fā)熱、體溫38°C以上、伴有咳嗽或咽痛之一等做判斷，這對診斷流感的符合率可達70%以上。

對于非重癥且沒有其他高危因素的流感患者，蔣榮猛說，“可以不必去醫(yī)院看病，也沒有必要（非得）抗病毒治療。如果發(fā)燒程度又不高，38°C左右，沒有呼吸困難，就在家休息就好了，保持隔離，這是最好的辦法?！?/p>

北京和睦家醫(yī)院來自意大利的華裔醫(yī)生郭坦坦表示，“奧司他韋是發(fā)燒后48小時內吃的，48 小時后診斷流感，再吃奧司他韋，意義不大。意大利很少有人用，幾乎所有人都知道：流感就是要發(fā)燒，退燒，再發(fā)燒，再退燒，就是要吃退燒藥+喝水+休息，一般7天病程。你急也沒用！不是醫(yī)生沒有能力治療，而是根本不需要過多治療。 ”

蔣榮猛還表示，對于流感來說，不建議大規(guī)模預防性給藥。黃絮解釋說，只有近期明確接觸過確診流感病人的人及高危人群，可服用達菲來預防。

蔣榮猛還指出，對于整個人群，神經氨酸酶抑制劑的過度使用將進一步導致藥物的耐藥性。他解釋說，有的輕癥患者，本來無需用藥，也用了抗流感病毒藥物，癥狀好轉后一兩天就停藥，這樣的不規(guī)范用藥，可能沒將病毒完全消滅，從而使其產生變異，形成耐藥毒株，進而傳播給他人，這或將形成人群范圍內更大規(guī)模的耐藥。

根據國家流感中心2018年第52周監(jiān)測周報，目前監(jiān)測的931株甲型H1N1毒株中，有3株對神經氨酸酶抑制劑的敏感性高度降低，其余都保持敏感。所有甲型H3N2和乙型流感毒株均對神經氨酸酶抑制劑敏感。但楊子峰稱，對奧司他韋的濫用還是值得警惕，“現在使用量很大了，抗生素的濫用就是前車之鑒。”

（為保護受訪者隱私，文中陳浩、李玥、林莉為化名）